Anticoagulants et cérébro-lésé

Anticoagulants et cérébro-lésé Gérard Audibert NANCY

Les points importants Les traitements anticoagulants sont à l origine d hématomes intracraniens spontanés de type et de pronostic différents: Hématome sous duraux Hématome intra-parenchymateux spontané (HIPS) 2 problèmes: Restaurer en urgence une hémostase normale Reprendre le traitement anticoagulant dès que possible Prévenir la maladie thrombo embolique chez le cérébro lésé

Modificateurs de l hémostase AVK Fondaparinux HBPM Anticoagulants oraux directs (AOD) (ex NACO) Au total: 18% des patients arrivant avec un HIPS sont sous anticoagulants (Pfeilschifter W, 2016) Anti agrégants plaquettaires

Hémorragies intracrâniennes sous AVK

Mr C. Louis, 61 ans ATCD: ACFA TTT: Sintrom Admission aux Urgences pour altération de l état général et confusion à 20h30, GCS=12 TQ= 17%

TDM hôpital périphérique (100 km de Nancy)

Aggravation neuro, GCS=5 IOT/ventilation; Arrivée Nancy: 3h30(H7)

CAT vis-à-vis de l AVK en cas d hémorragie Arrêt!!! (et de tout anticoagulant!) But: Normaliser l hémostase Obtenir rapidement un INR<1,5 Reco HAS 2008

Aggravation des hématomes intracérébraux Fujii 1994 Kazui 1997 Brott 1997 Flemming 1999 Flibotte 2004 Mayer 2005 n 419 186 103 61 70 400 % d aggravation 14,3% 22,0% 38,0% 26,0% 23,0% 29,0%

Aggravation des hématomes intracérébraux (2) Anomalies de coagulation = facteur favorisant (Fujii 1994, Kazui 1997) Prise d AVK = facteur favorisant (Flibotte 2004) Pas de facteur clinique ou TDM prédictif d aggravation (Brott 1997) Augmentation de taille = facteur indépendant de mortalité (Fujii 1998) Corriger rapidement l hémostase à la prise en charge du patient (Hart 1995, Diringer 1993)

HIPS sous AVK: souvent sans surdosage! Etude EPAHK, Tazarourte K, CC 2014

CAT vis-à-vis de l AVK en cas d hémorragie Arrêt!!! (et de tout anticoagulant!) But: Normaliser l hémostase Obtenir rapidement un INR<1,5

Un seul moyen Concentrés de complexes prothrombiniques ou CCP (auparavant appelés PPSB ) (Kanokad ou Octaplex ) Posologies exprimées en unités de Facteur IX Seul à même d avoir une action rapide Flacons de 250 ou 500 UI/IX, (10 ou 20 ml) Pic plasmatique obtenu en 10 minutes Demi-vie (du facteur VII) < demi-vie des AVK donc complément par administration de vitamine K +++ Vitesse d injection préconisée: 4 ml/min soit 10 à 15 minutes (données préliminaires: 4 minutes)

Le plasma frais congelé Plasma frais congelé Va nécessiter un délai (Goldstein, Stroke 2006) Groupage Commande Décongélation Représente un volume important Risque viral: Non nul mais tend vers 0 Non recommandé par HAS 2008 (sauf en cas d indisponibilité d un CCP)

Le complément Vitamine K: Ampoules de 2 mg (0,1 ml)ou 10 mg (1ml), buvable (pipette permettant de délivrer 1, 2, 5 ou 10mg) ou injectable iv ou IM (pas de SC) Délai d efficacité: 4 à 6 heures (iv), plus lent per os. Posologie: 10 mg par voie orale ou iv lente

Posologie INR disponible (dans les 30-60 minutes qui suivent le diagnostic de l hémorragie): dose selon RCP INR indisponible: 25 UI/kg (soit 1 ml/kg pour les CCP disponibles en France)

Monitorage biologique Contrôle INR 30 minutes après Si > 1,5 : dose de secours selon RCP puis INR 6 à 8 h plus tard INR quotidien en période critique

Gestion de l indication initiale d anticoagulant Lors de l hémorragie initiale: arrêt de toute anticoagulation Discuter arrêt définitif et délai de réintroduction Problème en urgence: Pathologie thrombo-embolique veineuse datant de moins de 1 mois Discuter filtre cave temporaire

Antagonisation des AVK: les recos sont-elles suivies? Etude observationnelle, 44 services d Urgence, 822 patients avec hémorragies sous AVK dont 262 HIPS (32%) Conforme aux recos= >20 UI/kg, Vit K>5 mg, < 8h Résultats: Réversion conforme 44% Facteur indépendant de mortalité à 7 j: - Réversion non conforme: OR 3,23 [IC95: 1,53-6,79] Etude EPAHK, Tazarourte K, CC 2014

HIPS sous AVK: essai randomisé Etude INCH 50 patients avec HIPS (<12h) Essai randomisé multicentrique: CCP 30 UI/kg vs PFC 20 ml/kg administré dans l heure de l imagerie mais GCS médian 13-15, volume d hématome médian 13 ml et à la 3 e h traitement de sauvetage par CCP dans les 2 groupes Steiner T, Lancet Neurol 2016

Conduite à tenir chez le patient sous AVK victime d un traumatisme crânien Peu d études HAS 2008: Hospitalisation systématique 24 h TDM cérébral: Immédiatement si signes neurologiques Dans un délai de 4 à 6 h (grade C) INR et CAT idem hémorragies spontanées

Héparine non fractionnée Sous forme iv ou SC (Calciparine ) Protamine: Ampoule de 10 ml (1000 u/ml) 1000 U pour 1000 UI d héparine neutralisent 100% de l activité anti-iia et 50% de l activité anti Xa Dose ajustée en fonction de la dose d héparine administrée (1/2 vie 1 à 2 h) IVL Surveillance sur temps de thrombine

Héparine de bas poids moléculaire Les HBPM sont une famille hétérogène HBPM PM moyen Ratio anti Xa / anti IIa Innohep 6500 1,9 Fragmine 6000 2,7 Fraxiparine 4500 3,6 Lovenox 4200 3,8

Héparine de bas poids moléculaire Protamine partiellement efficace Dose: selon délai par rapport à l injection (abaques disponibles selon le type d héparine; contacter le laboratoire d hémostase ) Surveillance activité anti Xa (mais risque hémorragique mal corrélé) et temps de thrombine

Fondaparinux (Arixtra ) Pentasaccharide = activité anti-xa sélective Demi-vie longue +++ (16-18h) Pas d antidote Un test biologique non disponible en routine VIIactivé? Efficace chez le volontaire sain (Bijsterveld N, Circulation 2002) Clinique?

Alteplase (Actilyse ) Risque d hémorragie cérébrale: 6 10% dans la thrombolyse des AVC <1% dans la thrombolyse de l IdM Demi-vie très courte : 5 min Intérêt d un traitement substitutif? Plasma viro atténué Fibrinogène (si < 1g/l)

Anticoagulants oraux direct (AOD) (ex-naco) (1) Dabigatran (PRADAXA ) Anti thrombine direct (anti IIa), demi-vie 17h, élimination rénale, dialysable Risque hémorragique cérébral divisé par 3 (réduit de 66%) par rapport aux AVK Biologie: temps de thrombine (évalue la présence du médicament), ou dosage spécifique (laboratoires spécialisés)

Anticoagulants oraux direct (AOD) (2) Rivaroxaban (XARELTO ), apixaban (ELIQUIS ), edoxaban Anti Xa, demi-vie 7 à 11h Antidote en développement(facteur Xa recombinant) Risque hémorragique cérébral par rapport aux AVK réduit de : 40% pour rivaroxaban 60% pour apixaban Biologie: antixa «adapté»

AOD: différents médicaments pour différentes indications dans la FA Verheugt FW, Lancet 2015

Les tests de laboratoires usuels sont affectés par les AOD, mais impropres à leur surveillance Donc nécessité de tests spécifiques

AOD et risque cérébral: évidence expérimentale Modèle HIPS chez la souris: pas d augmentation de taille de HIP chez des souris traitées par rivaroxaban à doses habituelles Nécessité d augmenter les doses

Patient sous AOD: faut-il antagoniser ou la réanimation symptomatique suffit-elle, vu la demi-vie assez courte des AOD?

HIP sous AOD: risque d expansion? 6 patients avec HIP sous AOD (5 rivaroxaban, 1 apixaban) Pas de réversion TDM à l admission et H24 AkiyamaH, Plos One 2015

HIP sous AOD: risque d expansion? Etude prospective, 38 centres allemands, 6O patients avec HIP sous AOD Résultats: - Expansion = 38% des patients - Devenir: - Mortalité: 28% - Handicap sévère (mrs 3-5): 46% - Bonne évolution (mrs 0-2): 26% -Inefficacité des CCP 50 U/kg administrés à 57% des patients Purrucker JC, JAMA Neurol 2016

Modèles avec effet clinique Modèle de souris Hématome intracérébral (imagerie IRM) Par groupe: n=10 CCP efficace à la dose de 50 UI/kg Zhou, Stroke 2011

Modèle de souris Hématome intracérébral CCP efficace à la dose de 50 UI/kg (mais aussi VIIa et PFC) Zhou, Stroke 2013

Idarucizumab :a specific antidote to dabigatran D e v e l o p m e n t Monoclonal mouse antibody developed with high dabigatran binding affinity Monoclonal antibody then humanized and directly expressed as a Fab fragment in hamster cells P r o p e r t i e s Potent binding affinity ~350 times higher than binding of dabigatran to thrombin No procoagulant or anticoagulant effects expected Short half-life Intravenous administration, immediate onset of action E x p e c t e d l o w r i s k o f a d v e r s e r e a c t i o n s No Fc receptor binding No endogenous targets

Idarucizumab: analyse intermédiaire de l étude REVERSE-AD Etude prospective ouverte 90 patients (age médian=77 ans): -groupe A (hémorragies), n=51 -groupe B (réversion urgente), n=48 Normalisation des tests chez 88-98% des patients En quelques minutes Pollack CV, NEJM 2015

Idarucizumab: analyse intermédiaire Sur 35 patients du groupe A évaluables, l hémostase a été restaurée après une durée médiane de 11,4 h Sur 36 patients du groupe B opérés, hémostase considérée normale chez 33 Thromboses (n=5): 3 veineuses, 2 artérielles, entre 2 et 26 j Pollack CV, NEJM 2015

Group A: Site of Index Bleed (298 patients) Type of Bleeding* *Bleeding may occur at more than one site. GI, gastrointestinal; ICH, intracranial hemorrhage; ISTH, International Society on Thrombosis and Haemostasis. N Intracranial 97 Intracerebral 53 Subdural 38 Subarachnoid 25 Gastrointestinal 135 Upper 52 Lower 45 Unknown 42 Non-GI, Non ICH 87 Pericardial 7 Intramuscular 9 Retroperitoneal 10 Intra-articular 5 Other 56 Total 319 ISTH Bleeding Severity (n = 298) (determined locally upon patient entry)

AMM 2016 Idarucizumab: ATU en France

TCG sous dabigatran Homme 64 ans, chute de sa hauteur H+1: GCS=13 H+7: GCS=7 H+48 TCA: 40/33 sec TQ: non calculable TT: >180/23 sec Praxbind: 5g [Dabigatran]: 110 ng/ml TCA: 29/33 sec TQ: 13,9/2,6 TT: 24/23 sec

Andexanet: antidote anti-xa FacteurXa recombinant, sans activité biologique, avec une forte affinité pour les anti-xa directs et fondaparinux Etude volontaires sains sous apixaban et rivaroxaban Andexanet vs placebo Effet très rapide (qq minutes) mais transitoire: nécessité d une administration continue Siegal DM, NEJM 2015

Andexanet: essai clinique Essai prospectif, multicentrique ouvert chez 67 patients sous antixa (rivaroxaban, apixaban, enoxaparine) avec saignement majeur (seulement 47 avec activité anti-xa significative) Bolus+perfusion 2H Apixaban: idem Efficacité biologique 4h Efficacité clinique à 12h: 79% des patients Evénements thrombotiques: 18% (?) Connolly SJ, NEJM 2016

Aripazine (PER 977) 3 e antidote en cours de développement Se lie avec anti Xa directs et indirects (HBPM) Résultats publiés peu nombreux et seulement expérimentaux: réduit le saignement chez les animaux recevant tous les types d AOD Clinique:?

Hématome intracérébral sous AOD Dabigatran Idarucizumab, 5g en 2 injections de 2,5g en 15 minutes (conditions de l ATU) En l absence de l antidote, FEIBA 30-50 UI/kg ou CCP 50 UI/kg Rivaroxaban, apixaban FEIBA 30-50 UI/kg ou CCP 50 UI/kg Godier A, JEPU 2016

Antiagrégants plaquettaires Médicaments: Aspirine Thiénopyridines: Clopidogrel (Plavix ) Prasugrel (Efient ) Ticagrelor (Brilique )

Relation AAP et pronostic de l HIP 25 études (9910 pts) AAP et pronostic fonctionnel : NS Thompson B, 2010

HIP et AAP: prise en charge Desmopressine?? (MayerSA, Lancet 2005) Une seule solution: transfusion plaquettaire: Dans tous les cas? Seulement si chirurgie?

HIP et AAP: intérêt de la transfusion plaquettaire (1) Controversé Etude rétrospective, monocentrique (Creutzfeldt C, 2009) : 368 HIP/ 121 sous aspirine: 53 reçoivent transfusion plaquettes, 68 controle Aucun effet de la transfusion plaquettes ni sur mortalité, ni sur pronostic neurologique Méta-analyse 7 études rétrospectives (Leong L, 2015): pas de bénéfice démontré

HIP et AAP: intérêt de la transfusion plaquettaire (2) Naidech AM 2012: étude ouverte (n=45) Transfusion <12h: réduit le volume de l hématome et améliore le pronostic à 6 mois Li X 2013: essai randomisé double aveugle (n=366) Patients avec HIP opéré et répondeur à l aspirine: réduction du volume post-op de l hématome, et réduction mortalité Etude prospective en cours: PATCH (objectif 190 patients) (de Gans K, BMCNeurology, 2010)

Patient sous AAP: faut-il transfuser des plaquettes? Etude PATCH Etude randomisée ouverte, transfusion plaquettaire versus controle 190 patients avec HIPS sous AAP (41 centres, 7 ans) Risque mortalité ou dépendance à 3 mois après transfusion plaquettaire: OR 2,05 IC95[1,18-3,56] p=0,01 Volume médian hématome: 13 ml (plaquettes) 8 ml (contrôle) GCS 13-15: 80 % patients Concerne patients sous aspirine ou aspirine/persantine Baharoglu MI, Lancet 2016

HIP et plaquettes: recommandations AHA 2015: chez patient sous AAP, efficacité de la transfusion plaquettaire incertaine (IIb) NCCS 2015: transfusion plaquettes si neurochirurgie

HIP: neutralisation des thiénopyridines Pour clopidogrel et prasugrel: Augmentation suggérée de posologies (travaux in vitro) Pour ticagrelor: Aucune efficacité de la transfusion plaquettaire (concentration plasmatique importante, métabolite actif) Antidote en cours de développement Proposition: VIIa et antifibrinolytiques

Reprendre les anticoagulants? D abord prévenir la maladie thromboembolique (MTE): Doses prophylactiques Ensuite restaurer le traitement de fond Doses thérapeutiques

HIPS: Risque MTE TVP : EP: Fibrinogène marqué: 10%-50% Clinique: 2% (Gregory PC, 2003) 1,5 à 2% (Mayer S, 2005)

Recommandations prévention (1) CPI: efficace chez patient avec HIPS Lacut K, 2005: étude randomisée (n=133): Jugement: TVP à l écho-doppler à J10: Contention seule: 16% CPI+contention: 4,7% RR:0,29(IC95:0,08-1,00)

Recommandations prévention (2) 68 HIPS, randomisés en 3 groupes pour prophylaxie TVP par HNF 5000x3 SC débuté à J2, J4 ou J10: 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 EP (Scinti Tc 99m ) J1O J4 J2 Boeer A, 1991, p466

Recommandations prévention MTE chez patient avec HIPS (3) Reco européenne 2006: CPI HBPM: peut être considéré après 24h Reco US 2010 pour HIPS: CPI HBPM, J1-J4 Reco US 2012 pour MTE (9 e ACCP) HBPM, J2 RFE 2010: CPI HBPM, J2

Risque thrombotique à l arrêt temporaire du traitement Prothèse valvulaire mécanique ACFA Embolie artérielle récente MTEV: <1mois 1-3 mois récidivante Risque thrombose en absence de traitement: 4%/an Risque d arrêt des anticoagulants: modéré Risque d arrêt des anticoagulants: mineur sans ATCD d AVC, modéré avec ATCD d AVC Risque d arrêt des anticoagulants: modéré Risque d arrêt des anticoagulants: majeur +++ Risque d arrêt des anticoagulants: important Risque d arrêt des anticoagulants: modéré D après Kearon et Hirsch, NEJM 1997

Reprise des anticoagulants après HIPS chez les porteurs de prothèses valvulaires mécaniques (n=120) n=16 n=52 n=39 Chez les porteurs de valves mécaniques, l arrêt des anticoagulants pendant 7-14 j est sur. Romualdi E, 2009

Reprise du traitement anticoagulant Prothèse valvulaire mécanique: reprise à 7 à 14 j ACFA: discuter arrêt selon cardiopathie sous jacente MTEV: reprise à 7 à 14 j Si MTEV de durée < 1mois: discuter filtre cave (extractible) HAS 2008

Conclusion Bénéfice-risque ++++