Actualités sur les anticoagulants oraux: Les anciens et les nouveaux Delphine Borgel Hôpital Necker Paris Université Paris Sud INSERM 1176 67 ème JPIP 25 Décembre 2016
La coagulation Initiation Amplification FXa FIIa Thrombus
La coagulation FT FVII a Initiation FIX a Amplification FXa FVIIIa FVa X 200 000 FIIa Thrombus
La régulation de la coagulation FVII a FT TFPI FIX a 2 L endothélium 1 Le flux sanguin AT FXa FVIIIa X 200 000 PCa PS 3 Les inhibiteurs physiologiques FVa AT FIIa Thrombus Dysfonctionnement Risque thrombotique Traitement anticoagulant
Les Héparines Héparine (Mac Lean et Howell) Héparine en thérapeutique 1916 1935 HNF P Polysaccharides linéaires sulfatés de MM élevée P 1980 Origine animale
Héparines, les cibles FVII a Initiation FIX a X1000 HNF AT P FXa FVIIIa FVa Anti Xa = anti IIa HNF AT P FIIa Thrombus
Les Héparines Héparine (Mac Lean et Howell) 1916 Héparine en thérapeutique 1935 HNF P Dépolymérisation ménagée des HNF Nombre de molécules HBPM HNF HBPM 1985 HBPM P Amélioration des paramètres PK 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Masse moléculaire (kd)
Héparines, les cibles FVII a Initiation FIX a X600 HBPM AT P FXa FVIIIa FVa Anti Xa > anti IIa HBPM AT P FIIa Thrombus
Les Héparines Héparine (Mac Lean et Howell) 1916 Héparine en thérapeutique 1935 HNF P Obtention par synthèse chimique Nombre de molécules 1728 Da Pentasaccharide HBPM HNF HBPM 1985 Fondaparinux 2002 HBPM Arixtra P P 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Masse moléculaire (kd)
Héparines, les cibles FVII a Initiation FIX a X300 Arixtra AT P FXa FVIIIa FVa Anti Xa AT FIIa Thrombus
Les points forts Efficacité Action rapide Les limites Voie parentérale Risque hémorragique Héparines, les limites PK peu prédictible pour les HNF Elimination par voie rénale pour HBPM/fondaparinux Effet indirect (dépendant de l AT) Produit d origine animale (sauf fondaparinux) Surveillance Biologique
Les Anti Vitamine K Héparine (Mac Lean et Howell) 1916 1921 Hémorragies chez la vache Héparine en thérapeutique 1935 1941 AVK en thérapeutique HBPM 1985 Fondaparinux (Arixtra ) 2002 1 er Anticoagulants Voie Orale
Les AVK: les cibles FVII a Initiation FIX a Domaine Gla FXa FVIIIa AVK Ca ++ GLA Ca ++ FVa R-CO-NH-CO-R R-CO-NH-CO-R Phospho Lipides anioniques CH2 CH2 Carboxylase CH2 COOH VIT K CH2 COOH COOH FIIa PCa GLA PS GLA Glu AVK Gla Thrombus
Les AVK, les limites Les points forts Voie Orale Efficacité Les limites Risque hémorragique Peu prédictible Surveillance biologique Interférences (alimentaires, médicamenteuses) Multiplicité des cibles (dont PC et PS) Délai d action
Les Anticoagulants oraux directs Héparine (Mac Lean et Howell) 1916 1921 Hémorragies chez la vache Héparine en thérapeutique 1935 1941 AVK en thérapeutique HBPM 1985 Fondaparinux (Arixtra ) 2002 Les AOD 2008 2009 Rivaroxaban Dabigatran 2013 Apixaban 2016 Edoxaban..
AOD, les cibles FVII a Initiation FIX a Rivaroxaban FXa FVIIIa Rivaroxaban (Arixtra ) Apixaban (Eliquis ) Edoxaban (Lixiana ) N Engl J Med 2011 FVa Dabigatran FIIa Dabigatran (Pradaxa ) Boehringer Ingelheim Thrombus
AOD, les cibles FVII a Initiation FIX a FXa FIIa FVIIIa FVa Y-a-t-il une meilleure cible? 1 FXa 1000 FIIa Intervention précoce dans la coagulation / 2 voies Effecteur final Action sur les plaquettes Antifibrinolytique (TAFI) Thrombus
AOD, les limites Les points forts Voie Orale Efficacité Action rapide PK prédictible Pas de Surveillance biologique Les limites Risque hémorragique Accompagnement des patients
De nouvelles pistes Enjeu majeur: maitriser le risque hémorragique Trouver de nouvelles cibles FXI? Chez l homme Pas d hémorragies spontanées dans les déficits en FXI Taux de FXI élevé = facteur de risque de thrombose Chez la souris KO FXI / Temps de saignement normal Protection contre la thrombose Schumacher W et al, ATVB 2010
Place du FXI dans la coagulation FVII a Initiation FIX a FXI a Inhibition du FXIa sirna Ac anti FXI Peptides Molécules chimiques Schumacher W et al, ATVB 2010 FXa FIIa FVIIIa FVa Thrombus
Conclusion HNF AVK HBPM AOD De nombreuses améliorations Le risque hémorragique persiste Besoin d accompagner les patients Place pour de nouvelles approches