Antagonisation des héparines et des nouveaux anticoagulants

Antagonisation des héparines et des nouveaux anticoagulants A N N A L E S F R A N C A I S E S D A - R M A R S 2 0 1 3 Pencole Mathieu Biblio DAR A Avril 2013

PLAN Introduction Activité mixte anti-xa et anti-iia HNF HBPM Danaparoide (Orgaran) Activité anti-xa Indirects Fondaparinux (orgaran) Idraparinux Directs oraux Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Activité anti-iia

Introduction Multiples indications: prévention et ttt complications TE; arythmies; valves méca Nécéssité d une antagonisation complète et rapide en cas d hgie Objectif de l article : décrire les pratiques de reversion des héparines (HNF et HBPM) et nouveaux anticoagulants

Activité mixte antixa et antiiia HNF HBPM Danaparoide (orgaran)

HNF (1) Mucopolysaccharide sulfaté issu de l intestin de porc PM entre 4000 ET 30 000 (12000 15000) Cofacteur de l AT AT = inhibiteur rapide et reversible des serines protéases (IIa, Xa, XIa, XIIa et Plasmine) Activité mixte: AntiIIa (=antithrombine) nécessite complexe trimoléculaire IIa-AT- Héparine AntiXa pas de complexe trimoléculaire, uniquement association héparine-at surveillance de l activité antixa en pratique

schema

HNF (2) IV (sodique) ou SC (calcique) Fixation protéique et cellulaire importante glycop, facteur 4 plt, fibronectine, facteur XIII, macrophages et cellules endothéliales Saturation pour forte doses HNF ½ vie courte++ mais augmente a doses saturantes 100UI/kg = 1h 200UI/kg = 1h30 400UI/kg = 2h30 800UI/kg = 5h Dégradation par héparinase hépatique en urohéparine puis elimination par système réticulo endothéliale et rein

HNF (3) Surveillance bio Efficacité Indispensable du fait du caractere peu prévisible effet/dose TCA (=antiiia) 1,5-2,5 fois temoin Héparinémie (=antixa) non nécessaire sauf si TCA allongé de base ou syndrome inflamm important (réa) Tolérance Surveillance systématique taux de plaquettes Avant ttt, 2/semaine pdt 1 mois, puis 1/semaine

tableau HNF - Risque hémorragique

HNF Hémorragie sous ttt Surdosage défini par antixa > 1,2 UI/mL arret ttt Hgie sous ttt sulfate de protamine 1mg = 100UI Chaque mg neutralise 100UI d héparine DES QUATRES DERNIERES HEURES Exemple : HNF 1200UI/h = 4800UI/4h 50mg protamine (5000UI) Calci 0,2/8h (5000UI/8h) 50mg protamine (5000UI) Remarques: ½ vie protamine < Héparine parfois nécéssité de réinjection (1/2 dose, apres contrôle TT à 1h, 3h et 6h) surtout si injection SC Molécule immunogène et allergisante : frissons, éruption, hypota, choc, bradyc et HTAP+++) injection lente, jamais > 50mg par injection Activité anticoag intrinsèque toujours verifier TT avant réinjection

HBPM Obtenues à partir HNF PM 2000-10000 kda >5400 kda : activité mixte <5400 kda : activité antiiia uniquement Proportion chaines > 5400 variable selon les HBPM, conditionnant leur activité Tinzaparine (Innohep) rapport Xa/IIa à 1,9 Nadroparine (Fraxiparine) Xa/IIa à 3,6 Activité antixa>antiiia et TCA varie avec activité antiiia

HBPM ratio antixa/antiiia

HBPM Pic d action à 4h ½ vie inddpt de la dose, et 2 fois superieure à celle des HNF, soit 3 à 4h après injection SC Surveillance activité antixa en cas de ttt curatif

HBPM Surveillance Efficacité : activité antixa Jamais en preventif Utile en curatif dans situations à risque : IR légère à modérée (30-60ml/mn), cachexie, hémorragie inexpliquée Valeurs attendues variables en fonction molécules et indications Curatif 0,5-1 UI/mL Preventif 0,2-0,4UI/mL NB : TCA = activité antiiia - Peut etre allongé si ttt curatif (innohep et fraxi++) - inutile en surveillance car ne prédit ni efficacité ni risque

HBPM Surveillance (2) AFSSAPS 2011 : dosage des plaquettes non systématique, recommandé si : Contexte chir ou traumatique (dont plâtre) Patient à risque Exposition HNF ou HBPM < 6 mois Comorbidité importante Même schéma que pour HNF

HBPM - Hémorragie Risque hémorragique (cf tableau) majoré en cas d IR France = seul pays où HBPM CI dans IR, adaptation sur antixa dans les autres pays Si geste invasif, arrêt : 12h avant si préventif 24h avant si curatif

HBPM Hemorragie (2) AntiXa > 1,8 UI/mL = surdosage Antagonisation plus complexe que HNF Protamine antagonise 100% activité antiiia mais seulement 60% activité antixa antagonisation variable selon ration IIa/Xa des molécules Ex : tinzaparine (Innohep) = activité antiiia > enoxaparine (Lovenox) donc mieux antagonisée par protamine Pas de grandes études, uniquement données animales, discordantes Normalisation activité antiiia, TCA et TT mais activité antixa peu modifiée

HBPM Hémorragie (3) CAT: Injection HBPM < 6h : ratio 1/1 Ex: 8000 UI enoxaparine < 6h 80mg protamine en FRACTIONNANT la dose Injection HBPM > 6h : ration ½ Ex : 8000 UI enoxaparine 10h avant sgt 40mg protamine Surveillance Activité antiiia décision réinjection ou non (idem HNF) Activité antixa info sur persistance activité anticoag A 1h, 3h, et 6h si persistance du sgt

Remarques PFC et CCP : pas d études, mais efficacité théoriquement NULLE Facteur VII 3 cas rapportés de complications hémorragique sous lovenox ou l utilisation de facteur VII à permis le contrôle de l hgie, sans évenements TE associé Hgie site opératoire PTH Fissuration pseudoanévrysme fémoral Hgie sous capsulaire post PBR réfractaire au PFC et CCP Sulfate de protamine utilisé dans aucun des cas Résultats à confirmer par études de plus grande envergure, en tenant compte du risque TE (chir cardiaque et intracrannienne ++)

Activité mixte - Danaparoide (Orgaran) Glycosaminoglycanes issus de l intestin de porc PM 6000kDa Composé à 85% de sulfate d héparine Aucun fragment de composé héparinique AntiXa/AntiIIa = 20! Pharmacocinétique Pic action 4h ½-vie : AntiXa 25h AntiIIa 7h Elimination rénale

Danaparoide (Orgaran) - Surveillance Efficacité : Activité antixa uniquement si : IR ou poids>90kg en préventif (<0,4 UI/mL) IR, surpoids, cachexie ou risque hémorragique en curatif (0,5-0,8UI/mL) Tolérance : surveillance PLT impérative! 1 jour/2 la premiere semaine 2/semaine pdt 2 semaines Puis 1/semaine Rq : aucun effet sur tests de coag (ATIII, II, VII, IX, Fg)

Danaparoide (Orgaran) - Hémorragie SFAR 2002 Bien que la protamine neutralise partiellement l'activité anticoagulante de cette dernière, le bien-fondé de son utilisation n'est pas établi et ne peut donc pas être recommandée. En cas d hémorragie grave, le traitement doit être interrompu et la nécessité d administrer du plasma frais congelé doit être envisagée. Si l hémorragie est incontrôlable une plasmaphérèse doit être discutée.

ACTIVITE ANTI-Xa AntiXa indirects (pentasaccharides) injectables Fondaparinux (Arixtra) Idraparinux AntiXa directs oraux Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis)

AntiXa Fondaparinux (Arixtra) Molécule de synthèse, 2002 PharmacoD : Fixe l AT et modifie son site de fixation au Xa multiplie par 300 l act inhibitrice de l AT sur le Xa, empêchant la formation de fibrine Fixation réversible, une fois le Xa inhibé, le pentasaccharide se libère et recommence un cycle (3-4 cycles) = activité «renouvelable» PharmacoC : Biodispo 100% après injection SC Pic plasmatique 1h45 1/2 vie : 17h sjt sain, 30h sjt âgé Élimination exclusivement rénale

Fondaparinux (Arixtra) - Surveillance Tolérance : pas nécéssaire Incidence TIH exceptionelle (10 fois moins fqte que HBPM) Efficacité, pas en pratique courante antixa au pic (H3) calibré pour fondaparinux Preventif (2,5mg/j SC) : 0,39-0,5 mg/ml Curatif (5-10mg/j SC) : 1,2-1,26 mg/ml Tests de coagulation Allongement du TCA de 4-5 sec Pas de modification du Fg, AT et TT

Fondaparinux (Arixtra) - Hémorragie Alerte AFSSAPS 2007 Administration ttt > 250 000 patients entre 2005 et 2007 122 accidents hémorragiques Population à risque : >75 ans et IR 1/3 cas pour une utilisation hors AMM Si geste invasif Arrêt minimum 36h avant Reprise >6h après

Fondaparinux (Arixtra) - Hémorragie Suspicion de surdosage activité antixa au pic (H3)calibrée pour fondaparinux Preventif (2,5mg/j SC) : 0,39-0,5 mg/ml Curatif (5-10mg/j SC) : 1,2-1,26 mg/ml Aucun antidote n a fait l objet d étude clinique

Fondaparinux (Arixtra) Etude ex-vivo : Desmurs-Clavel et al. Analyse effet CCP activé (VII, VIIa, IX, X, Xa, Thrombine, et prot C) à 1à, 20 et 40 UI/kg Fact VIIa à 22,5; 45 et 90 ug/kg CCP correction complète de la formation de thrombine F VIIA correction partielle

Fondaparinux (Arixtra) Essai chez volontaires sains 16 sjts, fondaparinux curatif ou placebo Doublement TT, allongement TP et TCA Normalisation des tests globaux par F VIIa Efficacité clinqiue en cas d hgie?? Risque TE?? Étude randomiséé 399 patients hors ttt anticoag avec hématome intracérébral 4 gpes : placebo et F VIIa à 40, 80, et 160 ug augmentation signif des événements thrombotiques (AVC et IDM) : 2% VS 7% En pratique, aucune étude ne conclu à l utilisation préférentielle du VIIa ou du CCP

Idraparinux Proche fondaparinux mais ½-vie 135h! Elimination rénale exclusive Pas de surveillance en ttt de la TVP Idrabiotaparinux : antagonisation possible par avidine Ration 1/1 Pas de rebond après 5j Risque allergique théorique

AntiXa directs oraux Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Inhibent directement le Xa libre plasmatique et attaché au complexe prothrombinase (pas besoin de l AT)

Rivaroxaban (Xarelto) PharmacoD Inhibiteur direct du Xa, selectif++ Inhibe voie intrinsèque et extrinsèque Pas d action sur thrombine et plaquettes PharmacoC biod 80-100% par voie orale à 10mg Pic 2-4h ½-vie 7-13h 95% liaison proteique (albumine++) Elimination : 2/3 de la dose subit degradation métabolique (cytp450) (1/2 rénal, ½ fécal) 1/3 excretion rénale sous forme inchangée

Rivaroxaban (Xarelto) - précautions IR sévère (15-30ml/mn) utilisation prudente car données cliniques limitées Contres indications IR avec clearance < 15ml/mn IH avec coagulopathie Grossesse, allaitement Interactions Antifongique azolé (keto, itra, vori) Antiprotéase VIH

Rivaroxaban (Xarelto) Surveillance antixa spécifique du Rivaroxaban Mais grande variabilité individuelle (117+/- 78 en ttt preventif) Pas nécéssaire en routine Tests globaux de coagulation TP influencé dose depdt TCA également mais moins

Rivaroxaban (Xarelto) - Hémorragie Taux de complications selon HAS 6,8% chez patients à 10mg/j 22,7% chez patients à 20mg/j CAT en cas de geste invasif, variable selon risque hgique Faible risque hgique : arrêt 24h avant, reprise 24h après Risque modéré ou élevé : arrêt J-5 (dernière prise à 20h) pour geste à J0 Relais par HNF ou HBPM selon le risque thrombotique TVP< 3 mois, MTEV idiopathique, FA avec événement TE 12h apres derniere prise si 2/j, 24h si 1/j Derniere prise 24h avant geste si HBPM, 12h si HNF Reprise 12h apres derniere injection d HBPM

Rivaroxaban (Xarelto) Hémorragie (2) AntiXa spécifique Rivaroxaban au pic (H2) 117+/-78 mg/ml Pas dispo en pratique courante Hemorragie sous ttt Aucun antidote spécifique étudié Charbon actif pour limiter l absorbtion Essai clinique, cross over, 6 sjts sains, a montré que CCP corrigeait totalement TP après 20mg 2/J pdt 2,5j (allongement TP 12-15sec)

Rivaroxaban (Xarelto) Hémorragie (3) Essai ex-vivo étudiant effet sur la thrombine du CCP, CCPa (Feiba) et VIIa 10 volontaires sains Rivaroxaban (20mg) modifie paramètres quantitatif et cinétique de la formation de thrombine CCP corrige paramètres quantitatifs VIIa corrige paramètres cinétiques CCPa (Feiba) corrige l ensemble Rq : Modèle animal d hgie : CCP innéficace pour contrôler les pertes sous rivaroxaban Lisaion proteique à 95% non dialysable

AntiXa directs oraux Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Inhibent directement le Xa libre plasmatique et attaché au complexe prothrombinase (pas besoin de l AT)

Apixaban (Eliquis) Inhibiteur direct, selectif du Xa, pas de liaison à l AT Pharmaco: biod 50% jusqu à 10mg (dimiue> 25mg) Pic 3-4h ½ vie 12h Liaison proteique 87% Elimination par voies diverses apres metabo par CYP3A4 ¼ excrété sous formes de métabolites dans les selles ¼ clearance rénale Excretion biliaire et intestinale

Apixaban (Eliquis) - Précautions Aucune adaptation de posologie dans l IR légère et modérée Contres indications Clearance < 15ml/mn IH Grossessse et allaitement Interactions avec inhibiteurs CYP3A4 et glycop P

Apixaban (Eliquis) - Surveillance AntiXa non recommandé en pratique À l équilibre, pour une dose de 2,5mg 2/j antixa = 0,84-1,3 Tests de coagulation standards Augmentation (faible et variable++) TP, INR et TCA Pas recommandé pour surveillance

Apixaban (Eliquis) - Hémorragie Complications hgiques Apixaban 2,5mg 2/j = Lovenox 0,4 Apixaban 2,5mg 2/j < Lovenox 0,3 2/j CAT en cas de geste invasif, variable selon risque hgique Faible risque hgique : arrêt 24h avant, reprise 24h après Risque modéré ou élevé : arrêt J-5 (dernière prise à 20h) pour geste à J0 Relais par HNF ou HBPM selon le risque thrombotique TVP< 3 mois, MTEV idiopathique, FA avec événement TE 12h apres derniere prise si 2/j, 24h si 1/j Derniere prise 24h avant geste si HBPM, 12h si HNF Reprise 12h apres derniere injection d HBPM

Apixaban (Eliquis) Hémorragie sous ttt Le dosage au pic d activité (H2) n est actuellement pas disponible en pratique courante. En cas d hémorragie sous traitement, aucun antidote n a fait l objet d étude clinique pour le moment.

Inhibiteurs directs de la thrombine - antiiia Thrombine = protéase : fibrinogène fibrine Lépirudine : comercialisation arrêtée en 2012 Risque hgique élevé et surveillance par TCA imprécise Bivalirudine (Angiox) Indications: ATL coronaire (surtout en cas de TIH) Surveillance par ACT (obj 365 +/- 100sec) Contre indications : IR sévère, tble coag sévère, HTA sévère non contrôlée, endocardite Argatroban (Arganova)

antiiia Argatroban (Arganova) Inhibiteur direct et reversible de la thrombine libre et liée au thrombus Seul AT à ne pas être éliminé par le rein Mb hépatique et élimination fécale (adaptation poso si IH) Indication: ATL coronaire ou ttt TVP chez patients avec TIH Surveillance: TCA (1,5 à 3) mais peu fiable aux hautes concentrations TT modifié exprimé en concentration plasmatique d argatroban TP également modifié mais pas utile pour surveillance

Anti-IIa - Hémorragie Dosage au pic (H2) pour dg surdosage Bivalirudine : ACT 365+/-100sec Argatroban : TCA 1,5-3 Hémorragie sous ttt : pas d antidote spécifique Données In vitro : hémodialyse pourrait être utile Etudes animales : CCP, DDAVP, fvw permettrait rétablir coagulation mais non confirmé chez l homme Etudes ex-vivo suggèrent un interêt pour VIIa : diminue l allongement du TCA et restaure en partie les paramètres du thromboelastogramme

AntiIIa Dabigatran etexilate (Pradaxa) Seule AT orale disponible sur le marché Pharmaco biod faible : 6,5% Conversion en dabigatran par le foie, mb actif Pic 2h 1/2-vie 12-17h Elimination rénale Surveillance Non nécessaire (ni PLT ni coag) Allongement TP et TCA, sous-estimation dosage Fg

Dabigatran etexilate (Pradaxa) - Hémorragie Risque hémorragie : étude RELY Dabi 110*2 ou 150*2 diminue risque hgique par rapport warfarine (de 22% et 9% respectivement) Sauf pour hgies gastro-intestinale plus fqtes sous dabigatran Si geste invasif, même schéma que les antixa Hgie sous ttt : pas d antidote spé Si prise < 2h : charbon activé Liaison proteique 15% hémodialyse possible, mais élimination lente

Dabigatran etexilate (Pradaxa) - Etudes Etudes animales discordantes Essai clinique 12 volontaires sains 150mg*2 Dabigatran allonge TP et TCA CCP (50UI/kg) ne corrige pas Cas clinique patient 83 ans hgie intracérébrale sous dabigatran Ttt par facteur VIIa inefficace, décès du patient Etude ex-vivo sur sg patients dabigatran 150mg Dabi affecte surtout paramètres cinétiques de la formation thrombine CCP corrige un parmètre quantitatif CCPa et VIIa corrige les paramètres cinétiques

Conclusion Antagonisation bien codifiée pour HNF Ratio 1/1, surveillance TT répétée Un peu plus complexe pour les HBPM Ratio Xa/IIa variable selon mlc, protamine antagonise 60% activité antixa, dose variable selon délai et dose administrée Aucune étude ne valide ces données Interêt éventuel du VIIa en cas d hgie non contrôlée

Conclusion (2) Nouveaux anticoagulants oraux Initialement créés pour prévention TVP en chir ortho lourde (PTG/PTH) : rivaroxaban, apixaban et dabigatran Indication étendue à ttt TVP et prévention complications FA Profil de tolérance satisfaisant, pas de surveillance nécessaire, mais Importance de l observance, influence du sexe, du poids (dabigatran++) risque de surdosage (medecine de ville ++) Necéssité de test spécifique pour surveillance et dg surdosage Et surtout : besoin d un antidote efficace!!!