Actualités dans la FA : Place des nouveaux anticoagulants

Actualités dans la FA : Place des nouveaux anticoagulants Professeur Jérôme RONCALLI Service de Cardiologie A CHU de Toulouse Mise à jour juin 2013 Coeur et Sport, Toulouse le 23 Novembre 2012

Principale complication de la FA : l AVC Etude Framingham : la FA : x 5 le risque d AVC Stroke 1991;22:983-988 2 2

Le risque d AVC est le même quelque soit le type de FA Risque thrombo-embolique : parox/persistante JACC. 2007;50:2156-61 3

Evaluation du risque d AVC en cas de FA : le score de CHADS 2 CHF (pour I. Cardiaque congestive) + 1 HTA + 1 Age > 75 ans + 1 Diabète + 1 Stroke (ATCD d AVC/AIT) + 2 Classe de risque Score Faible 0 Intermédiaire 1 Elevé 2 Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008

Evaluation du risque d AVC en cas de FA : le score de CHA 2 DS 2 -VASc Table 8 CHA 2 DS 2 VASc score and stroke rate Table 9 Approach to thromboprophylaxis in patients with AF Risk factor Congestive heart failure/lv dysfunction Score Hypertension 1 Age 75 2 Diabetes mellitus 1 Stroke/TIA/thrombo-embolism 2 Vascular disease 1 Age 65-74 1 Sex category (i.e. female sex) 1 Maximum score 9 1 Risk category One major risk factor or 2 clinically relevant non-major risk factors One clinically relevant non-major risk factor CHA 2 DS 2 - VASc score 2 No risk factors 0 1 Recommended antithrombotic therapy OAC Either OAC or aspirin 75-325 mg daily. Preferred: OAC rather than aspirin. Either aspirin 75-325 mg daily or no antithrombotic therapy. Preferred: no antithrombotic therapy rather than aspirin. ESC 2010 5

Factors for establishing the risk of Stroke : Female 67 yo 0 2 Eur. Heart J. 2010;31:2369-429

Score de risque hémorragique HAS-BLED Letter Clinical characteristic* Points awarded H Hypertension 1 A Abnormal renal and liver function (1 point each) 1 or 2 S Stroke 1 B Bleeding 1 HAS-BLED Score Hémorragies 100 pts/ an 0 1,13 1 1,02 2 1,88 L Labile INRs 1 E Elderly (e.g. age > 65 years) 1 D Drugs or alcohol (1 point each) 1 or 2 3 3,74 4 8,70 7 Maximum 9 points *Hypertension is defined as systolic blood pressure >160 mmhg. Abnormal kidney function is defined as the presence of chronic dialysis or renal transplantation or serum creatinine 200 μmol/l Abnormal liver function is defined as chronic hepatic disease (e.g. cirrhosis) or biochemical evidence of significant hepatic derangement (e.g. bilirubin >2 x upper limit of normal, in association with aspartate aminotransferase/alanine aminotransferase/alcaline phosphatase >3 x upper limit normal, etc.). Bleeding refers to previous bleeding. 7

Risque hémorragique sous AVK Hémorragies majeures de 0.5 à 7% par an En France : AVK = 1 ère cause d accidents iatrogènes 17 000 hospitalisations par an liées aux AVK 4000 décès minimum Chest. 2004 ;126:287-310 8

Choix de l anticoagulant ESC 2012 Antiplatelet therapy with aspirin plus clopidogrel, or less effectively aspirin only, should be considered in patients who refuse any OAC, or cannot tolerate anticoagulants for reasons unrelated to bleeding. If there are contraindications to OAC or antiplatelet therapy, left atrial appendage occlusion, closure or excision may be considered.

Recommandations de l ESC 2012

Recommandations de l ESC 2012

Recommandations de l ESC 2012

Nouveaux anti coagulants AVK Nouveaux AC (anti IIa anti Xa) Demi vie Longue Courte Rapidité d action non Oui Pharmacocinétique imprévisible Prévisible Surveillance biologique Oui Non? Interaction médicamenteuse Oui faible Dose fixe non Oui Contre indication si IR Non +- Antidote Oui Non 13

Caractéristiques des nouveaux anti-coagulation

Cumulative hazard rates DABIGATRAN, Antithrombine IIa 0.05 0.04 0.03 Time to First Stroke / SSE Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg RR 0.91 (95% CI: 0.75 1.12) p < 0.001 (NI) p = 0.37 (Sup) N=18 113 en FA 71.5 ans CHADS = 2.1 0.02 0.01 RR 0.66 (95% CI: 0.53 0.82) p < 0.001 (NI) p < 0.001 (Sup) 0.0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years RR, Relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior 15 N Engl J Med 2009;361:1139-51 15

Cumulative hazard rates Hémorragies cérébrales 0.02 Warfarin Dabigatran etexilate 110 mg Dabigatran etexilate 150 mg 0.01 RR 0.41 (95% CI: 0.28 0.61) p < 0.001 (Sup) 0.0 RR 0.29 (95% CI: 0.19 0.45) p < 0.001 (Sup) 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Years RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior N Engl J Med 2009;361:1139-51 16

% per year Taux de saignements majeurs RR 0.80 (95% CI: 0.69 0.93) p-value 0.003 3,50 3,00 2,50 2,71 3,11 RR 0.93 (95% CI: 0.81 1.07) p-value 0.31 3,36 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 D110 mg BID D150 mg BID Warfarin N = 322 / 6,015 N = 375 / 6,076 N = 397 / 6,022 17

AVERROES : Apixaban Connolly SJ et coll. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. NEJM 2011 18 18

ROCKET-AF Study Design Atrial Fibrillation Risk Factors CHF Hypertension At least 2 or Age 75 3 required* Diabetes OR Stroke, TIA or Systemic embolus Rivaroxaban 20 mg daily 15 mg for Cr Cl 30-49 ml/min Randomize Double Blind (n ~ 14,000) Warfarin INR target - 2.5 (2.0-3.0 inclusive) Monthly Monitoring Adherence to standard of care guidelines Primary Endpoint: Stroke or non-cns Systemic Embolism 24 * Enrollment of patients without prior Stroke, TIA or systemic embolism and only 2 factors capped at 10% 24

ROCKET-AF: Baseline characteristics Rivaroxaban (N=7081) N=7090) 25 Age (years) 73 (65 78) 73 (65 78) Female (%) 40 40 CHADS 2 score (mean) 3.48 3.46 2 (%) 13 13 3 (%) 43 44 4 (%) 29 28 5 (%) 13 12 6 (%) 2 2 Prior VKA use (%) 62 63 CHF (%) 63 62 Hypertension (%) 90 91 Diabetes mellitus (%) 40 39 Prior stroke/tia/embolism (%) 55 55 Prior myocardial infarction (%) 17 18 CHF = congestive heart failure; TIA = transient ischaemic attack; VKA = vitamin K antagonist

Cumulative event rate (%) Primary Efficacy Outcome Stroke and non-cns Embolism 6 5 Rivaroxaban Warfarin Event Rate 1.71 2.16 Warfarin 4 3 2 1 Rivaroxaban HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) p-value Non-Inferiority: <0.001 0 0 120 240 360 480 600 720 840 960 Days from Randomization No. at risk: Rivaroxaban6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655 Event Rates are per 100 patient-years Based on Protocol Compliant on Treatment Population

ROCKET AF: bleeding analysis Parameter Rivaroxaban (N=7,111) n (% per year) Warfarin (N=7,125) n (% per year) HR (95% CI) Principal safety endpoint 1,475 (14.9) 1,449 (14.5) 1.03 (0.96,1.11) HR and 95% CIs Major bleeding 395 (3.6) 386 (3.4) 1.04 (0.90,1.20) Haemoglobin drop ( 2 g/dl) 305 (2.8) 254 (2.3) 1.22 (1.03,1.44)* Transfusion 183 (1.6) 149 (1.3) 1.25 (1.01,1.55)* Critical organ bleeding 91 (0.8) 133 (1.2) 0.69 (0.53,0.91)* Intracranial haemorrhage 55 (0.5) 84 (0.7) 0.67 (0.47,0.93)* Fatal bleeding 27 (0.2) 55 (0.5) 0.50 (0.31,0.79)* Non-major clinically relevant bleeding 1,185 (11.8) 1,151 (11.4) 1.04 (0.96,1.13) Major bleeding from gastrointestinal site (upper, lower and rectal): rivaroxaban = 224 events (3.2%); warfarin = 154 events (2.2%); p<0.001* Safety population on-treatment analysis. *Statistically significant Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883 891 0.2 0.5 Favours 1 2 5 Favours rivaroxaban warfarin

Nouveaux anticoagulants Principales interrogations : le sujet très âgé, la fonction rénale Dabigatran Pradaxa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Cible Thrombine Facteur Xa Facteur Xa Elimination rénale ~ 80% ~ 33% (forme active) ~ 30% Surveillance de la fonction rénale Cl< 30ml/min 28 28

Take home message - Fibrillation Auriculaire et risque thrombotique - Sores de CHA2DS2-VASc et HAS BLED indispensables - Anticoagulation presque toujours indispensable - si équilibre INR difficile sous AVK, les nouveaux anti-coagulants sont à utiliser en première ligne (Classe I B) - Nouveaux anticoagulants sont une alternative en première intention (recommandation de classe IIa A) mais le coût est plus important, pas de surveillance de la compliance, risque hémorragique non anodin, attention fonction rénale

Back-up slides

www.escardio.org Eur. Heart J. 2010;31:2369-429

In patients with AF who do not have mechanical valves, based on extrapolation from the annual rate of thromboembolism in patients with nonvalvular AF, it is the consensus of the writing committee that anticoagulation may be interrupted for a period up to 1 week for surgical or diagnostic procedures that carry a risk of bleeding without substituting heparin. In high risk patients (particularly those with prior stroke, TIA, or systemic embolism) or when a series of procedures requires interruption of oral anticoagulant therapy for longer periods, unfractionated or LMW heparin may be administered intravenously or subcutaneously ACC/AHA/ESC guidelines, Circulation 2006;114:257 354 In patients with AF who do not have mechanical prosthetic heart valves or those who are not at high risk for thrombo-embolism who are undergoing surgical or diagnostic procedures that carry a risk of bleeding, the interruption of OAC (with subtherapeutic anticoagulation for up to 48 h) should be considered, without substituting heparin as bridging anticoagulation therapy. Eur. Heart J. 2010;31:2369-429

Postablation anticoagulation strategy : Warfarin is continued for at least 3-6 months. After this period no universal recommendations exist. It is suggested for most individuals with a CHADS 2 score 2 to continue long-term warfarin treatment with a targeted INR of 2-3. Venice Chart international consensus document on atrial fibrillation ablation, J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2007; 18 : 560 80 Discontinuation of systemic anticoagulation therapy post ablation is not recommended in patients who are at high risk of stroke as estimated by currently schemes (CHADS 2 or CHA 2 DS 2 VASc) 2012 HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation, Europace 2012; 14 : 528-606

Dans Rocket : majoration des saignements gastro-intestinaux : => évaluer les patients avec antécédents d ulcère GD +++ Non éligibilité au Xarelto en présence d un ulcère GD Antécédents récents d'ulcère gastro-intestinal prudence +++ AMM : Chez les patients à risque de maladie ulcéreuse gastrointestinale, un traitement prophylactique approprié peut être envisagé. RCP : Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n a été observée lors de l administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP 3A4), de digoxine (substrat de la P-gp), d atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp) ou d oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons). Le rivaroxaban n a pas d effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principaux du CYP, tels que le CYP3A4.

Deux doses étudiées selon la fonction rénale 14 264 patients Age médian : 73 ans 20,7 % des patients IR modérée 15mg Patients avec fibrillation atriale non valvulaire présentant un risque d AVC modéré à élevé* Risque élevé étant défini par : - Antécédent d AVC - Accident ischémique transitoire -Embolie systémique Randomisation R Rivaroxaban (n = 7 131) 20 mg en 1 seule prise par jour Rivaroxaban 15 mg en 1 seule prise par jour si clairance de la créatinine : 30-49 ml/min Fin de l étude Ou au moins 2 des facteurs de risque : -Insuffisance cardiaque -Fraction d éjection ventriculaire gauche 35% -Hypertension -Âge 75 ans -Diabète n = 14 264** Warfarine (n = 7 133) INR*** cible : 2,5 (2,0-3,0) Suivi 19 mois (durée médiane) * Selon le protocole, patients inclus sans antécédent d AVC, d AIT ou d embolie systémique et avec uniquement 2 facteurs limités à 10% dans chaque région. ** Population Per Protocole : Rivaroxaban n = 6 958 Warfarine n = 7 004 / Population en Intention de Traiter : Rivaroxaban n = 7 081 Warfarine n = 7 090 / Population d évaluation de la tolérance : Rivaroxaban n = 7 061 Warfarine n = 7 082. *** International Normalised Ratio.

Résultats d efficacité (AVC ou embolie systémique) chez les patients avec ClCr : 30 49 ml/min Cumulative event rate (%) 8 7 6 5 4 Event Rate Rivaroxaban 15 mg Warfarin (INR 2-3) 2.32 2.77 Warfarin Rivaroxaban 3 2 HR (95% CI): 0.84 (0.57, 1.23) 1 0 0 120 240 360 480 600 720 840 No. at risk: Rivaroxaban 1434 1226 1103 1027 806 621 442 275 Warfarin 1439 1261 1140 1052 832 656 455 272 Event rates are % per year Based on Protocol Compliant on Treatment Population Days since Randomization

Résultats de tolérance chez les patients avec ClCr : 30 49 ml/min Clinical endpoint (% per year) Principal safety outcome* Major bleeding Hct or Hb drop Transfusion Critical organ Rivaroxaban (N=7111) 14.24 17.82 3.39 4.49 2.54 3.76 1.49 2.34 0.83 0.76 Warfarin (N=7116) 13.67 18.28 3.17 4.70 2.03 3.28 1.16 2.00 1.13 1.39 CrCl 50 ml/min CrCl 30 49 ml/min HR (95% CI) Rivaroxaban vs warfarin 1.04 (0.96 1.13) 0.98 (0.84 1.14) 1.07 (0.91 1.26) 0.95 (0.72 1.26) 1.25 (1.03 1.52) 1.14 (0.83 1.58) 1.28 (0.99 1.65) 1.17 (0.77 1.76) 0.74 (0.55 0.99) 0.55 (0.30 1.00) P (interaction) 0.45 0.48 0.65 0.71 0.39 Fatal bleeding 0.23 0.28 0.43 0.74 0.55 (0.32 0.93) 0.39 (0.15 0.99) 0.53 Intracranial haemorrhage 0.44 0.71 0.71 0.88 0.62 (0.42 0.92) 0.81 (0.41 1.60) 0.51 0.01 0.1 1 10 Based on safety population on treatment *Composite of major plus non-major clinically relevant bleeding. Rivaroxaban 20 mg od. Rivaroxaban 15 mg od

Deux doses adaptées à deux profils patients bien définis : Importance de l évaluation de la fonction rénale à l aide de la formule de Cockroft avant le choix de la dose L efficacité et la tolérance du Rivaroxaban vs Warfarine est similaire que la fonction rénale soit modérement altérée ou normale Chez les insuffisant rénaux modérés Le Rivaroxaban 15 mg/j est aussi efficace que la warfarine Moins d hémorragie fatales ou sévères (organe critique) sous Rivaroxaban que sous warfarine Posologie selon la fonction rénale (utiliser Cockcroft) Les résultats sont cohérents avec ceux dans la population générale

RCP : Quelle est la dose de Xarelto recommandée *? Adapter la dose selon la fonction rénale (1) Aucun ajustement posologique (1) 20 mg 1 cp/jour Avis d experts : Ne pas Chez utiliser les personnes rivaroxaban âgées 15 mg chez les patients avec une En fonction du sexe clairance de En cas la de créatinine, poids extrêmes calculée (< 50 kg selon ou > 120 le kg) Cockcroft, 30 ml/min Vérifier En cas régulièrement d insuffisance rénale la fonction légère (ClCr rénale 50 à 80 du ml/min) patient selon Adaptation de doses la en méthode cas d insuffisance de Cockcroft rénale (1) IR modérée (ClCr 30 49 ml/min) IR sévère (ClCr 15 29 ml/min) ClCr 15 ml/min 15 mg 1 cp/jour 15 mg 1 cp/jour avec prudence Augmentation de l AUC observée Non recommandée 1. Résumé des Caractéristiques du Produit Xarelto

Evaluation du risque d AVC en cas de FA : score CHA 2 DS 2 -VASc Facteur de risque Points I. Cardiaque congestive/dysfonction VG +1 Hypertension +1 Age 75 ans +2 Diabète +1 AVC/AIT/embolie périphérique +2 Maladie vasculaire (IDM, plaque aortique, vasc. périph.)* +1 Age 65 74 ans +1 Sexe (féminin) +1 Score cumulé Range 0 9 Score : 0 = risque faible ; 1 = risque intermédiaire ; 2 = risque élevé Lip et al, 2010

Population : caractéristiques des patients à l inclusion Patients atteints de FA non valvulaire 36% des patients inclus étaient sous Aspirine avant leur entrée dans l étude 62% des patients inclus étaient sous AVK avant leur entrée dans l étude Caractéristiques Rivaroxaban (N=7 131) Warfarine (N=7 133) Femme, % 39.7 39. 7 Type de FA Persistante, n (%) Paroxystique, n (%) Nouvellement diagnostiquée, n (%) 5 786 (81.1) 1 245 (17.5) 100 (1.4) 5 762 (80.8) 1 269 (17.8) 102 (1.4) Traitement avant l entrée dans l étude par aspirine, n (%) 2 586 (36.3) 2 619 (36.7) Traitement avant l entrée dans l étude par AVK, n (%) 4 443 (62.3) 4 461 (62.5) Population en intention de traiter à l inclusion AVK : Anti vitamine K

ROCKET AF Critère primaire d efficacité Analyse en sous groupes Rivaroxaban *p-value for interaction Safety population on-treatment analysis Warfarin n/n (%) n/n (%) Overall 189/7061 2.7 243/7082 3.4 p- value* Prior ASA use 0.94 Yes 70/2567 2.7 91/2606 3.5 No 119/4494 2.7 152/4476 3.4 Prior VKA use 0.42 Yes 114/4401 2.6 140/4437 3.2 No 75/2660 2.8 103/2645 3.9 AF type 0.30 Persistent 159/5739 2.8 206/5723 3.6 Paroxysmal 28/1228 2.3 30/1259 2.4 Newly diagnosed 2/94 2.1 7/100 7.0 0.1 Hazard ratio and 95% CIs 0.2 0.5 1 2 5 10 Favors rivaroxaban Favors warfarin Patel et al. NEJM 2011, August 10th epub ahead of print

Evaluation du risque d AVC en cas de FA : Le score CHA 2 DS 2 -VASc : Comparativement au score CHADS 2 permet : Une amélioration modérée dans la prévision du risque thromboembolique Une réduction notable du nombre de patients à risque intermédiaire Une meilleure identification des patients à risque faible Montre qu un plus grand nombre de patients (76% vs 45%) ont un risque de thromboembolique augmenté et nécessitent un traitement antihrombotique adapté Doit être validé Lip et al, 2010

Comment faire le relais des anti-vitamine K par Xarelto? Anti-vitamine K Xarelto (1) Interruption du traitement par AVK Une fois que INR 3,0 Instauration de Xarelto Avis d expert Afin d éviter tout risque hémorragique, les experts recommandent d attendre que l INR soit 2,5. L INR ne convient pas pour mesurer l activité anticoagulante de Xarelto et ne doit pas être utilisé 1 Résumé des Caractéristiques du Produit Xarelto

Quand prendre le Xarelto? Le traitement par Xarelto 15mg et 20mg doit être pris au cours des repas (1) Lorsque les comprimés de 20 mg de Xarelto ont été pris avec des aliments, des augmentations de l AUC** moyenne ont été observées par comparaison à la prise des comprimés à jeun, indiquant une absorption presque totale et une biodisponibilité orale élevée **augmentation de 39 % de l'auc moyenne 1 Résumé des Caractéristiques du Produit Xarelto

En cas d oubli d un comprimé de Xarelto, quand prendre la dose suivante? (1) Prise immédiate du comprimé oublié Poursuite du traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée Ne pas doubler la dose un même jour, pour compenser la dose oubliée Cependant en cas de doublement de la dose, peu de risque de surdosage (cf dia suivante) 1 Résumé des Caractéristiques du Produit Xarelto

Existe-t-il des cas de surdosage? (1) De rares cas de surdosage à des doses allant jusqu à 600 mg signalés Sans aucune complication hémorragique ou autre réaction indésirable A des doses supra thérapeutiques 50 mg de rivoraxaban et en raison de l absorption limitée du produit Un effet de plafonnement de l absorption est attendu 1 Résumé des Caractéristiques du Produit Xarelto

Rivaroxaban (Xarelto ) Direct, spécifique, compétitif Inhibiteur du facteur Xa Demi-vie 5-13 heures Clairance : 1/3 directe par excrétion rénale 2/3 métabolique via les enzymes du cytochrome P450 Oral, une fois par jour, dosé sans besoin de contrôle de la coagulation Etudié chez >25000 patients en postop, DVT, PE et ACS X Fibrinogen TF/VIIa VIIIa Va Xa II IIa IXa IX Rivaroxaban Fibrin Adapted from Weitz et al, 2005; 2008 52