Mardi 12 Mars 2013 Pascal Schlesser et Pierre Webert Cardiologues à Saint- Avold 1
Quelle est la dose recommandée de Xarelto dans la préven;on des ETEV en cas d interven;on chirurgicale orthopédique majeure programmée (PTH ou PTG)? Dose recommandée (1) Prothèse de hanche Prothèse de genou IR légère IR modérée (ClCr 30 49 ml/min) IR sévère (Cl Cr15 29 ml/min) 10 mg 1cp/j pendant 5 semaines 10 mg 1cp/j pendant 2 semaines Adapta;on de doses en cas d insuffisance rénale (1) ClCr 15 ml/min Aucun ajustement nécessaire 10 mg 1 cp/j Avec prudence Non recommandé Quelle est la dose recommandée de Pradaxa dans la préven;on des ETEV en cas d interven;on chirurgicale pour PTH ou PTG? Prévention des événements thromboemboliques veineux [ETEV] (gélules à 75 mg et à 110 mg) : La dose recommandée de Pradaxa est de 220 mg par jour, soit 2 gélules à 110 mg en une prise. Il est recommandé d'instaurer le traitement par voie orale à la posologie d'une seule gélule 1 à 4 heures après la fin de l'intervention chirurgicale, puis de poursuivre à la posologie de 2 gélules une fois par jour pour une durée totale de traitement de 10 jours pour une PTG et pour une durée totale de traitement de 28 à 35 jours pour une PTH. Pour les groupes de patients suivants, la dose recommandée de Pradaxa est de 150 mg par jour, soit 2 gélules de 75 mg en une prise : patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine, ClCr 30-50 ml/min) et patients âgés de 75 ans ou plus (1) Résumé des Caractéristiques du Produit - ETEV : événement thrombolemboliques veineux ; IR : insuffisance rénale ; CrCl : clairance de la créatinine. Première dose : à prendre 6 à 10 heures après l intervention chirurgicale, à condition qu une hémostase ait pu être obtenue - La durée de traitement dépend du risque thromboembolique veineux individuel de chaque patient 2
CHA 2 DS 2 - VASc CHA 2 DS 2 -VASc critères Insuffisance cardiaque Congestive / Dysfonction ventriculaire gauche Score Hypertension 1 Age 75 ans 2 Diabète 1 AVC / Accident ischémique transitoire / évènements thromboemboliques (Stroke) Maladie Vasculaire (antécédent d infarctus du myocarde, maladie artérielle périphérique ou plaque aortique) Age 65 74 ans 1 Sexe (ex: femme) (Sexe category) 1 1 2 1 Score total Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731 8; Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31:2369 429; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857 67 Patients (n=7329) Taux d AVC ajusté(%/an)* 0 1 0.0 1 422 1.3 2 1230 2.2 3 1730 3.2 4 1718 4.0 5 1159 6.7 6 679 9.8 7 294 9.6 8 82 6.7 9 14 15.2 *Taux théoriques sans thérapie; supposant que la warfarine fournit une réduction de 64% du risque d AVC, basé sur Hart RG et al.2007 HAS- BLED HAS-BLED: critères de risque Score Hypertension 1 Fonction rénale ou hépatique Anormale (1 point pour chaque) 1 or 2 AVC (Stroke) 1 Saignements (Bleedings) 1 INR Labiles 1 Patients âgés (âge >65 ans) (Eldery) traitements ou alcool (un point pour chaque) (Drugs) INR = international normalized ratio 1 1 or 2 Score total HAS-BLED N Pisters R et al. Chest. 2010;138:1093 100; ESC guidelines: Camm J et al. Eur Heart J 2010;31:2369 429 Nombre de saignements Saignements pour 100 patientsannée* 0 798 9 1.13 1 1286 13 1.02 2 744 14 1.88 3 187 7 3.74 4 46 4 8.70 5 8 1 12.5 6 2 0 0.0 7 0 8 0 9 0 *P valeur pour tendance= 0.007 12-1078 12/2012 Boehringer Ingelheim SAS 3
TRAITEMENTS 41 Traitement préexistant chez des patients connus comme étant à risque de FA, admis à l hôpital pour un premier épisode d AVC ischémique Événements/1 000 patients.année 80 60 40 20 Une zone cible d INR* très étroite pour les AVK INR cible (2,0-3,0) AVC ischémique Hémorragie intracrânienne L activité anticoagulante des AVK est optimale pour une zone cible d INR très étroite Répartition selon la nature du traitement antithrombotique Pas d antithrombotique Association de deux antiagrégants plaquettaires 2 % 29 % 29 % 10 % 29 % Antiagrégant plaquettaire seul Warfarine à dose thérapeutique Warfarine à dose infra- thérapeutique *International Normalised Ratio (INR) 0 <1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5 Malgré la connaissance du haut risque chez des patients en fibrillation atriale, une minorité de ces patients était sous traitement anti- thrombotique à dose efficace D après Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003; 349:1019-26 La Lettre du Cardiologue ESC 2009 - D après Gladstone DJ et al., 2009, cité par Mant JW et al., abstract 3572 actualisé AVK Prescription chez de très nombreux patients pendant de très longues périodes Traitement familier pour tous les médecins Délai d action connu (environ 2 jours) Persistance de l action après arrêt En cas d hémorragie vitamine K facteurs de coagulation activés Surveillance biologique des AVK INR indispensable Pour vérifier la prise du médicament Pour rechercher un surdosage en cas d hémorragie Avant chirurgie ou geste invasif INR nécessite prises de sang régulières contrainte pour le patient utile pour le médecin 4
Groupe AVK de l étude RE-LY dans fibrillation atriale INR 2.0 à 3.0 : 44 à 77% du temps Wallentin, 2010 Nouveaux anticoagulants oraux But : remplacer les HBPM et les AVK Avantage : Pas de surveillance biologique Action Dabigatran Pradaxa Anti-IIa (anti-thrombine) Rivaroxaban Xarelto Anti-Xa Apixaban Eliquis Anti-Xa Biodisponibilité 6.5 % 80 % 50% Elimination rénale > 80 % 33% 25% Demi-vie 6-10h 7-11 h 8-14 h Influence alimentation médicaments NON NON NON Inhibit. P-gp Amiodarone Inhib. P-gp et CYP 3A4 Inhib. P-gp et CYP 3A4 Les NOAC se rapprochent de l antithrombotique idéal Voie orale et action rapide mais ½ vie courte Fenêtre thérapeutique large Rapport Bénéfice/Risque élevé efficacité, risque hémorragique (mais existe) Absence d'interférence alimentation et de co-médications ± Mais élimination rénale : risque d accumulation Antidote NON dialyse NON Fractions coag NON Pas d antidote spécifique disponible 5
Pas de surveillance biologique régulière est un avantage MAIS : En cas de saignement : surdosage du nouvel anticoagulant? correction après dialyse, administration de facteurs activés? Prise effective du médicament En cas de récidive de thrombose? En cas de relais des AVK par nouvel anticoagulant? En cas de chirurgie ou de geste invasif en urgence? Accumulation en cas d insuffisance rénale progressive? Influence sur les tests de coagulation T Quick (dim TP) INR TCA Temps de thrombine ou Temps d écarine Anti-Xa Dabigatran Anti-thrombine + + ++ ++ Normal Rivaroxaban Anti-Xa ++ ++ + Normal ++ Anti-IIa ++ Normal Non Valvualaire: pas de FA associée à une valvulopathie augmentant le risque thrombotique. 6
= -2 pts d Hb; transfusion de 2 CG; Sgt symptomatique dans un organe critique; Sgt menant au décès ou nécessitant des inotropes ou une chirurgie ou Sgt intracranien. Critères d exclusion: Maladie valvulaire Insuffisance rénale grave Maladie hépatique active Patients peu assidus au traitement selon l investigateur Indica;on Prévention de l accident vasculaire cérébral et de l'embolie systémique chez les patients adultes, présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : Antécédents d AVC, d accident ischémique transitoire ou d embolie systémique Fraction d éjection ventriculaire gauche < 40 % Insuffisance cardiaque symptomatique, classe 2 New York Heart Association (NYHA) Âge 75 ans Âge 65 ans associé à l une des affections suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle Contre- indica;ons Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients Insuffisance rénale sévère [Clairance de la créatinine (ClCr) < 30 ml/min] Saignement évolutif cliniquement significatif Lésion organique susceptible de saigner Altération spontanée ou pharmacologique de l hémostase Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d avoir un impact sur la survie Traitement concomitant avec le kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine, l itraconazole et le tacrolimus 7
Principales mises en garde et précau;ons d emploi Principales mises en garde et précau;ons d emploi Fonction hépatique L administration de Pradaxa n est pas recommandée chez les patients présentant un taux d enzymes hépatiques (ALAT* - ASAT*) > 2 x LSN* Infarctus du myocarde (IDM) Augmentation relative du risque d IDM sous dabigatran vs warfarine, respectivement de 29 % pour la posologie de 220 mg/j et de 27 % pour la posologie de 300 mg/j Indépendamment du traitement, ce risque est plus élevé si : Antécédent d IDM Patients âgés de 65 ans et plus avec soit un diabète, soit une coronaropathie Fraction d éjection ventriculaire gauche < 40 % Insuffisance rénale modérée Patients sous traitement antiplaquettaire (aspirine et/ou clopidogrel) Risque hémorragique accru imposant une surveillance étroite en cas de : Patients à risque hémorragique : ClCr = 30-50 ml/min Âge 75 ans Poids corporel < 50 kg Co- médication avec des inhibiteurs puissants de la P- glycoprotéine (P- gp) : Ex : amiodarone( 300mg) quinidine (300mg)ou vérapamil 220mg Le dabigatran à la posologie de 300 mg/j augmente significativement le risque hémorragique gastro- intestinal (GI) majeur vs warfarine, notamment chez les personnes âgées ( 75 ans) Une réduction de posologie (220 mg/j) est proposée en cas : D administration concomitante d acide acétylsalicylique (AAS), de clopidogrel ou d anti- inflammatoires non- stéroïdiens (AINS) De présence d une œsophagite, d une gastrite ou d un reflux gastro- œsophagien nécessitant un traitement par inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou par antihistaminique H2 augmentant le risque de saignement GI * ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; LSN : limite supérieure de la normale. Interac;ons avec les AINS Administration concomitante de Pradaxa avec les AINS : En administration de courte durée pour une analgésie péri-opératoire En administration prolongée dans l étude RE-LY Pas d association à une augmentation du risque hémorragique en cas d administration avec le dabigatran Augmentation du risque hémorragique d environ 50 % pour le dabigatran et la warfarine En raison du risque hémorragique, une surveillance étroite des signes de saignement est recommandée, notamment avec les AINS à demi- vie d'élimination supérieure à 12 heures Interac;ons médicamenteuses et P- gp Inhibiteurs puissants de la P- gp : augmentation des concentrations Contre- indication : kétoconazole, ciclosporine, itraconazole, tacrolimus Association non recommandée : dronédarone, clarithromycine, posoconazole Surveillance étroite avec réduction posologique (220 mg/j) : vérapamil Surveillance étroite sans réduction posologique (300mg): amiodarone, quinidine Inducteurs puissants de la P- gp : diminution des concentrations Association à éviter : rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis Autres médicaments ayant une incidence sur la P- gp Association non recommandée : inhibiteurs des protéases Substrats de la P- gp : digoxine Aucun changement concernant l exposition à la digoxine et aucune modification cliniquement significative concernant l exposition au dabigatran 8
Interac;ons médicamenteuses : CYP 450 et ph gastrique Pas d interaction avec le système des cytochromes P450 Modificateurs du ph gastrique : Pantoprazole et autres IPP : Diminution des concentrations (ASC) égale à 30 % Pas d interaction cliniquement significative Ranitidine : pas d effet significatif sur les concentrations Que faire en cas d oubli de dose? Possibilité de prendre une dose de Pradaxa oubliée jusqu à 6 heures avant la dose programmée suivante Dans les 6 heures précédant le moment d administration de la prochaine dose, ne pas rattraper la dose oubliée Ne pas prendre de dose double pour compenser la dose oubliée Relais AVK / Pradaxa Passage des AVK à Pradaxa : Les AVK doivent être arrêtés Pradaxa peut être administré dès que l INR est < 2,0 Relais an;coagulant (voie parentérale) / Pradaxa Passage d un anticoagulant par voie parentérale à Pradaxa : Pradaxa doit être administré 0 à 2 heures avant l heure prévue d administration de l autre traitement ou au moment de l arrêt de ce dernier dans le cas d un traitement continu (HNF par voie intraveineuse) Passage de Pradaxa aux AVK : L initiation d un traitement par AVK doit être adaptée en fonction de la ClCr : ClCr Initiation des AVK 50 ml/min Début des AVK 3 jours avant l arrêt de Pradaxa 30 - < 50 ml/min Début des AVK 2 jours avant l arrêt du Pradaxa Passage de Pradaxa à un anticoagulant par voie parentérale : Il est recommandé d attendre 12 heures après la dernière dose de Pradaxa pour passer à un anticoagulant par voie parentérale INR : interna;onal normalized ra;o. 9
Pradaxa et actes chirurgicaux ou interven;ons invasives Phase pré- opératoire : Règles d arrêt en fonction de la vitesse d élimination (demi- vie) du dabigatran Demi- vie d élimination corrélée à la fonction rénale (ClCr) Un test de coagulation peut être utile dans ce contexte Phase post- opératoire : ClCr (ml/min) Demi-vie estimée (heures) Arrêt du dabigatran avant une chirurgie programmée Risque hémorragique élevé ou chirurgie majeure Risque modéré 80 ~13 2 jours avant 24 heures avant 50 - < 80 ~15 2-3 jours avant 1-2 jours avant 30 - < 50 ~18 4 jours avant 2-3 jours avant (> 48 heures) Les patients à risque de saignement ou de surexposition, notamment en cas d insuffisance rénale modérée (ClCr = 30-50 ml/min) doivent être traités avec prudence Ne reprendre le traitement qu après avoir obtenu une hémostase complète Pradaxa et actes chirurgicaux ou interven;ons urgentes Si une intervention urgente est nécessaire, le traitement par dabigatran etexilate doit être provisoirement arrêté : Si possible, retarder l acte chirurgical/l intervention au minimum 12 heures après la dernière dose Si l intervention ne peut pas être retardée, le risque hémorragique peut être augmenté ; ce dernier doit être mesuré par rapport à l urgence de l intervention Un test d hémostase peut être utile pour évaluer l état d anticoagulation du patient : Le temps de céphaline activé a une sensibilité limitée, en particulier en cas de concentrations plasmatiques élevées Le temps de thrombine (TT) dilué (avec calibration spécifique) est plus sensible Synthèse Préven;on de l accident vasculaire cérébral et de l embolie systémique chez les pa;ents adultes présentant une fibrilla;on atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs des facteurs de risque suivants : antécédent d AVC, d accident ischémique transitoire ou d embolie systémique ; frac;on d éjec;on ventriculaire gauche < 40 % ; insuffisance cardiaque symptoma;que, classe 2 NYHA ; âge 75 ans ; âge 65 ans associé à l une des affec;ons suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle (1) Pour la 1 ère fois depuis plus de 40 ans d utilisation des AVK (2) Pradaxa 150 mg : Efficacité supérieure vs un traitement bien contrôlé par warfarine (INR 2-3) : 35 % des AVC et des embolies systémique (1,11 % vs 1,71 % ; p < 0,001) (3,4) Réduction significative de la mortalité vasculaire 15 % de la mortalité vasculaire (2,28 % vs 2,69 % ; p = 0,04) (3,4) Taux similaire d infarctus du myocarde (0,81 % vs 0,64 % ; p = 0,12) (3,4) Tolérance similaire sur les événements hémorragiques majeurs* (3,32 % vs 3,57 % ; p = 0,32) avec 59 % des hémorragies intracrâniennes (0,32 % vs 0,76 % ; p < 0,001) (3,4) avec des hémorragies gastro-intestinales majeures (1,56 % vs 1,07 % ; p < 0,001) (3,4) Au quotidien Posologie fixe, dose quotidienne fixe ** Pas d interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 attendues (1) Biodisponibilité non affectée par l alimentation (1) Pas de suivi biologique spécifique (1) Synthèse Pradaxa 110 mg Aussi efficace qu un traitement bien contrôlé par warfarine (INR 2-3) en prévention des AVC et/ou des embolies systémiques (non infériorité) (1,54 % vs 1,71 % ; p < 0,001 pour la non infériorité) (2,3) Réduction significative des hémorragies majeures* de 20 % (2,87 % vs 3,57 % ; p = 0,003) (2,3) dont une 33 % des hémorragies menaçant le pronostic vital (1,24 % vs 1,85 % ; p < 0,001) (2,3) avec 70 % des hémorragies intracrâniennes (0,23 % vs 0,76 % ; p < 0,001) (2,3) taux d hémorragies gastro- intestinales majeures comparable à un traitement bien contrôlé par warfarine (INR 2-3) (1,15 % vs 1,07 % ; p < 0,52) (2,3) Au quotidien Posologie fixe, dose quotidienne fixe ** Pas d interactions médicamenteuses liées au cytochrome P450 attendues (1) Biodisponibilité non affectée par l alimentation (1) Pas de suivi biologique spécifique (1) 10
28/06/13 Dosages et condi;onnements par indica;on en ville Lorsque le dabigatran est prescrit, une dose de 150mg 2 fois/j pourrait être envisagée pour la plupart des patients, en préférence de la dose de 110mg 2 fois/j, cette dernière étant recommandée en cas de: patients âgés 80 ans interactions médicamenteuses (ex: verapamil) risque élevé de saignement (score HAS-BLED 3) insuffisance rénale modérée (CrCl 30 49 ml/min) Quel est le moment de prise de Xarelto? Xarelto (15 mg et 20 mg) doit être pris pendant les Quelle est la dose de Xarelto recommandée dans le traitement des TVP et préven;on des récidives sous forme de TVP et d EP? Dose recommandée (1) repas pour assurer une biodisponibilité optimale Lorsque les comprimés de Xarelto à 15 et 20 mg ont été pris avec des aliments, par comparaison à la prise de comprimés à jeun, on observe une absorption presque totale et une biodisponibilité orale élevée. Jours 1-21 15mg, 2x/jour Jours 22 et suivants 20mg en 1 seule prise/jour Aucun ajustement posologique quelque soit (1): L âge Le sexe Le poids (< 50 kg ou > 120 kg) En cas d insuffisance rénale légère (Cl Cr 50 à 80 ml/min) Ajustement posologique pour l insuffisant rénal modéré à sévère (Cl de 30 à 49) Jours 1-21: 15mg x2/j Jours 22 et suivants puis 15mg par jour (1) Résumé des Caractéristiques du Produit. (1) Résumé des Caractéristiques du Produit. TVP : Thrombose veineuse profonde ; IR : insuffisance rénale ; ClCr : clairance de la créatinine. 11
Quelle est la dose de Xarelto recommandée dans la préven;on des AVC chez des pa;ents aoeints de FA non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque*? Dose recommandée IR légère (ClCr 50 80 ml/min) IR modérée (ClCr 30 49 ml/min) 20 mg 1 cp/jour Adapta;on de doses en cas d insuffisance rénale IR sévère (ClCr 15 29 ml/min) ClCr 15 ml/min Aucun ajustement posologique nécessaire 15 mg 1 cp/jour Avec prudence Non recommandée Quelles sont les contre- indica;ons? (1) Hypersensibilité à la substance active ou à l un des excipients. Saignement évolutif cliniquement significatif. Lésion ou maladie à risque significatif de saignement majeur, (ex:ulcère gastrointestinal en cours ou récent, présence de tumeurs malignes à haut risque de saignement, [ ]. Traitement concomitant avec tout autre agent anticoagulant, [ ] sauf en cas de relais par Xarelto ou inversement (voir rubrique 4.2) ou en cas d administration d HNF aux doses nécessaires pour le maintien de la perméabilité d un cathéter central veineux ou artériel. Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C. Grossesse et allaitement. * Tels que : insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge 75 ans, diabète, antécédent d AVC ou d accident ischémique transitoire. AVC : accident vasculaire cérébral ; IR : insuffisance rénale ; CrCl : clairance de la créatinine. Comment prendre en charge des saignements? Prise en charge des saignements Différer l administration suivante de Xarelto ou interrompre le traitement, si nécessaire La demi- vie du rivaroxaban est d environ 5 à 13 heures Prise en charge définie au cas par cas selon la sévérité et la localisation de l hémorragie Envisager un traitement symptomatique adapté si besoin Compression mécanique (en cas d épistaxis sévère par ex) Rétablissement chirurgical de l hémostase avec contrôle du saignement Remplissage vasculaire et correction hémodynamique Transfusion sanguine ou plaquettaires Comment prendre en charge des saignements? Si les mesures décrites précédemment ne suffisent pas à contrôler le saignement: >>> Envisager l administration d un agent procoagulant Par ex : un concentré de complexe prothrombinique activé ou non (CCPA ou CCP) ou de facteur VII a recombinant (r- FVIIa) Expérience clinique et non clinique limitées (1) Résumé des Caractéristiques du Produit. (1) Résumé des Caractéristiques du Produit. 12
Comment faire le relais des an;- vitamine K vers Xarelto? Anti- vitamine K Xarelto Interruption du traitement par AVK Instauration de Xarelto, une fois que l INR 2,5 N.B. : L INR ne convient pas pour mesurer l activité anticoagulante de Xarelto et ne doit pas être utilisé Comment faire le relais de Xarelto vers les an;vitamines K? Xarelto Anti- vitamine K (AVK) Administrer l AVK conjointement à Xarelto jusqu à ce que l INR 2 2 premiers jours du relais : utilisation de l AVK à sa posologie initiale standard Puis, adapter l AVK sur la base des mesures de l INR Suivi Lorsque les patients reçoivent simultanément Xarelto et l AVK, mesurer l INR au moins 24 h après la dernière dose de Xarelto et avant la dose suivante de Xarelto Une fois le traitement par Xarelto interrompu, des mesures fiables de l INR peuvent être obtenues 24 h au moins après la dernière dose de Xarelto Xarelto peut contribuer à l augmentation de l INR (1) Résumé des Caractéristiques du Produit. (1) Résumé des Caractéristiques du Produit. Comment faire le relais des an;coagulants parentéraux vers Xarelto? Anticoagulants parentéraux Xarelto Si administration itérative ; ex : HBPM Débuter Xarelto 0 à 2 heures avant l heure prévue pour l administration suivante du médicament parentéral Si administration continu ; ex : héparine non fractionnée en IV Débuter Xarelto au moment de l arrêt du médicament parentéral Xarelto Anticoagulants parentéraux Administrer la 1 ère dose d an;coagulant parentéral à l heure à laquelle la dose suivante de Xarelto aurait du être prise Classes de recommanda;ons Classe Definition Action suggérée I II IIa Preuve et/ou consensus général qu un traitement donné ou une procédure est bénéfique, utile, efficace Preuve contestable et/ou divergence d opinion à propos de l utilité/efficacité d un traitement donné ou d une procédure Le poids de la preuve/opinion est en faveur de l utilité/efficacité Est recommandé/ Est indiqué Devrait être envisagé IIb L utilité est moins appuyée par la preuve/opinion Doit être envisagé III Preuve et/ou consensus général qu un traitement donné ou une procédure n est ni bénéfique, ni utile, ni efficace, et même nuisible dans certains cas. N est pas recommandé (1) Résumé des Caractéristiques du Produit. 13
Niveau de preuve Niveau de preuve A Données issues de multiples essais cliniques randomisés ou méta-analyses Niveau de preuve B Données issues d un seul essai clinique randomisé ou d études larges non randomisées. Niveau de preuve C Consensus d opinion des experts et/ou petites études, analyses rétrospectives, registres Recommanda;ons générales Recommandation Un traitement antithrombotique pour la prévention thromboembolique est recommandé pour tous les patients atteints de FA, sauf ceux à faible risque (ex: H/F âgés de moins de 65 ans avec une FA isolée), ou présentant des CI. Le choix d un traitement antithrombotique devrait être basé sur les risques absolus d AVC/thromboembolisme et de saignement, ainsi que sur le bénéfice clinique net pour un patient donné. Le score CHA 2 DS 2 -VASc est recommandé en tant que moyen d évaluation du risque d AVC dans la FA non valvulaire. Aucun traitement antithrombotique n est recommandé pour les patients à faible risque (ex: H/F âgés de moins de 65 ans avec une FA isolée) ayant un score CHA 2 DS 2 -VASc égal à 0 et ne présentant aucun facteur de risque. Classe Niveau I I I I A A A B Evalua;on du risque d AVC : CHA 2 DS 2 VASc Cette mise à jour recommande fortement un changement de pratique en faveur de l identification des patients atteints de FA, dits à risque vraiment bas (ex: H/F âgés de moins de 65 ans avec une FA isolée), qui n ont pas besoin de traitement antithrombotique. CHADS 2 n identifie pas correctement les patients à risque vraiment bas CHA 2 DS 2 - VASc: Incluant les principaux facteurs de risque d AVC Validé dans de nombreuses cohortes Plus précis que CHADS 2 pour identifier les patients à risque vraiment bas Aussi précis que CHADS 2 pour identifier les patients qui développent des AVC et des thromboembolismes. 14
Recommanda;ons générales Recommanda;ons générales Recommandation Classe Niveau Chez les patients avec un score CHA 2 DS 2 -VASc 2, un traitement ACO : Un AVK à dose ajustée (INR 2 3); ou Un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran); ou Un inhibiteur oral du facteur Xa (e.g. rivaroxaban, apixaban) est recommandé, sauf si contre-indiqué. Chez les patients avec un score CHA 2 DS 2 -VASc =1, un traitement ACO : Un AVK à dose ajustée (INR 2 3); ou Un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran); ou Un inhibiteur oral du facteur Xa (e.g. rivaroxaban, apixaban)... Devrait être envisagée, sur la base de l évaluation du risque de complications de saignement, ainsi que sur les préférences du patient. I IIa A A Recommandation Classe Niveau Les femmes âgées < 65 ans qui sont atteintes de FA isolée (mais qui affichent un score CHA 2 DS 2 -VASc =1, du fait de leur sexe) sont à faible risque, et aucun traitement antithrombotique ne doit être envisagé. Dans le cas où le patient refuse tout ACO (ni AVK ni NACOs), un traitement antiagrégant plaquettaire pourrait être envisagé, constitué d AAS 75-100mg et de clopidogrel 75mg une fois par jour (lorsque le risque de saignement est faible) ou moins efficacement AAS 75-325mg une fois par jour. IIa IIa B B INR = international normalized ratio; ACO = anticoagulant oral ; AVK = antivitamine K AAS = acide acetylsalicylique; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; AVK = antivitamine K; Usage des AVK et des an;agrégants plaqueoaires La prévention des AVC avec un AVK est efficace quand le TTR est satisfaisant Un traitement d AVK bien contrôlé se définit par un TTR d au moins 70% Quand un AVK est utilisé, des efforts pour améliorer la qualité du contrôle de l INR sont nécessaires afin d atteindre des TTRs élevés. L efficacité de la prévention des AVC avec l AAS est faible, avec comme potentiel effet secondaire: Risque de saignement majeur et HIC non significativement différents par rapport à ceux induits par l utilisation des ACO, surtout chez les personnes âgées. Les antiagrégants plaquettaires (association d AAS et clopidogrel ou AAS en monothérapie), utilisés pour la prévention des AVC dûs à la FA, devraient être limités aux patients qui refusent toute forme d ACO Une monothérapie d AAS devrait être attribué aux patients qui refusent tout ACO et qui ne peuvent pas tolérer un traitement par l association d AAS et clopidogrel du fait d un risque de saignement accru par exemple. INR = international normalized ratio; AAS = acide acetylsalicylique; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; AVK = antivitamine k; HIC: hémorragie intra- cranienne; TTR=Time in Therapeutic Range = temps passé dans la zone thérapeutique Recommanda;ons spécifiques aux NACO (1) Recommandation Classe Niveau Lorsqu un AVK à dose ajustée (INR 2-3) ne peut être utilisé chez un patient atteint de FA pour qui un ACO est recommandé, en raison des difficultés d obtenir une anticoagulation efficace, des effets secondaires sous AVK ou une incapacité de supporter le suivi d INR, un NACO: un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran); ou un inhibiteur oral du facteur Xa (rivaroxaban, apixaban)... est recommandé. Lorsqu un ACO est recommandé, un NACO: un inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran); ou un inhibiteur oral du facteur Xa (rivaroxaban, apixaban)... Pourrait être envisagé plutôt qu un AVK à dose ajustée (INR 2-3) chez la plupart des patients à FA non valvulaire, sur la base du bénéfice clinique net. BID = deux fois/jour; INR = international normalized ratio; NACO = nouvel anticoagulant oral; AVK = antivitamine K; I IIa B A 15
Recommanda;ons spécifiques aux NACO (2) Recommandation Classe Niveau Choix de l an;coagulant Fibrillation atriale FA valvulaire* Oui Lorsque le dabigatran est prescrit, une dose de 150mg 2 fois/j pourrait être envisagée pour la plupart des patients, en préférence de la dose de 110mg 2 fois/j, cette dernière étant recommandée en cas de: patients âgés 80 ans interactions médicamenteuses (ex: verapamil) risque élevé de saignement (score HAS-BLED 3) insuffisance rénale modérée (CrCl 30 49 ml/min) IIa B Oui <65 ans et FA isolée (femmes incluses) Evaluer le risque d AVC Score CHA 2 DS 2 -VASc 0 1 Non (ex: non valvulaire) Non 2 Lorsque le rivaroxaban est envisagé, une dose de 20mg 1fois/ j devrait être envisagée pour la plupart des patients, la dose de 15mg 1 fois/j étant recommandée en cas de: risque élevé de saignement (score HAS-BLED 3) insuffisance rénale modérée (CrCl 30 49 ml/min) IIa C Pas de traitement antithrombotique Traitement anticoagulant oral Evaluer le risque de saignement (Score HAS-BLED) Considerer les valeurs des patients et leurs préférences NACO AVK CrCl = clairance de la créatinine Prise en charge du saignement Patient présentant un saignement sous NACO Evaluation de l état hémodynamique, tests usuels de coagulation, pour mesurer l effet anticoagulant (TCA pour dabigatran, TP ou activité anti-xa pour rivaroxaban), fonction rénale, etc Mineur Retarder la prochaine prise ou arrêter le traitement Modéré à sévère Traitement symptomatique/de soutien Compression mécanique Fluid replacement Transfusion sanguine Charbon actif oral si NACO ingéré récemment * *avec dabigatran Très sévère Considérer rfviia ou CPC Filtration par charbon actif*/hémodialyse* TCA = temps de céphaline activée; NACO = nouvel anticoagulant oral: CPC = complexe de prothrombine concentrée; TP = temps de prothrombine; rvfvii = Factor VIIa recombinant activé 16
Evalua;on du risque de saignement: HAS- BLED Le score HAS- BLED: Permet aux prescripteurs d être informés sur l évaluation du risque de saignement Sensibilise les prescripteurs aux corrections des facteurs de risque de saignement A été validé dans plusieurs cohortes indépendantes Se corrèle bien au risque d HIC Un score HAS- BLED élevé ne devrait pas être utilisé exclusivement pour exclure des patients traités par des ACO CCS = Canadian Cardiovascular Society; EHRA = European Heart Rhythm Association; ESC = European Society of Cardiology; ACO = anticoagulant oral; HIC: hémorragie intra- cranienne Recommanda;ons sur la cardioversion Recommandation Classe Niveau Syndromes coronariens aigus (SCA) Points clés " Un usage concomitant d un traitement antiagrégant plaquettaire avec des NACO augmente significativement le risque de saignement (comme c est également le cas lors de l association de tout ACO avec un traitement antiagrégant plaquettaire). Chez les patients atteints d une FA d une durée 48h, ou quand cette durée n est pas connue, un traitement ACO (AVK avec INR 2-3 ou dabigatran) est recommandé pendant au moins 3 semaines avant et au moins 4 semaines après une cardioversion, et ce indépendemment de la méthode utilisée (électrique ou pharmacologique en oral ou i.v.). I B " Une période sous trithérapie est nécessaire (ACO + AAS + clopidogrel), suivi par une association ACO + traitement antiplaquettaire seul. " Après 1 an, les patients ayant une maladie vasculaire stable peuvent être pris en charge sous ACO seul (soit un AVK ou probablement un NACO) " Un patient prenant dabigatran peut présenter un SCA, étant donné la faible augmentation du nombre d IDM mais non significative sous dabigatran comparé à la warfarine, les médecins peuvent envisager d utiliser un AVK ou un autre NACO. Chez les patients présentant des facteurs de risque d AVC ou une FA récurrente, un traitement ACO (AVK à dose ajustée (INR 2-3) ou NACO) devrait être maintenu tout au long de la vie, sans tenir compte du maintien apparent du rythme sinusal, consécutif à la cardioversion. I B " Il y a peu de preuves pour remplacer dabigatran par un autre ACO chez les patients sous dabigatran souffrant d un SCA, étant donné les effets relatifs du dabigatran vs la warfarine sur les IDM chez les patients avec ou sans antécédent d IDM ou coronaropathie à l inclusion. Rivaroxaban à faible dose fournit un bénéfice dans le SCA mais aucune donnée sur le SCA en relation avec la dose utilisée en FA (20 mg 1 fois/j) n est disponible. Apixaban 5 mg 2 fois/j, lorsqu utilisé dans le SCA en combinaison avec AAS et clopidogrel, n était associé à aucune réduction des événements CV mais à un excès de saignements majeurs. INR = international normalized ratio; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; AVK = antivitamine K; SCA = syndrome coronarien aigu; CV = cardiovasculaire; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; VKA = antivitamine K; 17
Accident ischémique aigu " Si le TCA est prolongé chez un patient sous dabigatran (ou le TP sous rivaroxaban), ce patient devra être considéré comme anticoagulé et une thrombolyse ne devrait donc pas être administrée. Résumé " Insiste sur l importance du score CHA 2 DS 2 - VASc pour identifier les patients à risque vraiment bas qui ne nécessitent pas de traitement antithrombotique. " Les NACO largement préférables aux AVK chez une vaste majorité de patients atteints de FA non valvulaire, lorsqu ils sont utilisés comme dans les essais cliniques. " L utilisation d antiagrégant plaquettaire pour la prévention des AVC devrait être limitée aux peu de patients, qui refusent toute forme d ACO. TCA = Temps de Céphaline activée; AAS = acide acetylsalicylique; NACO = nouvel anticoagulant oral; ACO = anticoagulant oral; AVK = antivitamine K Progrès aoendus avec les nouveaux an;coagulants? Meilleure observance de traitement anti thrombotique après la sortie de l hôpital notamment pour une chirurgie orthopédique majeure. Traitement d un plus grand nombre de patients avec fibrillation auriculaire non valvulaire est donc diminution du nombre d accident vasculaire cérébral attendu. Efficacité plus grande? Réduction de fréquence des accidents liés à la iatrogénicité des antivitamines K. Problèmes aoendus avec les nouveaux an;coagulants? Données économiques. Coût du médicament, des examens de laboratoire mais aussi économie si réduction du nombre d accidents thrombotiques comparativement aux AVK. Réduction des dépenses de santé liée à la iatrogénicité des AVK. La nouveauté? Prudence à la prescription Exagération à la prescription 18