Nouveaux anticoagulants Tests de Coagulation Antidotes Indications sans recommandations Pr. I. Elalamy Service d Hématologie Biologique Hôpital Tenon ER2 UPMC Paris
Conflits d intérêts Bayer HealthCare : Board, Symposia Boehringer Ingelheim : Board, Symposia Sanofi-Aventis : Board, Symposia, NovoNordisk : Symposia, Mitsubishi Pharma Europe : Board, symposia
RAISONS POTENTIELLES POUR UN «MONITORING» 1. Variabilité inter et intra individuelle 2. interférences alimentaires et médicamenteuses 3. Polymorphismes génétiques 4. Fenêtre thérapeutique étroite et cible établie 5. Corrélation niveau antithrombotique/efficacité clinique 6. Test biologique fiable à pertinence clinique 7. Validation clinique de la surveillance biologique 8. Antidote disponible
L anti-thrombotique idéal Oral d action spécifique et rapide (2 à 3 h) Biodisponibilité excellente (80% - 6%) Demi-vie longue pour usage monoquotidien (9h-14 h) Pas d interférence alimentaire/médicamenteuse (+) Marge thérapeutique suffisante (large) Faible variabilité interindividuelle ( rein, foie) Efficacité/tolérance supérieure prouvée (+) Suivi biologique facile ou inutile (?) Antidote possible (?)
Complexe FXa/Rivaroxaban Structure en cristallographie Dérivé Oxazolidinone Rivaroxaban : inhibiteur de l activité du FXa K i 0.4±0.02 nm Inhibition autres sérines protéases IC50 > 20 000 nm Rapide k on = 1.7 x 10 7 M -1.s -1 Réversible k off = 5 x 10-3 s -1 Pernzborn et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010
Complexe FIIa/Dabigaban Estérases Dabigatran Etexilate => Dabigatran 628 Da Dabigatran : inhibiteur de l activité du FIIa K i 4.5±0.02 nm Inhibition FXa K i 3 760 nm Rapide k a = 1.45 x 10 9 M -1 Réversible k d = 7 x 10-10 M 471 Da Eisert et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010
RIVAROXABAN Bayer Xarelto APIXABAN BMS DABIGATRAN Etexilate (Boerhinger) Poids Moléculaire (d) 436 460 628 => 471 Cible FXa FXa FIIa Prodrogue Non Non Oui Métabolisme CYP450 (3A4) PGP Temps pour Pic (h) 3 Biodisp 90% 2/3 1/2 Non 3 Biodisp 65% 2 Biodisp 6% Demi-vie (h) 5-9 => 11-14 9-15 14-17 Elimination biliaire 35% 75% 20% Elimination Rénale 65% (1/2 actif) 25% 80%
Profils PK et PD du Rivaroxaban Concentrations plasmatiques Activités anti Xa Kubitza et al. Clin Pharmacol Ther 2005
Modélisation pharmacocinétique avec Rivaroxaban 10 mg en 1cp/j Simulation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban à partir des données de pharmacocinétiques obtenues avec les populations des études (modèle PK) (758 patients avec PTH, études de phase IIb poolées avec rivaroxaban) Concentrations plasmatiques Rivaroxaban (µg/l) 300 250 200 150 Patient moyen (étude ODIXa-OD.HIP): 65 ans, 75 kg, CLCr 90 ml/min Intervalle de confiance Patient de 90 ans Patient-clairance créatinine de 30 ml/min Patient de 40 kg Patient de 90 ans et de 40 kg 100 Simulation de cas «extrêmes» suggère : - qu aucune adaptation n est nécessaire en phase III 50 10 mg/j : une dose adaptée à une très large population de patients 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Durée (h) Mueck et al., Blood 2006
Absence de surveillance régulière de la coagulation : POURQUOI? 1. Large fenêtre thérapeutique à posologie fixe Risque TE - Risque hémorragique 1. Réponse de la coagulation facilement prédictible à la lumière des études pharmacologiques 3. Nombreux essais cliniques sans surveillance de la coagulation en routine Cependant : Ne pas ignorer le retentissement des nouveaux anticoagulants sur les tests de coagulation
Nouvelle modalité pratique d anticoagulation Absence de nécessité de surveillance biologique régulière mais Accidents hémorragiques Echecs des traitements Compliance? Comédications? Accidents de surdosage? Relais anticoagulant? Nécessité urgente d un acte invasif chirurgical Traitement des accidents hémorragiques absence d antidote efficace et spécifique
Retentissement des nouveaux anticoagulants sur les tests de coagulation PROTOCOLE : Addition de doses croissantes de l anticoagulant étudié à un pool de plasmas normaux humains. - Etude des tests de coagulation : TP, CoagChek XS, TP avec thromboplastine diluée, TCA, Thromboélastographie, Temps de thrombine, dosage des différents facteurs de la coagulation, mesure de l activité anti-xa et anti-iia, Test de la génération de la thrombine MM. Samama et al, Thromb Haemost 2010
Correlation Temps de Quick et concentration plasmatique de Rivaroxaban Temps de Quick (s) 40 30 20 10 0 1,4 x TQ Prothrombin time Model 10 mg Concentration plasmatique de Rivaroxaban (µg/l) r = 0.958 TQ x 2 : O,23 µm TCA x 2 : O,69 µm 0 100 200 300 400 500 600 Perzborn et al. J Thromb Haemost 2005
Correlation between rivaroxaban plasma concentrations and prothrombin time in healthy, elderly male and female subjects (dashed line), and healthy, young male subjects (solid line). The shaded box shows the approximate average concentration range (minimum-maximum plasma concentration) in orthopaedic patients receiving rivaroxaban 10 mg once daily Kubitza et al, CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2008
Pics et Résiduels pour 150 mg Si TCA malade > 2.5 TCA témoin : indication de surdosage? (FDA en FA) Van Ryn et al Thromb Haemost 2010
PT rivaroxaban with different thromboplastins Remark : Fondaparinux does not prolong PT MM. Samama et al, Thromb Haemost 2010 Correlation PT ratio (CoaguChek XS) and concentration of rivaroxaban R 2 =0.997
Calibration TQ Rivaroxaban avec 3 plasmas calibrés Temps de coagulation (sec) 45,0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 Calibration TP rivaroxaban y = 0,0569x + 13,076 (neoplastine +) R 2 = 0,9977 0 100 200 300 400 500 600 Rivaroxaban (ng/ml) Samama et al, Thromb Haemost 2010
Rivaroxaban 0,2 µg/ml Rivaroxaban 0,5 µg/ml
Thromb Haemost Un simple test mais à la sensibilité hétérogène Une corrélation parfaite concentration dépendante Une calibration spécifique possible : abaques cibles? Un allongement global non spécifique Donc ne pas être trop simpliste : interférence ou information?
Corrélation inhibition Facteur Xa et concentration plasmatique de Rivaroxaban Iinhibition FXa (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0-35% Inhibition FXa Modèlisation 10 mg Concentration Plasmatique du BAY 59-7939 (µg/l) r = 0.950 0 100 200 300 400 500 600 Perzborn et al. J Thromb Haemost 2005
Mesure de l activité anti-xa La mesure de l activité anti-xa est utilisée pour les HBPM et les résultats sont exprimés en Unités d héparine Pour le Rivaroxaban, la technique de cette mesure est inappropriée et les résultats ne peuvent pas être exprimés en Unité d héparine. Pour les anti-xa directs, une modification de la méthode utilisée pour l héparine est nécessaire (méthode mise au point avec J. Amiral et al. insensible aux héparines et fondaparinux et très sensible aux anti-xa directs ou méthode Rotachrom modifiée Stago)
Mesure de l activité anti-xa : méthode spécifique des anti-xa directs MM Samama et al., Thromb Haemost 2010
Mesure de l activité anti-xa : méthode spécifique des anti-xa directs 10 mg/j Au pic n=135 MM Samama et al., Thromb Haemost 2010
Effet du Fondaparinux et du Rivaroxaban sur la génération de thrombine fondaparinux 120 rivaroxaban thrombin (nm) 200 180 160 140 120 100 80 60 contrôle 0.1 µg/ml 0.25 µg/ml 0.5 µg/ml 0.8 µg/ml Thrombine (nm) 100 80 60 40 Contrôle 5 nm 10 nm 20 nm 50 nm 80 nm 100 nm 40 20 1.25 µg/ml 20 0 0 10 20 30 time(min) 0 0 10 20 30 40 50 Temps (minutes) In vitro : PRP et 6 pm de FT Gerotziafas et al, Blood Coagul Fibrinolysis 2004 Gerotziafas et al J Thromb Haemost 2007
Effet du Dabigatran et du Rivaroxaban sur la génération de thrombine (CAT)
Effet des inhibiteurs du FXa sur le FXa libre et lié à la prothrombinase Inhibiteurs directs du FXa (rivaroxaban) Phase fluide FXa FXa FVa Phospholipides Ca ++ Prothrombinase IC 50 = 2.1 nm Perzborn et al ATVB 2010
Green et al Br J Haematol 2010
Inhibiteur direct = Pacificateur intégral IC 50 = 75 nm Action intra-vasculaire et intra- thrombus X X X X FXa et génération g de thrombine Inhibition élargie de la génération de thrombine Stérilisation du thrombus Eteint le feu et. Maîtrise la braise! FT FT
Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 621-626 DOI: 10.111/j.1538-7836.2010.03764.x DEBATE New oral antithrombotics: a need for laboratory monitoring. For P. MISMETTI* and S. LAPORTE * * University Jean Monnet of Saint-Etienne, EA3065, F-42023, Saint-Etienne; Department of Therapeutic Medicine, Teaching Hospital of Saint-Etienne, F-42055, Saint-Etienne; and Department of Clinical Pharmacology, Teaching Hospital of Saint-Etienne, F-42055, Saint-Etienne, France Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 627-630 DOI: 10.111/j.1538-7836.2010.03759.x DEBATE New oral antithrombotics: a need for laboratory monitoring. Against H. BOUNAMEAUX and G. REBER Division of Angiology and Hemostasis, Department of Internal Medicine, University Hospital of Geneva and Faculty of Medicine, Geneva, Switzerland
Quand prélever le sang des patients? Au moment de l activité anticoagulante maximale : C max Avant une nouvelle prise orale du médicament : C res A un autre moment : Difficulté de l interprétation des résultats
Conclusion 1 Absence de surveillance régulière de la coagulation, mais Les études biologiques ont permis d analyser le retentissement des nouveaux anticoagulants sur la coagulation. La connaissance du retentissement des nvx antithrombotiques sur la coagulation est utile dans des situations cliniques particulières pour ne pas «fausser» l interprétation des résultats et surprendre le clinicien
Anti-Xa Direct Rivaroxaban XARELTO Anti-IIa Direct Dabigatran PRADAXA AVK de F II, VII, IX, X, PC, PS, PZ Administration Orale Orale Orale Surveillance biologique Non Non +++ Apparition/disparition de l activitl activité 2h / 14h 1h30 / 12h 3 jrs Antidote spécifique Oui Non Oui Antidote non spécifique Oui Oui Oui
ANTIDOTE ou NEUTRALISATION? En cas d accident hémorragique? Nécessité de chirurgie urgente? Cas de surdosage accidentel? - Arrêt simple : disparition de 75% de la dose en 24H - Neutralisation spécifique par Anti-Xa modifié de très haute affinité (Portola ) cf ASIS (Activated Site Inhibited factor Seven) ou FIXai
Recombinant Antidote for Reversal of Anticoagulation by Factor Xa Inhibitors (ASH 2008) Genmin Lu et al Portola Pharma Inc, San Francisco, CA FXa recombinant privé d activité catalytique et dépourvu de capacité de liaison à la membrane (Gla) : Xa activé inactivé EC50 déterminant la Capacité inhibitrice 50% : rivaroxaban =49 nm, apixaban = 122 nm, betrixaban = 41 nm. Absence d inhibiteur : aucun effet Antidote universel d anti-xa? Modèles animaux prometteurs mais Echec en étude clinique humaine! PRT064445 inhibiteur d enoxaparine et fondaparinux AHA 2010
ANTIDOTE ou NEUTRALISATION? - Concentrés de Complexes Prothrombiniques (APCC ou activated prothrombin complex concentrate ou FEIBA) - Concentrés de PPSB, plaquettes, culots globulaires - Dialyse en 2-3 heures (Dabigatran peu lié aux PP+++) - Concentrés de Novo Seven : Facteur VIIa recombinant en «rescue»
Prothrombin Complex Concentrate Reverses the Anticoagulant Effect of Rivaroxaban Eerenberg et al Blood 2010 (ASH)
Prothrombin Complex Concentrate Reverses the Anticoagulant Effect of Rivaroxaban TQ ETP Eerenberg et al Blood 2010 (ASH)
Conclusion Pas de monitoring mais C est MONITORABLE Pas d antidote mais C est NEUTRALISABLE Pas de mésusage car C est INTOLÉRABLE Information du praticien (=>Profiler des risques) Education du patient... (=> Respect des prescriptions)
Van Ryn et al Thromb Haemost 2010