Définition Prévention de la thrombose veineuse profonde DIU Plaies et cicatrisation Maladie thrombo-embolique veineuse Thrombose veineuse profonde des membres inférieurs et embolie pulmonaire Une seule et même maladie Pr Denis WAHL Unité de Médecine Vasculaire CHU Nancy, Nancy UMR 1116 ü La plupart des EP proviennent d une TVP des membres inférieurs ü Une EP trouvée dans 50% des TVP proximales si scintigraphie systématique Définition Maladie thrombo-embolique veineuse Thrombose veineuse profonde des membres inférieurs et embolie pulmonaire Fréquence de la thrombose veineuse Brest : incidence durant une année dans une population de 342 000 habitants en 1998 TVP 1,12 EP 0,60 1,83 pour mille > 75 ans 1 pour cent 1
1998 1998 2013 2
2013 Évolution 1998-2013 1,83 pour mille -> 1,57 TVP 1,12 -> 0,76 EP 0,60 -> 080 Maladie thrombo-embolique veineuse évolution du risque thrombotique : effet de l âge Circonstances de survenue incidence annuelle / 100 000 1200 1000 800 600 400 200 0-14 "! 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 âge 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85 + Heit et al. Thromb Haemost 2001; 86:452-63 Brest : incidence durant une année dans une population de 342 000 habitants 63% des événements sont survenus (début des symptômes) à domicile, hospitalisation dans les 3 mois précédents dans 16% des cas 3
Risque de MTEV en médecine Risque de MTEV en médecine Ambulatoire thromboses faisant suite à hospitalisation ou non Hospitalisation ou post-hospit 50% thrombose chez patient opéré non opéré à prévention Ambulatoire thromboses faisant suite à hospitalisation ou non Hospitalisation ou post-hospit 50% thrombose chez patient opéré non opéré à prévention Risque de MTEV Risque de MTEV : maladies sousjacentes Ø Circonstances Immobilisation ou alitement -mobilité limitée Traitement par oestrogènes Antécédents de thrombose veineuse - Ø Maladie sous-jacente Ø Age Maladies -cancer évolutif -AVC avec hémiplégie -insuffisance cardiaque -insuffisance respiratoire -maladies inflammatoires en poussée -affections rhumatologiques aiguës - 4
Facteurs de risque de MTEV Thrombose idiopathique Facteurs de risque -mobilité limitée -traitement par oestrogènes -antécédents de thrombose veineuse - Thrombose survenant en l absence de facteur de risque : -thrombose idiopathique thrombose «provoquée» Méthodes de prophylaxie Mécaniques Pharmacologiques Recommandations pour la Pratique Clinique (RPC) Prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse périopératoire et obstétricale 5
Bas de compression élastiques Mécaniques à 10 ème (2016) Principe : bas de compression graduée délivrant au moins 10 à 15 mm de Hg à la cheville Exemple : prévention de TVP lors de vols long courrier (Scurr, Lancet 2001) Compression pneumatique intermittente Mécaniques Principe : botte de compression élastique délivrant une compression pneumatique cyclique (plusieurs compartiments qui gonflés de façon successive), pression de l ordre de 30 à 40 mm Hg Exemple : prévention de la TVP lors d une hémorragie intra-cranienne Lacut K. Neurology 2005 Bas + CPI réduit de 80% le risque de TVP vs bas seuls Pharmacologiques Héparines HNF : prophylaxie chirurgie et médecine (Collins N Engl J Med 1988) HBPM : toutes HBPM ne sont pas équivalentes 6
IXai SB-249415 IX IXa Cibles des nouveaux anticoagulants boucle de Josso IXa- VIIIa/t VII FT VIIa VIIai TFPI NAPc2 HBPM APC stm X Xa-Va/t Xa fondaparinux (AT-dépendant) Rivaroxaban (xarelto) apixaban II IIa hirudin dabigatran LMWH is effective in reducing DVT LMWH is effective in reducing DVT % DVT after total hip replacement 51% 31% 22% 22% RRR: 71% 15% Control/placebo Low-dose Heparin Low-intensity warfarin IPC LMWH % DVT after total knee replacement 61% 49% 42% RRR: 49% 31% Control/placebo Low-intensity warfarin Low-dose Heparin LMWH Chest 1998 Chest 1998 7
Hull R et al. : «Timing of initial administration of LMWH prophylaxis against deep vein thrombosis in patients following elective hip arthroplasty» Arch Intern Med 2001; 161:1952-1960 Just in time? Injection pré-opératoire? Autres questions pratiques modalités de l injection s/c horaires - organisation du service poids extrêmes grossesse 8
Bien repérer les suspicions de TIH Evolution de la NP au décours d une PTH (Warkentin et coll. NEJM 1995; 332 : 1330-1335) AVK Sacre : comparaison HBPM AVK en prophylaxie après prothèse totale de hanche Efficacité comparable Risque hémorragique : 1,4% vs 5,5% Nouveaux antithrombotiques Inhibiteur de synthèse du Xa Arixtra : antixa injectable (indication en médecine) Pradaxa (Dabigatran -antiiia) Xarelto (Rivaroxaban -antixa) Eliquis (Apixaban) Synthèse chimique exclusive antixa exclusif Herbert JM, et al. Cardiovasc. Drug Rev. 1997; 15:1 26. van Boeckel CAA, et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993; 32:1671 1690. Casu B. Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1985; 43:51 134. 9
Pentasaccharide (Arixtra ) : inhibition sélective du factor Xa Antithrombine (AT) principal inhibiteur de la génération de thrombine Arixtra se lie à l antithrombine Autre exemple prophylaxie de la thrombose chez les patients médicaux Ce qui induit un changement de conformation Qui augmente fortement son activité antixa van Boeckel CAA, et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993; 32:1671 1690. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:12528 12538. prophylaxie en milieu médical / placebo : Critère principal J15 Méta-analyse* n=845-55 % [ -71;-30] MEDENOX - 63 % [ -78;-27] PREVENT - 45 % [ -62;-20] ARTEMIS - 47 % [ -69;-8] -100-50 0 +50 +100 ETE symptomatiques en fin de suivi Méta-analyse * n = 14 843-52 % [ -66;-32 ] MEDENOX - 37 % PREVENT - 30 % ARTEMIS - 64 % -100-50 0 +50 +100 Prophylaxie MTEV HBPM pour traitements de courte durée, extension dans certaines indications Moyens mécaniques si anticoagulants contreindiqués ou en association * Thromb Haemost 2000;83:14-19. 10
Anticoagulants oraux directs «Nouveaux» anticoagulants oraux - plus prédictibles (PK + PD) - fenêtre thérapeutique élargie à utilisation facilitée à Pas de surveillance biologique nécessaire (NB habituel en prophylaxie) à populations à risque, particulières Nouveaux anticoagulants oraux - plus prédictibles (PK + PD) - fenêtre thérapeutique élargie MAIS - PAS D ANTIDOTE? -> praxbind, andexanet α - pas de test de labo disponible -> dosage spécifique (hémorragie) - gestion d une phase à risque de saignement =? (chirurgie ) Anticoagulants oraux directs IXai SB-249415 I X IXa boucle de Josso IXa- VIIIa/t APC stm X II VII FT VIIa Xa Xa-Va/t IIa VIIai TFPI NAPc2 fondaparinux (AT-dépendant) Rivaroxaban (xarelto) SanOrg123781 (AT-dépendant) hirudin (ximelagatran) dabigatran 11
Rivaroxaban (Xarelto ) traitement préventif des accidents thromboemboliques veineux dans le cadre d'une chirurgie programmée de la hanche ou du genou Adulte de plus de 18 ans : 1 comprimé de 10 mg par jour. Le traitement doit être débuté 6 à 10 heures après l'intervention chirurgicale. Sa durée varie de 2 à 5 semaines en fonction de l'opération Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants saignement important, maladie du foie associée à un trouble de la coagulation, grossesse, allaitement. Pharmacocinétique de rivaroxaban Biodisponibilité 80-100% 2/3 métabolisé CYP 3A4, 2J2 T1/2 = 7-11h Apixaban v Anti-Xa oral v Délai d action rapide (2h) Ø Concentration max 3-4h Ø Demi-vie 15h Ø Pas d accumulation, v Elimination rénale sous forme active: 27% Volume distribution ~50L Liaison Prot Plasm ~94% Elimination biliaire 1/3 (inactif) Elimination rénale 1/3 inactif 1/3 actif v Pas d héparinothérapie nécessaire initialement 12
Direct Thrombin Inhibitors DTI thrombin(e) / IIa Dabigatran (Pradaxa ) PRADAXA est un antithrombotique pouvant être prescrit en première intention. Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique PRADAXA représente une alternative médicamenteuse utile pour la thromboprophylaxie à court terme après PTH et PTG, et jusqu à 35 jours après PTH La posologie recommandée est de 220 mg/j, soit 2 gélules de 110 mg en une prise. Pharmacocinétique de dabigatran etexilate Biodisponibilité ~6,5% Estérases D-Glucuronides T1/2 = 12-14h Insuffisance hépatique Insuffisance rénale : PRADAXA est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine<30ml/min). Sujet âgé de plus de 75 ans : Il existe peu de données cliniques. Ces patients doivent être traités avec prudence. 93,5% non absorbé Elimination biliaire (~6%) Volume distribution ~65L Liaison Prot Plasm ~35% Elimination rénale 85% sous forme active 13
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Rivaroxaban Apixaban (Pradaxa ) Délai : 1 à 4h (Xarelto ) Délai : 6 à 8h (Eliquis ) Délai : 12 à 24h (Pradaxa ) Délai : 1 à 4h (Xarelto ) Délai : 6 à 8h (Eliquis ) Délai : 12 à 24h Durée : PTG 6-10j Durée : PTG 10-14j Durée : PTG 10-14j Durée : PTG 6-10j Durée : PTG 10-14j Durée : PTG 10-14j Orthopédie PTH 28-35j 110mgx2 PTH 31-39j 10mgx1 PTH 31-39j 2.5mgx2 Orthopédie PTH 28-35j 110mgx2 PTH 31-39j 10mgx1 PTH 31-39j 2.5mgx2 75 mgx2 (âgé, médics) 1 prise 2 prises matin 75 mgx2 (âgé, médics) 1 prise 2 prises matin 1 Prise soir 1 Prise soir 15mgx2 21j (2 prises) 10mgx2 7j (2 prises) 15mgx2 21j (2 prises) 10mgx2 7j (2 prises) TVP/EP matin soir puis 5mgx2 6 mois TVP/EP matin soir puis 5mgx2 6 mois puis 2,5*2? 150mgx2 (2 prises) puis 20mg 6 mois 20 mg (1 prise) matin soir 5mgx2 (2 prises) 150mgx2 (2 prises) puis 20mg 6 mois puis 10 mg 20 mg (1 prise) matin soir 5mgx2 (2 prises) FA 110mgx2 (âgé, vérapamil) 15mg (Cl 30 à 50) matin soir FA 110mgx2 (âgé, vérapamil) 15mg (Cl 30 à 50) matin soir matin soir matin soir S. Zuilly les actes programmés Pour les actes programmés à risque hémorragique faible, il est proposé de réaliser une fenêtre thérapeutique de 48 h encadrant l acte. 2 jours sans traitement Pour ceux à risque hémorragique modéré ou élevé, il est proposé d interrompre le traitement à J-3 pour assurer l élimination complète du médicament chez tous les patients et de ne le reprendre que lorsque le risque hémorragique est contrôlé. 4 à 6 jours sans traitement : 3 jours avant + reprise 24 à 72h après Dans les situations non programmées, l acte invasif doit être retardé au maximum (1 à 2 demi-vies d élimination du médicament si possible) Les agents hémostatiques non spécifiques (concentrés de complexe prothrombinique) ne doivent pas être utilisés à titre prophylactique. 14
Quelques questions sur PTV par les nouveaux anticoagulants oraux v adhésion au traitement / observance v interactions médicamenteuses en pratique courante v situations à gérer odontologie, chirurgie v impact sur les examens de coagulation au laboratoire TQ, TCA GFHT (SFH) GIHP, SFAR groupes locaux 15