Diabète Instable: Comment le comprendre et l Améliorer?

Qu est-ce qu un Diabète Instable? Absence de définition consensuelle établie. Diabète Instable: Comment le Comprendre et l Améliorer? Professeur Eric Renard Département d Endocrinologie, Diabète, Nutrition CHU de Montpellier e-renard@chu-montpellier.fr Des indices de variabilité glycémique, fondés sur les données d ACG, de calcul peu commode et d intérêt pratique discutable: SD, MAGE, MODD, ADRR, LBGI Une réalité clinique bien illustrée par la mesure glycémique continue. Des déterminants multiples appelant des propositions p thérapeutiques adaptées. Un vécu et un pronostic très dégradés. Des cas cliniques fréquents (20% des DT1?) mais des cas sévères rares (e 1% des DT1). Une Figure vaut Mieux qu un Long Discours Etape 1: Les Bases de la Prise en Charge Variabilité dans la journée Variabilité d un jour à l autre Une dominante hyperglycémique = HbA1c +/- élevée Des hypoglycémies récurrentes, impromptues, parfois sévères Une insulinothérapie dont la pharmacocinétique et la pharmacodynamie sont (relativement) stables et reproductibles. Une technique d administration d insuline adéquate Une autosurveillance glycémique capillaire suffisante. Des modalités alimentaires clairement identifiées: régime fixe ou régime variable. Des cibles thérapeutiques bien définies. 1

DIABETE DE TYPE 1: CE QU IL FAUT REPRODUIRE Une insulinothérapie dont la pharmacocinétique et la pharmacodynamie sont (relativement) stables et reproductibles: intérêt des analogues de l insuline Insuline Ordinaire Insuline Lispro BOLUS BASAL mg/kg/min sc insulin 4.0 24 NPH 20 3.0 16 2.0 12 µmol/kg/min Petit déjeuner Déjeuner Goûter Insuline NPH 1.0 0 8 4 Glargine 0 0 4 8 12 16 20 24 Time (hours) PROFIL D ACTION DES ASSOCIATIONS D ANALOGUES DE L INSULINE ULTRA-RAPIDE ET LONG EN BASAL-BOLUS Une technique d administration d insuline adéquate MATIN ULTRARAPIDE MIDI ULTRARAPIDE SOIR ULTRARAPIDE + MATIN ANALOGUE LONG MOINS D HYPERGLYCEMIE APRES LES REPAS MOINS D HYPERGLYCEMIE LE MATIN MOINS D HYPOGLYCEMIES HYPERGLYCEMIE PARFOIS PERSISTANTE vers 20H (25% des sujets) 2

Où injecter l insuline? Éviter l injection intramusculaire Epiderme Derme Tissu sous-cutané épais Tissu sous-cutané mince Après injection IM d insuline dans la cuisse, un exercice physique (bicyclette) augmente la résorption de l insuline et induit une chute de la glycémie. Tissu sous cutané! Muscle! Frid et al. Diabetes Care, 13(5), May 1990 Éviter l injection intramusculaire Où injecter l insuline? La résorption de l insuline detemir varie en fonction du tissu dans lequel elle est injectée. Insulin Detemir Mean Profiles per Adm. Route Insulin Detemir (pmol/l) 4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 Epiderme Derme Tissu sous cutané Tissu sous-cutané épais! Tissu sous-cutané mince! 500 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Elapsed Time (hours) i.m. i.v. s.c. Trial ID.: NN304-1320 Spadille ApS (08FEB02) Each mean profile based on data from 16 subjects Note that at least two measurements must be available to calculate a mean concentration of Insulin Detemir. Thus at time points where there is one or no valid measurements no markings occur on the figure e.g. at time points later than 240 minutes for the i.v. adm. route Muscle 3

Épaisseur du derme = 2 mm Chez tous les sujets, quel que soit le site d injection injection, l épaisseur moyenne de la peau varie de 1,87mm dans les cuisses à 2,41mm (2,35-2,47) dans les fesses. Épaisseur du derme = 2 mm En fonction du profil de patients IMC ORIGINE ETHNIQUE SEXE AGE Gibney et al. Current Medical Research & Opinion, 26(6), June 2010 Gibney et al. Current Medical Research & Opinion, 26(6), June 2010 Où injecter l insuline? Pli ou pas? Epiderme Derme Tissu sous cutané Tissu sous-cutané épais! Tissu sous-cutané mince! Muscle Frid et al. Diabetes & Metabolism, 36, S3-S18, 2010 4

Injection dans le tissu sous-cutané de la cuisse Quelle longueur d aiguilles? Injection dans le tissu sous-cutané de la cuisse Quelle longueur d aiguilles? Mesures appariées de l épaisseur du derme et du tissu sous-cutané calcul de la distance entre la surface cutanée et le fascia musculaire (sans compression de la peau)!! Aucune injection n a été réalisée. inj. 4mm inj. 5mm Injection au niveau du fascia musculaire de la cuisse!! inj. 6mm inj. 8mm Injection dans le tissu musculaire superficiel de la cuisse 4 mm :>99 >99,5% ensc 5 mm : 98% en SC 6 mm : 94% en SC 8 mm : 85% en SC 12,7 mm : 55% en SC Gibney et al. Current Medical Research & Opinion, 26(6), June 2010 Gibney et al. Current Medical Research & Opinion, 26(6), June 2010 Homme 28 ans Diabétique de type 1 IMC = 21,7 kg/m² IRM bras Quelle longueur d aiguilles? 5 mm 8 mm Sites d injection Fréquence Pli Abdomen 42,4% 60,0% Cuisses 26,2% 56,8% Bras 18,5% 27,3% Fesses 9,2% 41,2% JP Sauvanet Médecine des Maladies Métaboliques, vol 4(N 3), 2010 Quelle longueur d aiguilles? Une aiguille 4mm réduit les risques d IM sans augmenter le reflux d insuline en surface de la peau La plupart des patients peuvent utiliser une aiguille de 4mm sans pli, en piquant à 90 Birkebaek et al. Diabetes Care, vol 31(N 9), sept 2008 5

Aucune variation de la résorption de 125 I-insuline injectée dans le tissu souscutané profond ou dans le tissu souscutané superficiel, au niveau de l abdomen ou dans les cuisses. Le tissu sous cutané 100 90 80 70 60 50 40 60 min 120 min 175 min Tigh - Deep Injection Abdomen - Deep Injection Tigh - Superficial Injection Abdomen - Superficial Injection Le tissu sous-cutané Coupe abdominale, femme DT2, IMC 28 kg/m² Frid et al. Diabetic Medicine, 9, 2326-239, 1992 Étude Kreugel Étude Kreugel Étude randomisée, prospective, multicentrique, ouverte, cross-over 130 patients diabétiques de type 1ou type 2 s injectant l insuline avec un stylo BMI 30kg/m² 2 groupes : Aiguilles 5 mm Aiguilles 8 mm Aiguilles 8 mm Aiguilles 5 mm 3 mois 3 mois Pas de différence significative : - de l HbA1c moyenne - des hypoglycémies Kreugel et al. Diabetes Technology & Therapeutics, vol 13(N 7), 2011 Kreugel et al. Diabetes Technology & Therapeutics, vol 13(N 7), 2011 6

Étude Kreugel Les patients ont rapporté : 5mm : un peu moins d hématomes (p=0,04) 8mm : moins de perte d insuline (p=0,01) Étude Hirsch Étude randomisée, multicentrique, ouverte 164 patients diabétiques de type 1ou type 2 s injectant l insuline avec un stylo Préférences des patients : 5mm : 46% // 8mm : 41% pas de préférence: 13% Conclusion : il n y a pas de contre-indication à l utilisation d aiguilles de 5mm chez les patients dont l IMC est supérieur à 30kg/m² BMI 31kg/m² Insuline : 32 à 65 UI/j 2 groupes : Aiguilles 4 mm Aiguilles 5 mm Aiguilles 4 mm Aiguilles 8 mm 21+/-3 jours 21+/-3 jours Kreugel et al. Diabetes Technology & Therapeutics, vol 13(N 7), 2011 Hirsch et al. Current Medical Research & Opinion, vol 26(N 6), 2010 Étude Hirsch Fructosamine (µmol/l) : reflet de la glycémie moyenne sur les 2 à 3 semaines précédentes Étude Hirsch Fuites rapportées selon une échelle analogique Période N Ecart % 4mm vs 5mm 83 4,9 4mm vs 8mm 80 55 5,5 Déséquilibre si écart >20% Moins de fuites avec les aiguilles de 4 mm (44%) Volume moyen = 2+ (< 1 UI) sans différence entre la longueur des aiguilles et les sites Hirsch et al. Current Medical Research & Opinion, vol 26(N 6), 2010 Hirsch et al. Current Medical Research & Opinion, vol 26(N 6), 2010 7

Étude Hirsch Hypoglycémies / Hyperglycémies Étude Hirsch Préférence patients : 4mm > 8mm 62% 4mm > 5mm 66% Même pourcentage d hypoglycémies quelle que soit la longueur des aiguilles Aucune hyperglycémie avec les aiguilles de 4 mm Hirsch et al. Current Medical Research & Opinion, vol 26(N 6), 2010 Hirsch et al. Current Medical Research & Opinion, vol 26(N 6), 2010 Étude Hirsch Lipodystrophies Conclusion: Une aiguille 4mm 32G est sûre et efficace. Une aiguille 4mm est préférée par les patients en comparaison avec une aiguille de 5mm ou 8mm 31G. Pour les patients, l aiguille de 4mm est moins douloureuse, plus confortable, facile à utiliser et ne nécessite pas d effort supplémentaire pour les doses importantes. Hirsch et al. Current Medical Research & Opinion, vol 26(N 6), 2010 Vardar et al. Diabetes research and Clinical Practice, 77, 231-236, 2007 8

Lipodystrophies L incidence des lipohypertrophies est liée : au niveau d éducation à la fréquence de renouvellement des aiguilles à la fréquence de rotation des sites d injection à l ancienneté du traitement par insuline. Rotation des sites d injection même zone anatomique pour une heure donnée rotation au sein d une même zone L incidence des lipohypertrophies n est pas liée : au sexe à l IMC à la longueur des aiguilles. Vardar et al. Diabetes research and Clinical Practice, 77, 231-236, 2007 Frid et al. Diabetes & Metabolism, 36, S3-S18, 2010 L Autosurveillance Glycémique Capillaire: Facile, Rapide, Fiable, Utile Une Autosurveillance Glycémique Capillaire Suffisante Crossover Study Design SMBG 11,0 Run-in 4 2 2 4 4 tests/day 10,5 10,0 9,5 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 Initiation Months 12-18 Months 18-21 Months 21-24 Schiffrin A, Belmonte M. Diabetes Care. 1982;5:479-484. CSII MSI CSII MSI 9

Mesures Glycémiques Capillaires sous Insulinothérapie Basal-Bolus Denis G 23 ans, étudiant en gestion, HbA1c 8,5% Restauration rapide ou sandwich à midi, collations épisodiques dans l après-midi, travaille très tard, dîne encore plus tard, le plus souvent au restaurant. Pas de sport Lever Insuline PP Midi Insuline PP Dîner Insuline Coucher Insuline Lantus Lundi 2.05 11 0.67 8 1.30 9 1.27 24 Mardi 0.99 9 1.13 9 3.29 2.28 11 3.07 24 MATIN ULTRARAPIDE MIDI ULTRARAPIDE SOIR ULTRARAPIDE + ANALOGUE LONG MATIN Mercredi 2.45 11 1.02 9 1.75 10 1.53 24 Jeudi 1.38 9 2.97 1.59 9 1.41 0.92 9 2.93 24 vendredi 2.07 11 2.12 11 1.08 9 3.33 24 QUOTIDIENNES pour adapter la dose d ANALOGUE LONG & choisir les doses d ULTRA-RAPIDERAPIDE UTILES pour évaluer l efficacité des doses d ULTRA-RAPIDE RAPIDE Mauvaise gestion des doses d insuline lors des prises alimentaires Utilité du comptage des glucides: les «unités/portion» 1 portion = 10g de glucides 2 portions = 20 g de glucides ½ portion = 5g de glucides 4 portions = 40 g de glucides Le calcul des glucides ingérés permet de définir, pour un patient donné, la dose d analogue rapide nécessaire pour métaboliser 1 «portion» de 10g de glucides aux repas. Par exemple, pour un patient normalement sensible à l insuline et pesant 60 kg, il faut environ 1u par portion, (2u le matin). Ceci permet à un patient de manger ce qu il veut tout en contrôlant sa glycémie. gy Il doit toutefois être capable d évaluer précisément ses glucides, ce qui peut être facilité par un livret de poche illustré. 3 portions = 30 g de glucides 12 portions = 120 g de glucides 6 portions = 60 g de glucides 1 portion = 10g de glucides 2 portions = 20 g de glucides 3 portions = 30 g de glucides 3 portions = 30 g de glucides 5 portions = 50 g de glucides 4 portions = 40 g de glucides 6 portions = 60 g de glucides 4 portions = 40 g de glucides 10

1 portion = 10g de glucides 2 portions = 20 g de glucides 3 portions = 30 g de glucides Denis G 23 ans, étudiant en gestion, HbA1c 8,5% Restauration rapide ou sandwich à midi, collations épisodiques dans l après-midi, travaille très tard, dîne encore plus tard, le plus souvent au restaurant. Pas de sport 2 portions = 20 g de glucides 4 portions = 40 g de glucides 5 portions = 50 g de glucides Lever Insuline PP Midi Insuline PP Dîner Insuline Coucher Insuline Lantus Lundi 2.05 11 0.67 8 1.30 9 1.27 24 Mardi 0.99 9 1.13 9 3.29 2.28 11 3.07 24 Mercredi 2.45 11 1.02 9 1.75 10 1.53 24 Jeudi 1.38 9 2.97 1.59 9 1.41 0.92 9 2.93 24 vendredi 2.07 11 2.12 11 1.08 9 3.33 24 Défaut de correction de la dose d insuline en fonction de la glycémie pré-prandiale Utilité de l apprentissage de la compensation (ou correction glycémique) Le calcul permet de définir pour un patient donné, le pouvoir hypoglycémiant d une unité d analogue rapide. Par exemple, pour un patient normalement sensible à l insuline et pesant 60 kg, 1u diminuera la glycémie d environ 0.35 g/l (ou 3u pour 1 g/l) A tout moment ( à condition d être à plus de 3 heures d une injection d analogue rapide) la correction précise d une hyperglycémie y est possible Le plus souvent cette correction est effectuée au moment d un repas, quand la glycémie est mesurée. La dose correctrice est ajoutée à la dose prévue pour le repas. Petit Exercice Denis pèse 65 kg, sa dose d insuline est de 1 u pour 10g de glucides et 1u fait baisser sa glycémie de 0,40 g/l. Denis choisit de manger : 1 Big Mac 1 Grande Frite 1 Coca-cola 1 Esquimau Sa glycémie est de 1,80 g/l avant le repas. Il doit donc injecter ou faire un bolus de: Calcul des glucides: 1 Big Mac = 40 g + 1 Grande Frite = 60 g + 1 coca-cola = 40 g + 1 esquimau = 30 g Total repas = 170 g de glucides => 17 u d insuline Il doit corriger sa glycémie de: 1,80 1 = 0,80 g/l Total correction = 2 u d insuline Total Général = 17 + 2 = 19 u d insuline 11

Insulinothérapie Fonctionnelle et Résultats Métaboliques: Baisse de l HbA1c et des Hypos Sévères Schémas de Prescription de l Insuline Régime Fixe Basale: xx unités < 1.80 g/l * < 1.80 g/l* < 1.80 g/l* 0.90-1.30 g/l 0.90-1.30 g/l 0.90-1.30 g/l HbA1c et hypoglycémies sévères avant et après programme d intensification du traitement (5 jours, IDE et Dieteticienne, groupes <10, entraînement à varier heures des repas, quantité des glucides, prise de sucrose et omission de repas. 2 NPH et rapide avant chaque repas) Bott S D Care 1997, 40; 926 Matin Midi Soir 40 g CHO 70 g CHO 70 g CHO Rapide Rapide Rapide <0.90 X -1 09-1 0.9 1.3 XUI 1.3-1.7 X +1 1.7-2.1 X +2 2.1-2.5 X +3 > 2.5 X +4 <0.90 Y -1 09-1 0.9 1.3 YUI 1.3-1.7 Y +1 1.7-2.1 Y +2 2.1-2.5 Y +3 > 2.5 Y +4 <0.90 Z -1 09-1 0.9 1.3 ZUI 1.3-1.7 Z +1 1.7-2.1 Z +2 2.1-2.5 Z +3 > 2.5 Z +4 * 1.8-2.4 +1 2428 2.4-2.8 +2 > 2.8 +3 Schémas de Prescription de l Insuline Régime Variable Basale: xx unités < 1.80 g/l * < 1.80 g/l* < 1.80 g/l* 0.90-1.30 g/l 0.90-1.30 g/l 0.90-1.30 g/l Matin Midi Soir AA g CHO BB g CHO CC g CHO <0.90 X -1 Rapide Rapide Rapide 09-1 0.9 1.3 xuiper 10 g CHO = X 1.3-1.7 X +1 1.7-2.1 X +2 2.1-2.5 X +3 > 2.5 X +4 <0.90 Y -1 09-1 0.9 1.3 yuiper 10 g CHO = Y 1.3-1.7 Y +1 1.7-2.1 Y +2 2.1-2.5 Y +3 > 2.5 Y +4 <0.90 Z -1 09-1 0.9 1.3 zuiper 10 g CHO = Z 1.3-1.7 Z +1 1.7-2.1 Z +2 2.1-2.5 Z +3 > 2.5 Z +4 * 1.8-2.4 +1 2428 2.4-2.8 +2 > 2.8 +3 Etape 2: Faillites de la Prise en Charge de Référence => Intérêt de la Mesure Glycémique Continue à Visée Exploratoire Variabilité de la couverture basale Variabilité de la couverture prandiale Défaut de respect des objectifs Echec basal et prandial 12

Variabilité de la Couverture Basale L Absorption Sous-Cutanée des Insulines d Action Prolongée peut-être Aléatoire Zinc NPH Glargine Detemir 140 70 La Pompe à Insuline: Une Modalité Alternative de Traitement Basal-Bolus à «Basal modulable et programmable» Résultats sur l HbA1c chez les Mêmes Patients sous Multi-Injections et sous Pompe Pickup et coll., Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 232-7 Db 3 Db 4 Db 5 Db 6 Db 1 Db 2 MATIN BOLUS REPAS MIDI BOLUS REPAS SOIR BOLUS REPAS MINUIT MATIN Le débit de base varie selon les besoins en insuline en dehors des repas et l usage exclusif des analogues rapides réduit la variabilité d absorption. OmniPod, Insulet Inc. 13

Pickup & Sutton, Diabet Med, 2008 Disparition de la Relation HbA1c Hypoglycémies Sévères du DCCT sous Traitement par Pompe ate of severe hypoglycaemia (per 100 patient-years) Ra 120 100 80 60 DCCT Bode BW 1996 [11] [2] Melki V 1998 [15] [3] Retnakaran R 2004 [22] [4] Doyle EA 2004 [5] [34] 40 20 0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 HbA 1c (%) Effectiveness of CSII vs. MDI in Type 2 Patients with Conventional Insulin Regimen Failure HbA1c Cross-over randomized study 9 (%) (12 weeks x 2) 6-point daily SMBG 8,5 CSII: all lowered MDI: only lowered at morning 8 AUC hyperglycemia CSII: reduced by 73% (p<0.01) 7,5 MDI: reduced by 32% (p<0.08) 7 Hypoglycemia, satisfaction = no difference [NPH + Reg] x 2 [NPH + lispro] x 3 CSII lispro 12 weeks p < 0.03 Berthe E et al, Horm Metab Res, 39, 224-9, 2007 14

Défaut de respect des objectifs: l Hyperphobie Défaut de respect des objectifs: l Hypophobie Glucose Sensor Profile: 01-28-01 400 350 300 Glucos se Concentration (mg/dl) 250 200 150 100 50 Meter Value Sensor Value Insulin Meal Exercise Other 0-50 12:00 AM 4:00 AM 8:00 AM 12:00 PM 4:00 PM 8:00 PM 12:00 AM Time Echec basal et prandial Instabilité Basale et Prandiale: Utilité de l Investigation Hospitalière Etape 1: insulinothérapie intraveineuse continue sur 48h visant la normoglycémie gy Echec: facteurs endogènes d instabilité. Etape 2: insulinothérapie basal-bolus SC gérée médicalement Echec: mauvaise distribution de l insuline à partir du tissu SC à considérer. Etape 3: insulinothérapie i basal-bolus b l SC gérée é par le patient sous observation médicale Echec: capacité éducative du malade à considérer. «Bizarreries»: faire un profil insulinémique. 15

Les Pompes à Insuline Implantables utilisant la Voie Péritonéale offrent une Excellente Reproductibilité d Action de l Insuline et une Stabilité du Contrôle Glycémique Des Solutions Ultimes pour les Diabètes Instables Incontrôlables Schaepelynck-Bélicar et al, Diabetes Metab, 2003 7,4 7,3 7,2 7,1 7 6,9 6,8 6,7 6,6 6,5 Baseline 16 14 HbA1c (%) 12 10 8 6 4 2 0 30 MONTHS Baseline EVADIAC, Lancet, 1994 Severe Hypos (%PY)) IMPL PUMPS Développement de la Thérapie Cellulaire du Diabète Smartphone gérant l algorithme de boucle fermée Mesure de glucose en continu TRANSPLANTATION Récepteur du signal glucose Capteur de glucose Perfusion d insuline par patch pompe ISOLEMENT Emetteur du signal glucose PROLIFERATION DIFFERENTIATION SURVIE The International AP Study Group 16