L intensification de l insulinothérapie dans le diabète de type 2 Quand l insuline basale ne suffit plus! Pr. Bernard Vialettes CHU La Timone Marseille
Qui passer à une insulinothérapie intensifiée? La remise en question actuelle du dogme «lower is better» qui deviendrait «le mieux peut être l ennemi du bien»: Accord, Vadt, étude de mortalité anglaise
Mortalité dans le diabète de type 2 en fonction de HbA1c UK (1986-2008) N=27 950 1HGO à 2HGO N= 25 000 HGO à Insuline+/-HGO Currie CJ, The Lancet, 2010, 375: 481-489
Effets secondaires (ACCORD) Hypo grave Hypo médicalisée TRT Intensif TRT habituel 16.2% 5.1% <0.001 10.5% 3.5% <0.001 Insuff Card 3% 2.4% 0.10 Oedèmes 70.1% 66.8% <0.001 Prise de Pds >10kg 27.8% 14.1% <0.001 AVP 0.2% 0.3% NS Intensif sans Hypo: mortalité=1.3% pts/an et avec Hypo: 2.8% pts/an TRT habituel sans hypo: mortalité: 1.1% pts/an et avec Hypo: 4.9% pts/an
Étude VADT Rôle de l état vasculaire de départ Diabetes 2009; 58: 2642
La prévention des complications microvasculaires et macrovasculaires par le contrôle glycémique intensifié Oui mais sur des seuils d HbA1c raisonnables (7.5-8%?) Oui mais pas à n importe quel prix (ACCORD: 4,9 agents hypog/patient)! Oui mais sans risque excessif d hypoglycémies Oui mais avec prudence chez des patients fragiles (complications, sujets âgés )
L intensification de l insulinothérapie est décidée Avec quel schéma thérapeutique?
Comparaison prémixes vs. basal-bolus Concepts physiopathologiques Études de cinétiques Études comparatives Considérations d autres facteurs que l HbA1c: praticabilité, adaptation aux conditions de vie, coût
Contribution relative de la GAJ par rapport à la GPP (%) Plus on cherche la perfection, plus il faut agir sur les glycémies prandiales Post-prandiale 70 A jeun 60 50 40 30 20 10 0 >10,2 9,3 10,2 8,5 9,2 7,3 8,4 <7,3 HbA 1c (%) D après Monnier L, et al. Diabetes Care 2003;26:881 5.
Comparaison insuline basale, prandiale et prémix dans le diabète de type 2 (Holman et al. NEJM 2009) A 1 an et 3 ans A un an Basal-bolus ou 2x prémix + Rap à midi
Etudes de cinétiques Insulinémies Mix hum Mix Analog Idem x2 Idem x3 Débits glucosés Comparaison Mix analog 30 Basal-Bolus Heise T, Diabetes care 2009
Conclusions des études de cinétique L insuline humaine est une mauvaise insuline «prandiale» Les prémixes avec analogues doivent être utilisés en trois injections quotidiennes pour simuler l insulinosécrétion nycthémérale Le schéma basal-bolus avec des analogues reproduit bien les besoins nycthéméraux
Comparaison Basal-Bolus vs. Prémix x 2 Étude GINGER Comparaison Basal-Bolus vs. Prémix x 3 Étude Rosenstock Étude All to Target
Étude GINGER Subjects: 310 with inadequately controlled type 2 diabetes (HbA 1c 8-11%) Pretreated with premixed insulin (mean of 5 years), with some receiving metformin (continued during study) Mean baseline values: HbA 1c (%): 8.5 BMI (kg/m 2 ): 30.1 Diabetes duration (years): 13.0 R Insulin glargine + three daily doses of insulin glulisine +/- metformin (n=153) Twice-daily premixed (70/30, 70/25) insulin et analogues +/- metformin (n=157) Fritsche A. et al. Diabetes obesity Metabolism 2010 12: 115
HbA1c Prémix x 2 Basal-bolus Delta:-0.476% Profil glycémique
Mean body weight change from baseline (kg) Symptomatic hypo (event/patient-year) Severe hypo (event/patient-year) Étude GINGER p=0.007 p=ns p=ns 3.6 13.4 0.2 9.9 2.2 0.1 Glargine + glusine Premixed insulin Glargine + glusine Premixed insulin Glargine + glusine Premixed insulin
Étude Rosenstock * Subjects: 374 with inadequately controlled type 2 diabetes (HbA 1c : 8.83%) Pretreated with insulin (mean of 5 years), with some receiving metformin (continued during study) R Insulin galrgine + three daily doses of insulin lyspro +/- metformin (n=187) Thrice-daily premixed 50/50 (or 25/75) insulin analog +/- metformin (n=187) Rosenstock J et al. Diabetes 2008, 31: 20
Étude Rosenstock
Effets secondaires Prémix x 3 Basal-bolus P Hypoglycémies (n/pt/an) 51.2 48.7 NS Hypoglycémies sévères (n/pt/an) 0.1 0.04 NS Delta poids (kg) +4.0 +4.5 NS Rosenstock J et al. Diabetes 2008, 31: 20
Conclusions Le traitement basal bolus est plus efficace en terme d HbA1c N entraîne pas de surcroît d hypoglycémies Fait prendre un peu plus de poids (mais à analyser à HbA1c égale)
Équivalence Detemir-Glargine dans un schéma basal-bolus Raskin P. Diabetes Metabolism Research and Review, 2009) Hypoglycémies: Det:19.3 vs. GLARG: 17.94 n/pt/an Poids Det: + 1.2kg vs. Glarg: + 2.7kg
Le «basal plus 1 ou 2 bolus» L expérience rapportée par Davidson MB (ADA 2009)
Insuline basale + 1, +2, +3 Glulisine GLU-1x (n=101) GLU-2x (n=102) GLU-3x (n=100) HbA1c T0 7.93 7.87 7.89 HbA1c M6 7.44 7.4 7.29 % HbA1c < 7% 29.7 33.3* 46* Dose ins totale/jour 114.2 131.7* 147.8* Delta poids 3.78 4.09 3.9 Hypo sévère 7 8 15.7
Le patient Faisabilité Flexibilité La tolérance Le poids Le diabétologue L efficacité La tolérance Le poids? La société Le coût La santé publique
La flexibilité des «basalbolus» et autres «basal+» La flexibilité des horaires de repas La possibilité de jeûner (Ramadan, grasse matinée) La possibilité de faire des compensations pour corriger une hyperglycémie La possibilité du concept d insulinothérapie fonctionnelle Facilité relative d explication «insuline pour vivre, pour manger et pour soigner» Mais tout ceci n est possible que si on peut espérer une certaine autonomie du patient
La balance «prémixés»- «basal bolus» et autres: Une balance qui penche vers le basal-bolus Prémixés Facilité dose fixe «prête à l emploi» Possibles 1-si objectifs lâches 2- si impossibilité d autonomisation 3- si 2 ou 3 injections à heures fixes Mais contraintes d horaire, d alimentation Basal-Bolus Efficacité Moins d hypog sévères (tendance) Prise de poids (+/-) Flexibilité Réactivité A préférer 1-si objectifs pointus 2- si autonomisation du patient 3-ou au contraire si dépendant
Et si nous terminions par un paradoxe qui n est en fait qu une évidence? L insuline ne doit pas prendre la place des approches nutritionnelles et d activité physique!
Efffet d un régime VLCD de 12 semaines chez des 13 diabétiques obèses mal contrôlés (Capstick F., Diabetes Res Clin Pract 1997) PréTRT Après 12 sem VLCD Poids (kg) 108,9 94,5 0.002 HbA1c (%) 8,6 7,1 0.02 Insuline (U/J) 72 (40-88) 0 Sous insuline (%) -1.5% 50 0 Sous Cp (%) 93 86 Nombre de Cp/j 8 (6-12) 2 (0-8) 0.03 p
VLCD T0 S8 M12 Poids IMC Fructosaminémie Cholest Ta syst Ta diast Dhindsa P. et al., Diabet Med. 2003
Ne pas oublier que l insuline n est qu un pis aller chez le DT2 obèse qui n a fait aucun effort pour changer son mode de vie Que l insuline peut être remise en cause chez le DT2 qui prend 10 kg et plus et n est pas pour autant stabilisé Nous devons rester des Éducateurs de santé et promouvoir les règles hygièno-diététiques toujours et toujours
Je vous remercie de votre attention
Home Diabetologia 2009 Glargine Comparator n 5667 5221 K (%) 45 (0.8) 46 (0.88) RR 0.90 (0.6-1.36) Yang X, 2010 Hyperglycémie Flux métaboliques de glucose?? Analogues de l insuline Liaison récept. IGF-1 Cancer?? Autres TRT Metformine Hyperinsulinisme-Insulinorésistance Obésité Insulinothérapie Effet dose?