Traitement du diabète de type 2

Traitement du diabète de type 2

Physiopathologie du Diabète de type 2: Insulinorésistance Anomalies de l insulinosécrétion: déficit de la cellule β et déclin au cours du temps

Gènes de l'insulinorésistance Contrôle du poids activité physique ++ du poids sédentarité ++ Insulinorésistance - Insulinorésistance + Production d'insuline (hyperinsulinémie) Glycémie normale pas de OK Production d'insuline Glycémie Diabète

Déclin de la fonction cellulaire β, au cours du temps dans le diabète de type 2

Il apparaît important de traiter: l'insulinorésistance ainsi que le déficit de la cellule β et son déclin au cours du temps

Inhibiteur α- glucosidase Glycémie PP rimonabant Metformine Insulinorésistance Glitazones Insuline GLP1 Inhibiteurs DPP4 Réduction du déclin de la cel. β Glucagon déficit cel. β Réduction pondérale Activité physique Sulfamides glinides Sécrétion d'insuline

Traitement de l'insulinorésistance Réduction pondérale +++ Activité physique (adaptée et contrôlée) Metformine Glitazones rimonabant

Traitement de l'insulinorésistance Réduction pondérale Réduction pondérale ( périmètre abdominal): de l'insulinorésistance de l'hyperglycémie Wing et al (Arch Intern Med 1987; 147: 1749-53): Perte de 6.9 à 13.6 Kg en 1 an: HbA1c de 1% Perte > 13.6 kg en 1 an: HbA1c de 2.6% Gain de poids: HbA1c de 0.9%

Activité Physique Traitement de l'insulinorésistance Amélioration de la sensibilité à l'insuline: Amélioration de l'équilibre glycémique observée sous activité physique régulière: (Schneider SH et al. Diabetologia 1984 ; 26: 355-60.Rönnemaa T et al. Acta Med Scand 1986 ; 220: 219-24) Amélioration glycémique notée pour même pour des exercices quotidiens de plus faible intensité (marche, jardinage.)

Metformine Traitement de l'insulinorésistance de l'insulinorésistance, surtout chez les patients avec surcharge pondérale (De Fronzo et al) amélioration de l'équilibre glycémique, en particulier chez patients obèses Réduction des complications (en particulier Cardiovasculaires) du diabète, chez les patients obèses (UKPDS 34) Effets secondaires: digestifs Contre-indication: insuffisance rénale, "hypoxie tissulaire"

Traitement de l'insulinorésistance Glitazones (thiazolidinediones)= Agonistes PPARγ PPAR: Peroxisome Proliferator-Activated Receptors: récepteurs nucléaires avec action sur l'expression des gènes plusieurs sous-types: α, β, γ Tissu adipeux Effets lipidiques Antiinflammatoire PPAR γ adipocyte sensibilité à l insuline Rosiglitazone (AVANDIA ) 2mg, 4mg, 8mg Pioglitazone (ACTOS ) 15 mg, 30 mg, 45 mg

Glitazones Actions sur le métabolisme glucidique: sensibilité à l'insuline, glycémie, HbA1c (-1,2% à 1,5%) Effet observé aussi bien en monothérapie qu en association au sulfamides ou à la metformine Sur glucides, efficacité rosiglitazone (AVANDIA ) = pioglitazone (ACTOS )

Efficacité sur le contrôle glycémique Effet maintenu dans le temps 9.5 HbA1c (%) 9.0 8.5 RSG + SU (n=53) 8.0 RSG monothérapie (n=77) 7.5 7.0 0 6 12 18 24 30 36 42 Temps (mois) Baseline Hb1Ac (%) RSG mono : 8.4 % - RSG + MET : 8.7 % - RSG + SU : 9.4 % RSG + MET (n=81)

Étude Quartet 0.00-0.25 HbA1c Weeks of Treatment 0 10 20 30 40 50 Metformine + Pioglitazone vs. Metformine + Gliclazide 2 ans de suivi HbA1c (%) -0.50-0.75-1.00-1.25-1.50 Pioglitazone + Metformin Gliclazide + Metformin

Étude Quartet HbA1c Weeks of Treatment 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0.00 0% Met + PIO Met + gliclazide HbA1c (%) -0.25-0.50-0.75-1.00-1.25-1.50 Pioglitazone + Metformin Gliclazide + Metformin -0,4% -0,8% -1,2% -1.07% -0.76% p=0.003 Patients traités pendant un minimum de18 mois

0.0 Étude Quartet Glycémie à jeun Weeks of Treatment 0 10 20 30 40 50 FPG (mmol/l) -0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0 Pioglitazone + Metformin Gliclazide + Metformin

Étude Quartet Glycémie à jeun Weeks of Treatment 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0.0-0.5 FPG (mmol/l) -1.0-1.5-2.0-2.5-3.0 Pioglitazone + Metformin Gliclazide + Metformin p<0.001

Étude ADOPT years Kahn et al. N Engl J Med 2006; 355: 2427-43.

Glitazones Actions sur le métabolisme lipidique: Modifications quantitatives (vs. PCB) Rosiglitazone Pioglitazone Acides Gras Libres TG (- 12% à -26%) HDL-chol. (+10% à +14%) (+9% à +20%) LDL-chol. (+9% à +18%) LDL petites et denses

- 16% à 3 ans (p=0.027)

PROactive: 2445 patients avec ATCD d'idm Kaplan-Meier event rate 0.10 0.08 0.06 pioglitazone (65 / 1230) placebo (88 / 1215) IDM mortels ou on mortels -28% 0.04 0.02 HR 95% CI p value 0.0 pioglitazone vs placebo 0.72 0.52, 0.045 0.99 N at Risk: 2445 2387 2337 2293 2245 2199 399(139) 0 6 12 18 24 30 36 Time from Randomisation (months)

PROactive: récidive des AVC chez 984 patients avec un DT2 et un ATCD d AVC. Figure S1b: Time to Stroke Patients with Prior Stroke Kaplan-Meier Event Rate 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 pioglitazone (27 / 486) placebo (51 / 498) pioglitazone vs placebo HR 95% CI p value 0.53 0.34, 0.85 0.008 ** -47% (p=0.008) N at Risk: 984 952 926 903 877 849 132 (42) 0 6 12 18 24 30 36 Time from Randomisation (months)

Rimonabant (Etude RIO-Diabetes) + perte de poids, TG, HDL-chol Si BMI 30 CI: Syndrome dépressif

Traitement de la carence "relative" en insuline Outre les glitazones qui ont un effet "protecteur" sur les cellules β: Médicaments insulinosécréteurs: sulfamides hypoglycémiants (action prolongée) glinides (insulinosécréteurs d'action courte) Insuline Les incrétines

Traitement de la carence "relative" en insuline Sulfamides hypoglycémiants Glibenclamide (Daonil, Euglucan, Miglucan ) Gliclazide (Diamicron et Diamicron 30LP) Glipizide (Glibenese, Minidiab, Ozidia LM) Glimépiride (Amarel ) Carbutamide (Glucidoral ) Glibornuride (Glutril ) Efficaces pour réduire la glycémie Risque d'hypoglycémies

Les glinides Traitement de la carence "relative" en insuline agents insulinosécréteurs de courte durée d action Produit d élimination rapide Prise médicamenteuse adaptée à la prise alimentaire ( un repas: une prise ; pas de repas: pas de prise ) Répaglinide (Novonorm ) (0.5 mg, 1 mg, 2mg) Moins d'hypoglycémies qu'avec les sulfamides

L'insuline Traitement de la carence "relative" en insuline Détérioration progressive de la "réserve en cellules β pancréatiques". Le contrôle glycémique, au cours du nychtémère, n'est plus obtenu sous traitement antidiabétique oral Nécessité d'une insulinothérapie chez de nombreux patients diabétiques de type 2 Intérêt de l'insulinothérapie "transitoire" dans certaines situations (post-idm, post-chirurgie, états infectieux...)

La"carence relative" en insuline se fait en particulier sentir en fin de nuit, période durant laquelle la sécrétion d'insuline est insuffisante pour contrebalancer l'effet hyperglycémiant des "hormones du matin" ( GH, cortisol,...) Hyperglycémie au réveil

L'insuline Exemples de schémas associant insuline + Traitement oral: Antidiabétiques oraux dans la journée et un insuline semi-lente le soir au coucher ("bed-time") Insuline lente une fois par jour ("Lantus" ou "Levemir" ) + traitement oral (metformine, sulfamides ou glinides) Exemples de schémas insuline seule: 2 injections par jour d'une insuline semi-lente ("NPH") ou d'un mélange insuline semi-lente + rapide (ex: Mixtard/Profil 30) Multiinjections (3 ou 4 par jour)

Traitement du diabète de type 2 A part, les inhibiteurs de l'α-glucosidase: Glucor (50, 100), Diastabol (50, 100) ralentissent de l'absorption digestive du glucose glycémie post-prandiale Effets secondaires digestifs fréquents

Les incrétines Effet "insulinosécréteur" lié à des hormones gastrointestinales: GIP GLP1(iléon) +++

Effets des incrétines Ingestion d aliment Tube digestif Libération des incrétines par le TD GLP-1 et GIP activés Insuline Glucose dépendante par les cellules β (GLP-1 et GIP) Pancréas Beta cells Alpha cells captation et stockage de Glucose dans le muscle et le tissue adipeux Contrôle du glucose plus stable Glucagon Glucose dépendante par les cellules α (GLP-1) libération de Glucose dans le sang par le foie

Libération de GLP-1 Repas Enzyme DPP-4 GLP-1 (7 36) Actif Rapide inactivation ( 2 min) "Métabolites Inactifs"

Libération de GLP-1 Repas Enzyme DPP-4 Inhibiteur de la DPP-4 Analogues GLP-1 GLP1 (7 36) Résistant Actif à la DPP-4 Rapide inactivation ( 2 min) "Métabolites Inactifs"

Analogues GLP1 résistant à la DPP-4 Peptides naturellement résistants à l action de la DPP IV: Exénatide Dérivés du GLP-1 rendus résistants à la DPP IV Exemples: analogues du GLP-1, GLP-1 lié à l albumine Administration par voie sous-cutanée

L exénatide diminue l HbA 1C et le poids: Résultats combinés de 3 études cliniques de phase 3 sur 30 semaines 0 +0.1 0 Placebo 2x/j 5 µg Exénatide 2x/j 10 µg Exénatide 2x/j HbA 1C (%) -0.5-1 -1.5-0.6 * -0.9 * ITT Résultats à 30 semaines ; n = 1446; Moyennes (SE); *p<0,005; Le poids était un critère secondaire d évaluation Résultats internes, Amylin Pharmaceuticals, Inc. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA. Poids (kg)) -0.5-1.0-1.5-2.0-0.7-1.4 * -1.9 *

Inhibiteurs de la DPP-4 Gliptines: sitagliptine autres molécules en développement: vildagliptine, alogliptin. Une prise quotidienne, per os Pas de modification significative du poids sous inhibiteurs DPP- 4 (gliptines)

Recommandations Diagnostic Mesures Hyg. Diet + Metformine Mesures Hyg. Diet + Metformine (HbA1c> 6%) HbA1c 7% HbA1c> 6.5% Bithérapie: Metformine + insulinosecréteur Metformine + glitazones autres ( ) HBA1c 7% Trithérapie orale (Met + SU+ glitazones) insuline + ADO Insuline + ADO Insuline fractionnée Diabetologia 2006; 49: 1711-21, HAS novembre 2006 HbA1c> 8% HbA1c 8.5%

Quelle(s) place(s)? Diagnostic Mesures Hyg. Diet + Metformine Mesures Hyg. Diet + Metformine (HbA1c> 6%)? Rimonabant HbA1c 7% HbA1c> 6.5%? Inh. DPP-4 Metformine Place vraisemblablement + insulinosecréteur Metformine différente + glitazones si effet protecteur autres ( sur ) cellules bétas démontré Trithérapie orale (Met + SU+ glitazones) insuline + ADO? HBA1c 7% Insuline + ADO Insuline fractionnée Diabetologia 2006; 49: 1711-21; HAS novembre 2006?? Analogues GLP1 Bithérapie: HbA1c> 8% HbA1c 8.5%

Un traitement "sur mesure" adapté à la physiopathologie Glitazones Metformine rimonabant Insulinorésistance déficit Cellule β Insuline Sulfamides glinides Réduction pondérale Activité physique GLP1 Inhibiteurs DPP4

Un traitement "sur mesure" adapté à la physiopathologie Glitazones Metformine rimonabant Insulinorésistance déficit Cellule β Insuline Sulfamides glinides GLP1 Inhibiteurs DPP4

Un traitement "sur mesure" adapté à la physiopathologie Glitazones? Metformine rimonabant Insulinorésistance déficit Cellule β Insuline Sulfamides glinides? GLP1 Inhibiteurs DPP4

Education 1) Donner des informations sur : la maladie, le traitement 2) Apprentissage des informations reçues diététique, exercice physique, soins des pieds, autosurveillance, techniques d'injection, autoadaptation des doses 3) Personnalisation de l'éducation ++ 4) Reévaluation permanente des connaissances, de leur mise en pratique et de leur application 5) Créer chez le patient la motivation d'un traitement bien conduit +++