quand les options de traitement se multiplient

Diabète de type 2: quand les options de traitement se multiplient Lyne Gauthier, B. Pharm., M.Sc. CHUM Octobre 2011 Divulgation de conflits d intérêt potentiels Conseil consultatif ou comité similaire Honoraires ou autre rémunération Eli Lilly, Sanofi Aventis, NovoNordisk AstraZeneca, Bristol- Myers Squibb, Eli Lilly, Glaxo SmithKline, Merck, NovoNordisk, Pfizer, Sanofi Aventis 1

Objectifs de la présentation: Discuter des recommandations actuelles de traitement du diabète de type 2 Revoir brièvement les antidiabétiques disponibles Discuter des nouveaux agents de la classe des inhibiteurs de la DPP- 4 et des agonistes du GLP- 1 Établir la place des nouveaux agents Donner un bref aperçu des agents en développement Mme W 60 ans, enseignante, diabète type 2 X 12 ans IMC: 30 mg/kg² Médication: AAS, atorvastatine, metoprolol, perindopril, indapamide, calcium/vit. D, lévothyroxine Metformine 850 mg TID Glyburide 10 mg BID Mme voit son MD bientôt et s informe sur les options de traitement.. 2

Vrai ou faux? Les inhibiteurs de la DPP- 4 causent une perte de poids intéressante. Les inhibiteurs de la DPP- 4 diminuent seulement la glycémie post prandiale. La linagliptine est supérieure à la sitagliptine et à la saxagliptine pour abaisser l A1c. La perte de poids associée au liraglutide et à l exénatide s explique entièrement par les nausées. Les agonistes du GLP- 1 sont contre- indiqués en présence d hypothyroïdie. 3

Le diabète de type 2: une maladie évolutive Fonction des Cellules ß Résistance à l insuline Glycémie Prévention Traitement 10 0 10+ Années Diagnostic Dysglycémie Diabète de Type 2 Glycémie > 7 mmol/l après > 8 hres de jeûne Adapted from DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004; 88:787 835. Cibles glycémiques Recommandations canadiennes 2008 4

Limites des traitements actuels Difficultés à modifier habitudes de vie Diabète: maladie évolutive et complexe Préservation fonction cellules β Effets indésirables des médicaments Hypoglycémie, gain de poids Barrières au passage à l insuline Cellule β OMINUS OCTET Effet incrétine Cellule α Sécrétion de glucagon Sécrétion d insuline HYPERGLYCÉMIE réabsorption du glucose capture du glucose Production de glucose Dysfonctionnement de neurotransmission Lipolyse De Fronzo.Diabetes 2009;58:773 5

Agents antidiabétiques Classe Sulfonylurées (sécrétagogues d insuline) Méglitinides (sécrétagogues d insuline) Biguanides Thiazolidinediones Inhibiteurs de l α- glucosidase Inhibiteurs de la DPP- 4 Agonistes du GLP- 1 Insuline Médicament Gliclazide (Diamicron, Diamicron MR) Glimépiride (Amaryl) Glyburide (Diabeta, Euglucon) Tolbutamide Natéglinide (Starlix) Répaglinide (GlucoNorm) Metformine (Glucophage, Glumetza) Pioglitazone (Actos) Rosiglitazone (Avandia) Acarbose (Glucobay) Linagliptine (Trajenta) Saxagliptine (Onglyza) Sitagliptine (Januvia) Exénatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) Sites d action des antidiabétiques Insuline/ glucagon Glucagon Insuline Sécrétagogues d insuline Insuline Glucose Glycémie Glucose Metformine Incrétines Inhibiteurs de DPP-4 Agonistes du GLP-1 Glucose Acarbose TZD 6

Agents A1c Hypo Poids + - Sulfonylurées oui Expérience, $ Efficacité de courte durée Méglitinides à oui - d hypo vs SU, glycémie pc Prise TID Insuline oui Divers régimes Ajustement des doses, injection SC Metformine rare Expérience, 1 er choix reconnu TZD rare Monothérapie durable Diarrhées, très rare acidose lactique Œdème, fractures, IC, IM(?), restrictions Rx Inh. α glucosidase rare glycémie pc Intolérance digestive Inh. DPP- 4 à rare glycémie pc Effets long terme inconnus (pancréatites?) Agonistes GLP- 1 rare Perte de poids Effets long terme inconnus (pancréatites?), inj. SC, $$, nausées Traitement du diabète de type 2 A1c < 9% Intervention sur les habitudes de vie (nutrition et activité physique) A1c 9% Hyperglycémie symptomatique avec décompensation métabolique Débuter metformine Débuter insuline ± metformine Débuter une pharmacothérapie sans délai - Envisager de débuter metformine avec un autre agent d une classe différente; ou - Débuter l insuline Si cible non atteinte Lignes directrices canadiennes du diabète 2008 7

Si cible non atteinte Ajouter un autre agent de classe différente ou Ajouter une insuline basale au coucher ou Intensifier le régime d insuline Le traitement doit être ajusté et/ou des agents antihyperglycémiants ajoutés de façon à atteindre l A1c visé en dedans de 6 à 12 mois. Lignes directrices canadiennes du diabète 2008 Thérapies bien validées Habitudes de vie + Metformine + insuline basale + sulfonylurée Metformine + insulinothérapie intensive Étape 1 Étape 2 Étape 3 Thérapies moins bien validées + pioglitazone Pas d hypo Œdème/IC Perte osseuse + agoniste GLP- 1 Pas d hypo Perte de poids N/V Consensus ADA et EASD. Diabetes Care 2009;32:193-203. Metformine + pioglitazone + sulfonylurée Metformine + insuline basale LG 2011 8

Sulfonylurées De Fronzo.Diabetes 2009;58:773 Thiazolidinediones Méta- analyse de Nissen 2007 Avandia et risque d infarctus Avandia (rosiglitazone) Restrictions ++ É- U et Canada Retirée du marché européen Actos (pioglitazone) Risque de cancer de la vessie Retirée du marché en France Augmentation du risque d insuffisance cardiaque et de fractures, gain de poids, oedème 9

Choix de la 2 ième ligne et 3 ième Âge Espérance de vie Durée du diabète Comorbidités A1c Propriétés de l agent Capacité du patient Habitudes de vie RAMQ, $$ Préférences du patient Effet incrétine dans le diabète de type 2 Glucose (mmol/l) Insuline (mu/l) 20 15 10 5 80 70 60 50 40 30 Perfusion de glucose 0 0 Normal Effet incrétine 350 300 250 200 150 100 50 450 400 350 300 250 200 20 150 * * * * * * * * 100 10 50 0 0-30 0 30 60 90 120 150 180 Durée (min) Glucose oral (50 g) Glucose IV (variable) 20 15 10 5 350 300 250 200 150 100 50 0 DT2 0 80 450 70 Effet 400 60 incrétine 350 50 300 40 250 200 30 150 20 100 10 50 0 0-30 0 30 60 90 120 150 180 Durée (min) (mg/dl) (pmol/l) Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46 52. 10

GIP et GLP- 1: principales hormones intestinales responsables de l effet incrétine expliquent jusqu à 70% de sécrétion d insuline postprandiale. Inactivées rapidement par l enzyme DPP- 4 t½ GIP: 7 minutes t½ GLP- 1: 1-2 minutes GIP: Glucose-dependent insulinotropic polypeptide GLP-1: Glucagon-like peptide-1 DPP-4 : dipeptidyl peptidase 4 Lyne Gauthier 2010 Effets du GLP- 1 chez l humain GLP-1 sécrété en réponse à l ingestion de nourriture Réponse des cellules bêta Cellules bêta : stimule la sécrétion d'insuline glucodépendante Favorise la satiété et diminue l'appétit Charge de travail des cellules bêta Cellules alpha : sécrétion postprandiale de glucagon Foie : Le glucagon réduit la production de glucose hépatique Estomac : contribue à réguler la vidange gastrique D après Flint, A. et coll., J Chin Invest., 101, 1998, p. 515-520; Larsson, H. et coll., Acta Physiol Scand., 160, 1997, p. 413-422; Nauck, M.A. et coll., Diabetologia, 39, 1996, p. 1546-1553; Drucker, D.J., Diabetes, 47, 1998, p. 159-169. 11

GLP-1 : traitement du diabète de type 2 Agonistes ou analogues du GLP-1 résistants à DPP- 4 Mimétiques des incrétines Exénatide (Byetta) Liraglutide (Victoza) S T R A T É G I E S Inhibiteurs de DPP - 4 Amplificateurs des incrétines Saxagliptine (Onglyza) Sitagliptine (Januvia) Linagliptine (Trajenta) (Lyne Gauthier/2011) Agents de la voie des incrétines Byetta (Exénatide) 2005 (2011) Januvia (Sitagliptine) 2006 (2007) Onglyza (Saxagliptine) 2009 (2009) Victoza (Liraglutide) 2010 (2010) Trajenta (Linagliptine) 2011 (2011) Année de commercialisation aux É-U (au Canada) 12

Inhibiteurs de la DPP-4 Saxagliptine (Onglyza ) Sitagliptine (Januvia ) Linagliptine (Tradjenta ) (Trajenta ) 13

Inhibiteurs de la DPP-4 Inhibiteur puissant et sélec2f de DPP- 4 A1c (0,7%), glycémie à jeun et post prandiale Indica2on: traitement du diabète de type 2 chez l adulte SITA: en monothérapie ou en associa2on avec mepormine ou avec mepormine et sulfonylurée SAXA: en associa2on avec mepormine ou avec une sulfonylurée LINA: en monothérapie ou en associa2on avec mepormine ou avec sulfonylurée ou mepormine et sulfonylurée Inhibiteurs de la DPP-4 Précau2ons: Réac2ons d hypersensibilité Femmes enceintes ou qui allaitent, enfants, IC, IH grave, IR modérée et/ou grave. *** Vigilance vs hypo si associé à sulfonylurée Effets indésirables similaires au placebo Rhinopharyngite Pas d hypoglycémies, neutre sur le poids Prise avec ou sans nourriture *** Lina: non recommandée si IR grave Saxa et sita: non recommandés si IR modérée ou grave 14

Inhibiteurs de DPP-4 et fonction rénale Linagliptine (Trajenta) Saxagliptine (Onglyza) Sitagliptine (Januvia) Dose usuelle 5 mg die 5 mg die 100 mg die Si IR: monographie canadienne Si IR: monographie américaine Aucun ajustement si IR légère à modérée Non recommandé si Cl créat < 30 ml/ min Aucun ajustement en IR Non recommandé si Clcréat < 50ml/min à 2.5 mg die si Clcréat < 50 ml/min Non recommandé si Clcréat < 50 ml/min à 50 mg die si 30 ml/min Clcréat < 50 ml/min à 25 mg die si Clcréat < 30 ml/min N.B. Ne pas couper les comprimés de saxagliptine Inhibiteurs de DPP-4 et interactions: Saxaglip2ne métabolisée au CYP 3A4/5 Acen2on inhibiteurs puissants CYP3A4 Monographie américaine: 2,5mg die avec kétoconazole, itraconazole, indinavir, ritonavir, clarithromycine Inducteurs puissants CYP3A4: suivi glycémies Sitaglip2ne: substrat de glycoprotéine P Faible risque d interac2ons Linaglip2ne : métabolisé au CYP3A4, substrat de glycoprotéine P. In vitro: inhibiteur faible à modéré du CYP 3A4. In vivo: effet négligeable. Acen2on inducteurs de 3A4 et glycoprotéine P (ex: rifampin). U2liser alterna2ve car efficacité de lina peut être diminuée. 15

Linagliptine ( Trajenta) Saxagliptine (Onglyza) T ½ élimination 12,4 h 2,5 h 12,4 h T½ inh. DPP- 4 26,9 h 24 h Sitagliptine (Januvia) Dose 5 mg die 5 mg die 100 mg die Métabolisme Élimination Interactions En présence d insuffisance rénale Minime (3A4) (Métabolite inactif) Entérohépatique (80%) et rénale (5%) Attention aux inducteurs puissants de3a4 et glycoprotéine P Non recommandée si Clcréat<30ml/min Hépatique (3A4/5) (Métabolite actif) Rénale et hépatique Attention aux inhibiteurs puissants du 3A4 et inducteurs puissants du 3A4 Non recommandée si Cl créat <50ml/min Minime Rénale Risque faible d interactions Non recommandée si Cl créat < 50ml/min Indications Linagliptine (Trajenta) Monothérapie si met non tolérée ou c- i ou + metformine ou + sulfonylurée ou + metformine et SU Saxagliptine (Onglyza) + metformine ou + sulfonylurée RAMQ??? + met si SU c- i, inefficace ou non tolérée + SU si met c- i, ineff.,non tolérée Coût par dose??? 2,30$ 2,55 $ Sitagliptine (Januvia) Monothérapie si met non tolérée ou + metformine ou + metformine et SU Seule si met et SU c- i ou non tolérées + met si SU c- i, inefficace ou non tolérée 16

Inhibiteurs de DPP-4 Avantages Efficace ( moy A1c 0,7%) Pas d hypoglycémie Pas de gain de poids Bien tolérée Prise die Mécanisme d action complémentaire À voir Effets à long terme Pancréatites?? Cardioprotection? Préservation fonction des cellules β Ajout à metformine et/ou sulfonylurée Combinaison initiale avec metformine Agonistes du GLP- 1 Exénatide (Byetta ) Liraglutide (Victoza ) Approuvé au Canada en janvier 2011 É-U: 2005 Amylin Pharmaceuticals et Eli Lilly Canada: 2010 NovoNordisk 17

Le liraglutide est un analogue du GLP- 1 humain, en prise unique quotidienne GLP-1 humain 7 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 36 Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Dégradation enzymatique par DPP-4 Ser Liraglutide 7 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp C-16 acide gras (palmitoyl) Val Glu Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu 36 Phe Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly 97%d homologie des acides aminés avec GLP-1 humain Amélioration PK : liaison à l albumine par acylation; formation d heptamères T ½ =1.5 2.1 min Absorption sous-cutanée lente Résistance à la DPP-4 Demi-vie plasmatique longue (T ½ =13 h) Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664 9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187 94 Exénatide:agoniste du GLP- 1 1992: Eng découvre un peptide, l exendin- 4, ayant 53% de similitude avec le GLP- 1 humain dans la salive du sympathique Monstre de Gila (Heloderma suspectum) Version synthétique: o exénatide ** L exénatide n est pas un analogue du GLP-1 humain 18

Actions des traitements du DT2 reposant sur les incrétines : les agonistes du récepteur du GLP-1 et les inhibiteurs de la DPP-4 Action Production d insuline Première phase de la réponse insulinique Glucagon; production de glucose Vidange gastrique Agonistes du récepteur du GLP-1 1,2 Inhibiteurs de la DPP-4 1,2 +++ ++ +++ ++ +++ + Retardée Aucun effet Prise alimentaire Diminuée Aucun effet 1. DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952.; 2. Drucker DJ et Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. 37 Études LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) Toutes les étapes du traitement du diabète de type 2 Régime/exercice + 1 ADO + 2 ADO + 3 ADO ou + 2 ADO et insuline Plan des études LEAD Liraglutide en monothérapie vs SU LEAD-3 Liraglutide + SU vs TZD + SU LEAD-1 Liraglutide + met vs SU + met LEAD-2 Liraglutide + met vs Sitagliptine + met 1860 Liraglutide + met + TZD vs placebo + met + TZD LEAD-4 Liraglutide + met + SU vs glargine + met + SU LEAD-5 Liraglutide + met, SU ou les deux vs exénatide + met, SU ou les deux LEAD-6 Met : metformine; SU : sulfonylurée; TZD : thiazolidinédione Garber et al. Lancet 2009;374:473-81; Marre et al. Diabet Med 2009;26:268 78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84 90; Zinman et al. Diabetes Care 2009; 32:1224-30; Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046-55; Buse et al. Lancet 2009;374:39-47. 19

# Evolution de l'hba1c (%) Le programme LEAD : diminution de HbA 1c en cas d ajout du liraglutide LEAD 3 mono Liraglutide 1.2 mg LEAD 2 Association Met Liraglutide 1.8 mg LEAD 1 Association SU LEAD 4 Association Met + TZD Significatif *pour la population totale (LEAD 4,5), ajout après échec des mesures hygiéno-diététiques (LEAD 3) vs. comparateur #Evolution de l'hba1c ; ou ajout à une monothérapie antérieure par ADO (LEAD 2,1) LEAD 5 Association Met + SU Baseline A1c % 8.4 8.6 8.6 8.4 8.2 8.2 8.5 8.6 8.3 8.5 8.6 8.4 8.3 8.1 0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.2* 51% 43% -1.6* -0.9-1.3-1.3-1.1-1.4* -1.5* -0.8-1.5* -1.5* -0.5-1.3* Glimepiride Rosiglitazone Glargine -1.1 Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al, Diabetes Care 2008 published online 10.23 37/ dc08-1355 (LEAD 2); Garber et al, The Lancet, early online publication, 25 Sept 2008 (LEAD 3); Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1): Poster 898 (LEAD 4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5). Liraglutide : effet sur le poids corporel Monothérapie Assoc. avec Assoc. Assoc. avec Assoc. avec Assoc. avec Poids initial 92,5 92,8 93,4 met 88,5 88,8 89,0 avec SU 80,0 83,0 80,6 81,9 met + TZD 95,3 94,9 98,5 met + SU 85,5 85,0 85,7 met et/ou SU 93,1 93,0 (kg) Changement du poids corporel initial (kg) 2,50 1,50 0,50-0,50-1,50-2,50-3,50-2,05* -2,45* +1,12 +1,0-2,6 * -2,8 * -1,5 +0,3 * -0,2* +2,1 Liraglutide 1,2 mg Liraglutide 1,8 mg Glimépiride Rosiglitazone -0,1 Placebo Insuline glargine Exénatide -1,0 * +0,6-2,0 * +1,6-1,8* -0,42-3,24-2,87 *Différence statistiquement significative par rapport au(x) comparateur(s) Marre et al. Diabet Med 2009;26:268 78; Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84 90; Garber et al. Lancet 2009;374:473-81; Zinman et al. Diabetes Care 2009; 32:1224-30; Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046-55; Buse et al. Lancet 2009;374:39-47. 20

Au cours de vastes études cliniques de phase 3, l exénatide a réduit le taux d HbA 1c après 30 semaines Placebo b.i.d. Exénatide à 5 µg b.i.d. Exénatide à 10 µg b.i.d. 0,5 MET SU MET + SU Variation du taux d HbA 1c (%) 0-0,5-1 0,1-0,4 * - 0,8 * 0,1-0,5 * - 0,9 * 0,2-0,6 * - 0,8 * Population en intention de traiter; moyenne (± É.-T.); MET (n = 336), SU (n = 377), MET + SU (n = 733); * p < 0,005 exénatide contre placebo. Taux initial moyen d HbA 1c allant de 8,2 % à 8,7 % dans tous les groupes d étude. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. 41 Vastes études cliniques de phase 3 : Après 30 semaines, l exénatide avait réduit le poids corporel Placebo b.i.d. Exénatide à 5 µg b.i.d. Exénatide à 10 µg b.i.d. MET 0 10 20 0 30 SU 0 10 20 30 MET + SU 0 10 20 30 Variation du poids (kg) - 0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0-3,5 * * ** * ** ** ** ** Nombre de semaines Nombre de semaines * * * * * * * Nombre de semaines Population en intention de traiter; moyenne (± É.-T.); MET (n = 336), SU (n = 377), MET + SU (n = 733); * p < 0,05 contre placebo; ** p < 0,001 contre placebo. Poids initial moyen allant de 95 à 101 kg pour tous les groupes de l étude. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091. Tous droits réservés 1999 American Diabetes Association. Reproduit avec la permission de l American Diabetes Association. 21

Taux d HbA 1c (%) 10 9 8 7 6 5 Variation du taux d HbA 1c et du poids au cours des trois années de traitement par l exénatide Taux initial 8,2 ± 0,1 % Semaine 156-1,0 % (IC à 95 % : - 1,1 à - 0,8 %) 4 0 26 52 78 104 130 156 Nombre de semaines Variation du poids par rapport au poids initial (kg) 0-2 - 4 Taux initial 99,3 ± 1,2 kg Semaine 156-5,3 kg (IC à 95 % : - 6,0 à - 4,5 kg) - 6 0 26 52 78 104 130 156 Nombre de semaines n = 217. Moyenne ± É.-T. des valeurs initiales, valeurs moyennes pour les diagrammes. p < 0,0001 pour la variation des taux d HbA 1c et du poids entre les valeurs initiales et celles mesurées à la 156e semaine. Adaptation des données de Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286. 43-1,12% - 0,79 % LEAD 6: Metformine ± glimépiride Liraglutide vs exénatide N: 233 liraglutide 1,8mg die N: 231 exénatide 10 µg BID Durée: 26 semaines A1c initiale: 8,2% Liraglutide > exénatide: A1c, glycémie à jeun Exénatide > liraglutide: Glycémie pc déjeuner et souper Exénatide = liraglutide: Poids ( 2.87 kg et 3.24 kg) Lancet 2009;374 (9683): 39-47 22

Agonistes du GLP- 1: indications Liraglutide (Victoza) Diabète de type 2 chez l adulte En association avec metformine si alimentation et activité physique et dose maximale tolérée de metformine insuffisant En association avec metformine et une sulfonylurée si alimentation et activité physique et bithérapie insuffisant Exénatide (Byetta) Diabète de type 2 chez l adulte En association avec metformine ou une sulfonylurée ou les deux, si alimentation et activité physique et doses maximales tolérées de ces médicaments insuffisantes LG 2011 Agonistes du GLP-1: effets indésirables Nausées Très fréquentes (lira 11-40%, exé: 45-51%) Transitoires (< 10% après 4 sem lira et 22 sem exé) Vomissements (6-17%) Diarrhées (<8-17%) Céphalées Rares hypoglycémies Vigilance si SU ou insuline 23

Agonistes du GLP-1: données de sécurité Pancréatites Exénatide: 1.8/1000 sujets- années vs 2.6 placebo Rapports post commercialisation ( 40) Étude rétrospective (n=27 996): pas d évidence de risque augmenté vs autres méd. Envisager autre traitement si atcd pancréatite ou facteurs de risque Liraglutide : 2,2/1000 sujets-années vs 0,6 comparateurs Prudence si atcd pancréatite Agonistes du GLP-1: données de sécurité Effets thyroïdiens Des souris et des hommes Effets cardiovasculaires: FC de 7-10 bpm chez sujets sains et 2-4 bpm chez sujets diabétiques Allongement PR (7-10 ms) Prudence si anomalie du système de conduction ou trouble du rythme cardiaque LG 2011 24

L activation du récepteur GLP1- R chez les rongeurs entraîne des niveaux augmentés de calcitonine et une prolifération des cellules C Sécrétion de calcitonine (bio marqueur) Rongeurs Activation du récepteur au GLP-1" Primates Aucune activation du récepteur au GLP-1" Pas de sécrétion de calcitonine" Prolifération des cellules C " Pas de prolifération des cellules C" Phénomène propre aux rongeurs Agonistes du GLP- 1: contre- indications Hypersensibilité au produit ou ingrédients contenus dans la préparation; Femmes enceintes ou qui allaitent; Antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde et personnes atteintes du syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 25

Agonistes du GLP- 1: précautions Ne pas utiliser dans diabète de type 1, acidocétose Non indiqué chez < 18 ans Non indiqué si maladie intestinale inflammatoire, gastroparésie Non recommandé si insuffisance hépatique Prudence si maladie cardiaque importante, IM récent ou IC (classe III ou IV) Agonistes du GLP- 1: précautions Insuffisance rénale: Liraglutide: Non recommandé si IR modérée à grave Pas d ajustement si IR légère Exénatide: Contre- indiqué si IR grave (Cl créat < 30 ml/min), terminale ou chez dialysés Prudence si Cl créat 30-50 ml/min et chez transplantés rénaux Cas d IR rapportés (attention déshydratation) 26

Liraglutide: aspects pratiques 1 stylo= 30 doses de 0,6mg 15 doses de 1,2mg 10 doses de 1,8mg Stylo pré rempli, jetable (6mg /ml 3 ml) Injection SC die, même moment à chaque jour Frigo (2-8 C). Stable 30 jours T ambiante (max 30 C) Non remboursé par RAMQ mais par plupart des assureurs privés Programme de soutien VIP Exénatide: aspects pratiques Stylo pré rempli, jetable (250 µg /ml) Stylo à 5 µg/dose 1,2 ml (60 doses) Stylo à 10 µg/dose 2,4 ml (60 doses) Posologie: 5 µg SC BID x 1 mois puis 10 µg SC BID Injecter dans l heure précédant le déjeuner et le souper (au moins 6 heures entre les doses) Prendre méd. tel que ATB 1 heure avant Conserver au frigo. Stylo en usage à T ambiante (stable 30 jours de 2 à 25 C) Remboursé par assureurs privés, pas RAMQ. Programme de soutien de la cie 27

Agonistes du GLP- 1 Avantages Efficace: A1c ( 0,8-1,6%), glycémie ac et pc Perte de poids Peu d hypoglycémies Inconvénients Injection SC Nausées, céphalées, diarrhées $$ À voir: - Effets à long terme Pancréatites?? Cardioprotection - Effets sur cellules β Liraglutide (Victoza) Voie SC SC Posologie 0,6mg die x 1 sem puis 1,2mg die x au moins 1 sem puis 1,8mg die (s il y a lieu) Moment de prise Peu importe (idem chaque jour) Indications + metformine ou +metformine et sulfonylurée Exénatide (Byetta) 5 µg BID x 1 mois puis 10 µg BID Dans l heure précédant déjeuner et souper + metformine ou + sulfonylurée ou + metformine et SU 28

Liraglutide (Victoza) T ½ 13 h 2,4 h Tmax 8-12 h 2,1 h Homologie GLP- 1 humain Exénatide (Byetta) 97 % 53 % (anticorps anti- exénatide) Diminution de l A1c 1,2 1,6 % 0,8-0,9 % Perte de poids 1-3 Kg (0-8 kg) 1-3 kg (0-12 kg) Coût 146 180 $ par mois 138 $ par mois Agonistes du GLP- 1: place dans le traitement du diabète Diabète type 2 et obésité En association avec metformine En association avec metformine et /ou sulfonylurée (vigilance hypoglycémies) Association avec insuline non indiquée officiellement (vu en pratique ) Assurance privée ou payé par patient 29

Inhibiteur DPP-4 vs agoniste GLP-1 Agoniste du GLP-1 Taux pharmacologiques de GLP- 1 A1c 1 % poids Peu d hypoglycémies Nausées Injection SC Inhibiteur de DPP-4 Taux physiologiques de GLP- 1 A1c 0,7 % Neutre sur poids Peu d hypoglycémies Bien toléré Prise orale Mme W: situation 1 A1c? Déjeuner Dîner Souper Coucher Notes 2 mai 7,4 8,0 7,7 8,1 3 mai 7,9 7,5 6,9 6,8 4 mai 8,2 7,9 * 12 * resto 5mai 8,5 8,2 7,0 7,2 Acarbose? Méglitinides? TZD? Inh. DPP-4? Agoniste GLP-1? Insuline? 30

Mme W: situation 2 A1c? Déjeuner Dîner Souper Coucher Notes 2 mai 9,2 8,8 8,5 12,4 3 mai 11,5 12 10,9 12,1 4 mai 8,7 9,6 10,6 5mai 10,3 10,8 9,0 Acarbose? Méglitinides? TZD? Inh. DPP-4? Agoniste GLP-1? Insuline? Cas de M. W Homme de 60 ans Diabète type 2 HTA Dyslipidémie Hypothyroïdie X 15 ans Très sédentaire Horaire irrégulier Aucun plan alimentaire Pas de glycémies Non fumeur Médication: Metformine 500mg BID Glyburide 5mg TID Diovan-HCT, Norvasc, Lipitor, AAS, Synthroïd 31

Date (R- V) A1c (%) Poids (kg) Rx Diabète 10/12/08 9,3 Met 500 mg BID Glyb 5 mg TID 29/01/09 87,2 idem Glycémies (mmol/l) Notes 30/07/09 8,8 (06/09) 87 idem 16,7 (1,5h pc) 14/01/10 86,8 idem 11,6 (3h pc) 18/11/10 10,3 (05/10) 86,9 Met 500 mg TID Glyb 5 mg TID 19/04/11 85,8 Ajout liraglutide 15,3 (1h pc) Cons. endo demandée 02/06/11 10,4 (25/04) 85,8 idem Bonne tolérance 28/06/11 85,4 idem 5-8 /8-10 /6-11/7-12 23/08/11 7,9 (09/11) 84 Lira 1,8 mg die Glumetza 2g die Glyb 10 mg BID 4-9 (pc ad 11-12) Agents en développement: Plusieurs inhibiteurs DPP- 4 Liraglutide et traitement obésité Agonistes du GLP- 1 à plus longue action Bydureon : exénatide 1 fois/semaine Formulation exénatide 1 fois/mois Inhibiteurs du SGLT 2 Insulines à action très prolongée Degludec: die à 3 fois/semaine ETC LG2011 32

Exénatide LAR : Bydureon DURATION- 6 :Bydureon n a pas atteint le seuil de non- infériorité Exénatide LAR Liraglutide (Bydureon) (Victoza) Nombre de sujets 461 451 Posologie (SC) 2 mg 1 fois par semaine 1,8 mg die A1c 1,3 % 1,5% Nausées 9 % 20 % Vomissements 4 % 11 % Diarrhées 6 % 13 % Nodule au site d injection 10 % 1 % Étude ouverte, multicentrique, durée de 26 semaines Patients sous metformine et/ou sulfonylurée ou metformine et pioglitazone 33

Inhibiteurs de SGLT2 SGLT 2: transporteur lié au sodium- glucose Segment S1 tubule proximal Haute capacité, faible affinité Responsable de la majorité (90%) de la réabsorption du glucose au niveau du rein LG2011 Inhibiteurs de SGLT2 Inhibiteurs de SGLT2: Inhibent la réabsorption du glucose glycosurie glycémie poids Effet indésirable: infections génitales/ urinaires LG2011 34

Inhibiteurs de SGLT2 Dapagliflozine (Bristol- Myers Squibb et AstraZeneca) Juillet 2011: FDA refuse car 4-5 X cancers sein et vessie dans essais soumis + manque données de pharmacocinétique Canagliflozine (Johnson & Johnson) BI 10773 (phase 3) (Boehringer Ingelheim) Ipragliflozine (Astellas) Sergliflozine et remogliflozine (GSK) LG2011 35