ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1 ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Valaciclovir mg Sous forme de chlorhydrate de valaciclovir Pour un comprimé pelliculé. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Infections à Virus Varicelle-Zona : Prévention des douleurs associées au zona (réduction de leur durée et de leur fréquence), chez le sujet immunocompétent de plus de 50 ans. Prévention des complications oculaires du zona ophtalmique chez le sujet adulte immunocompétent. Le traitement doit être administré précocement, au plus tard avant la 72 ème heure suivant l'apparition des premières manifestations cutanées. Infections à Virus Herpes simplex : Sujet immunocompétent Traitement du premier épisode d'infections génitales à virus Herpes simplex et des récurrences ultérieures éventuelles. Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant au moins de 6 récurrences par an. Prévention des infections oro-faciales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant au moins de 6 récurrences par an. Prévention des récidives d'infections oculaires à virus Herpes simplex: o Kératites épithéliales après 3 récurrences par an ou en cas de facteur déclenchant connu, o Kératites stromales et kérato-uvéites après 2 récurrences par an. o En cas de chirurgie de l'œil. Traitement des kératites et kérato-uvéites à virus Herpes simplex à l'exclusion des atteintes sévères. Sujet immunodéprimé Traitement du premier épisode d'infections génitales à virus Herpes simplex et des récurrences ultérieures éventuelles. Chez le sujet immunodéprimé, le traitement par voie orale est possible lorsque la gravité du tableau clinique et l'importance de l'immunodéficience ne justifient pas un recours à l'aciclovir par voie injectable. Pour une meilleure efficacité, le traitement sera débuté le plus précocement possible. Une surveillance rigoureuse de l'évolution des lésions est recommandée: le patient sera revu dans les 48 heures et de préférence dans un service spécialisé. Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant au moins de 6 récurrences par an. Prévention des infections oro-faciales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant au moins de 6 récurrences par an. Prévention des infections orales herpétiques chimio ou radio-induites (mucites). CIS M000/1000/003 1

2 Infections à Cytomégalovirus: Prévention des infections et des maladies à cytomégalovirus (CMV), après greffe d'organe, tout particulièrement après transplantation rénale, à l'exclusion des transplantations pulmonaires. En raison de son mode d'action, le valaciclovir n'éradique pas les virus latents. Après traitement, le malade restera donc exposé à la même fréquence de récidives qu'auparavant Posologie et mode d'administration Chez l adulte : Infections à Virus Varicelle-Zona : Prévention des douleurs associées au zona et prévention des complications oculaires du zona ophtalmique : 1000 mg de valaciclovir soit 2 comprimés à 500 mg, 3 fois par jour pendant 7 jours. Le traitement doit être administré le plus tôt possible après le début de l'infection dans les 72 heures de l'apparition des manifestations cutanées. Infections à Virus Herpes simplex : Sujet immunocompétent Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex : 1 comprimé à 500 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours lors du premier épisode; 2 comprimés à 500 mg par jour en une ou deux prises pendant 5 jours lors des récurrences. Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex : 500 mg par jour en une ou deux prises (en cas d échec après administration d une prise unique de 500 mg par jour ou en cas de récurrences fréquentes ou très symptomatiques, le fractionnement en deux prises (250 mg x 2/jour) a permis d obtenir de meilleurs résultats). Dans cette indication, une réévaluation de l intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement. Prévention des infections oro-faciales récidivantes à virus Herpès simplex : 500 mg par jour en une seule prise. Dans cette indication, une réévaluation de l intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement. Sujet immunodéprimé Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex : 2 g par jour, soit 2 comprimés à 500 mg 2 fois par jour pendant au moins 5 jours. Le traitement sera débuté le plus précocement possible. Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex : 1 g par jour, soit 1 comprimé à 500 mg, 2 fois par jour. Dans cette indication, une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement. Prévention des infections oro-faciales récidivantes à virus Herpes simplex : 1 g par jour, soit 1 comprimé à 500 mg, 2 fois par jour. Dans cette indication, une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement. Prévention des infections orales herpétiques chimio ou radio-induites (mucites) : 1 g par jour en deux prises pendant la durée de la neutropénie, soit 1 comprimé à 500 mg 2 fois par jour. Chez l'adulte et l'adolescent à partir de 12 ans : Infections à Virus Herpes simplex : Prévention des récidives d'infections oculaires à virus Herpes simplex chez le sujet immunocompétent : o Kératite épithéliale après 3 récurrences par an, kératite stromale et kérato-uvéite après 2 récurrences par an: 1 comprimé à 500 mg par jour. Le traitement sera réévalué à des intervalles de temps de 6 à 12 mois, afin d'évaluer tout changement possible lié à l'évolution naturelle de la maladie. o En cas de chirurgie de l'œil : 1 comprimé à 500 mg par jour. Traitement des kératites et kérato uvéites à virus Herpes simplex : 2 comprimés à 500 mg, en 1 ou 2 prises par jour. CIS: M000/1000/003 2

3 Infections à Cytomégalovirus : Prévention des infections et des maladies à cytomégalovirus (CMV): 2000 mg de valaciclovir, soit 4 comprimés à 500 mg, 4 fois par jour. Le traitement doit être administré le plus tôt possible après la greffe d'organe. La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir 3ème tableau ci-après). La durée du traitement est habituellement de 90 jours. Chez les sujets âgés La posologie doit être adaptée en cas d'insuffisance rénale. Un apport hydrique suffisant doit être assuré. Chez les patients insuffisants rénaux La prudence est recommandée lors de l administration d aciclovir à des patients présentant une fonction rénale altérée. Un apport hydrique suffisant doit être assuré (voir rubrique 4.4). a) Prévention des douleurs associées au zona et des complications oculaires du zona ophtalmique, prévention et traitement des infections génitales et oculaires à Herpes simplex : La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine : a.1) Sujet immunocompétent CLAIRANCE DE LA CREATININE POSOLOGIE ml/min Prévention des douleurs associées au zona et des complications oculaires du zona ophtalmique : 1000 mg, 2 fois par jour. Prévention et traitement des infections génitales et oculaires à virus Herpes simplex, prévention des infections oro-faciales à virus Herpes simplex : aucune adaptation de posologie n'est nécessaire. < 15 ml/min Prévention des douleurs associées au zona et des complications oculaires du zona ophtalmique : 1000 mg, 1 fois par jour. Traitement des infections génitales et oculaires à virus Herpes simplex : 500 mg par jour. Prévention des infections génitales, oculaires et oro-faciales à virus Herpes simplex : 250 mg par jour. En cas d'hémodialyse, la dose quotidienne sera administrée après la séance. a.2) Sujet immunodéprimé La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine. CLAIRANCE DE POSOLOGIE LA CREATININE ml/min Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex, prévention des infections génitales, oro-faciales ou des infections orales chimio ou radio-induites à virus Herpes simplex : aucune adaptation posologique n'est nécessaire. < 15 ml/min Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex : 1000 mg, 1 fois par jour. Prévention des infections génitales, oro-faciales, ou des infections orales chimio ou radio-induites à virus Herpes simplex : 500 mg, 1 fois par jour. En cas d'hémodialyse, la dose quotidienne sera administrée après la séance. b) Prévention des infections et des maladies à Cytomégalovirus (CMV) : La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine. Celle-ci devra être fréquemment contrôlée, notamment en cas de modification rapide de la fonction rénale après greffe ou lors de la prise du greffon. CIS: M000/1000/003 3

4 CLAIRANCE DE LA CREATININE ml/min 1500 mg, 4 fois par jour ml/min 1500 mg, 3 fois par jour ml/min 1500 mg, 2 fois par jour < 10 ml/min 1500 mg par jour POSOLOGIE En cas d'hémodialyse, la dose quotidienne sera administrée après la séance. Chez les patients insuffisants hépatiques Chez les patients ayant une cirrhose légère ou modérée (synthèse hépatique normale) il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie. Chez les patients présentant une cirrhose à un stade avancé (synthèse hépatique réduite et shunt portal), les données pharmacocinétiques n'indiquent pas un besoin d'ajustement de la posologie mais les données cliniques sont encore limitées. Pour les plus fortes posologies recommandées en prévention des infections et maladies à CMV, se référer à la rubrique 4.4. Chez l enfant de moins de 12 ans Il n existe pas de données sur l utilisation du valaciclovir chez l enfant Contre-indications Hypersensibilité au valaciclovir, à l'aciclovir ou aux autres constituants de ce médicament Mises en garde spéciales et précautions d'emploi * État d hydratation du patient : un apport hydrique suffisant doit être assuré pour les personnes à risque de déshydratation, notamment les personnes âgées. * Patient insuffisant rénal et sujet âgé : l aciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie doit être adaptée suivant la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Des troubles neurologiques (voir rubrique 4.8) sont susceptibles de survenir plus fréquemment d une part chez les patients ayant une insuffisance rénale et d autre part chez les sujets âgés dont la fonction rénale est potentiellement diminuée. Les sujets âgés et/ou insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin d'identifier ces effets indésirables neurologiques qui sont généralement réversibles après arrêt du traitement (voir rubrique 4.8). La survenue d une douleur rénale doit faire envisager une insuffisance rénale et un arrêt du traitement. En cas de survenue de troubles neurologiques le traitement devra être arrêté. Lors de la réintroduction, la posologie administrée devra être plus faible. * Patient insuffisant hépatique ou transplanté hépatique : il n existe pas de données sur l utilisation du valaciclovir à fortes doses (8 g/j) chez l insuffisant hépatique. Par conséquent, une attention particulière sera portée lors d administration de fortes doses de valaciclovir à ces patients. Aucune étude d interaction spécifique avec les immunosuppresseurs autres que la ciclosporine n a été réalisée Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Une étude effectuée sur un nombre limité de volontaires sains a permis de montrer que l'absorption digestive du valaciclovir n'est pas modifiée par les topiques gastro-intestinaux. L'association de valaciclovir à doses élevées avec des traitements néphrotoxiques notamment immunosuppresseurs, doit être prise en compte et justifie une surveillance régulière de la fonction rénale Grossesse et allaitement Grossesse Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène dans une seule espèce et à posologie élevée. CIS: M000/1000/003 4

5 En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier de l'aciclovir, le produit actif du valaciclovir. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque. En conséquence, l'utilisation du valaciclovir ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire. Aucune étude n'autorise l'administration au long cours du valaciclovir dans l'herpès récidivant de la femme enceinte, en particulier en fin de grossesse. Allaitement En cas d'affection grave nécessitant un traitement maternel par voie générale, l'allaitement est à proscrire en raison du risque infectieux. Dans les autres cas, préférer si possible le recours à un traitement local pour lequel l'allaitement est possible Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines 4.8. Effets indésirables La classification des effets indésirables selon la fréquence utilise la convention suivante : Très fréquents ( 1/10), fréquents ( 1/100, <1/10), peu fréquents ( 1/1000, <1/100), rares ( 1/10000, <1/1000), très rares (<1/10000). Troubles gastro-intestinaux : Fréquents : nausées Rares : douleurs abdominales, vomissements, diarrhées Troubles neuropsychiatriques : Fréquents : céphalées Rares : sensations ébrieuses, confusion, hallucinations, somnolence Des troubles neurologiques parfois sévères pouvant réaliser un tableau d encéphalopathie et comporter confusion, agitation, convulsions, hallucinations, somnolence, sont possibles. Ces effets sont généralement réversibles et sont habituellement observés chez les insuffisants rénaux ayant reçu des doses supérieures à la posologie recommandée ou chez les patients à risque (notamment le sujet âgé voir rubrique 4.4). Ces troubles neurologiques sont fréquents chez les patients transplantés recevant de fortes doses de valaciclovir pour la prévention des infections et des maladies à CMV. Troubles hématologiques : Très rares : thrombopénie Très rares cas de leucopénies, notamment chez les patients immunodéprimés. Troubles du système immunitaire : Très rares : réactions anaphylactiques. Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : Peu fréquents : éruptions, y compris photosensibilité Rares : prurit Très rares : urticaire, angiœdèmes Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Peu fréquents : dyspnées Troubles rénaux : Rares : altération de la fonction rénale Très rares : augmentation de l urée et de la créatinine sanguines et insuffisance rénale aiguë, notamment chez le sujet âgé ou insuffisant rénal en cas de dépassement de la posologie, avec dans certains cas précipitations de cristaux dans la lumière tubulaire, douleur rénale. La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale. CIS: M000/1000/003 5

6 Il est recommandé de maintenir un état d hydratation suffisant durant le traitement (voir rubrique 4.4). Troubles hépatobiliaires : Très rares : augmentation réversible de la bilirubine et des enzymes hépatiques sériques. Autres : Des cas d'insuffisance rénale, d'anémies hémolytiques associées à des microangiopathies et de thrombopénies (parfois en association) ont été rapportées chez des patients sévèrement immunodéprimés, en particulier avec une maladie VIH avancée, traités ou non par de fortes doses (8 g/jour) de valaciclovir pendant des périodes prolongées dans des études cliniques Surdosage Le valaciclovir est rapidement et entièrement métabolisé en aciclovir. L'administration par voie intraveineuse d'une dose élevée d'aciclovir (80 mg/kg) correspond à une dose d'environ 15 g de valaciclovir. Symptômes : Une insuffisance rénale aiguë et des symptômes neurologiques, incluant confusion, hallucinations, agitation, altération de la conscience et coma ont été rapportés chez les patients avec un surdosage de valaciclovir. Des nausées et des vomissements peuvent aussi survenir. La prudence est nécessaire pour prévenir un surdosage accidentel. De nombreux cas rapportés concernent des patients insuffisants rénaux et âgés présentant un surdosage répété, en raison de l'absence d'une diminution appropriée de posologie. Conduite à tenir : L'aciclovir est dialysable. L'évolution a toujours été favorable après l'arrêt du traitement et hémodialyse éventuelle. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques ANTIVIRAL A USAGE SYSTEMIQUE, Code ATC: J05AB11. (J: Anti-infectieux). Le valaciclovir, est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir qui est l'antiviral actif. Il est rapidement et entièrement métabolisé en aciclovir par une hydrolase. L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des Herpes virus, avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2, Varicelle-zona (VZV), cytomégalovirus (CMV), Epstein-Barr (EBV) et Herpes virus humain 6 (HHV-6). L'aciclovir après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate inhibe la synthèse de l'adn viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique. Pour les virus HSV, VZV et EBV, il s'agit d'une thymidine kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus. Pour le CMV, la phosphorylation est assurée au moins en partie par une activité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97. La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di- et tri- phosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir triphosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l'adn polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaine d'adn, interrompant ainsi la synthèse d'adn viral. La réplication virale est donc bloquée. Du fait de sa double sélectivité, l'aciclovir n'interfère pas avec le métabolisme des cellules saines. L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, (tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)) une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle. CIS: M000/1000/003 6

7 Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymidine kinase, soit de l'adn polymérase virale. La virulence de ces virus ne semble pas modifiée Propriétés pharmacocinétiques Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé et rapidement et largement métabolisé en aciclovir par un fort effet de premier passage notamment hépatique. Après administration de doses uniques de 250 mg et de 2000 mg, les concentrations maximales d'aciclovir sont de 10 et 37 µm (2,2-8,3 µg/ml) et sont atteintes environ 1 à 2 h après l'administration. La biodisponibilité de l'aciclovir à partir du valaciclovir est de 54 %; elle n'est pas modifiée par la prise de nourriture. La concentration plasmatique maximale du valaciclovir ne représente que 4 % de celle de l'aciclovir. Le valaciclovir n'est plus détectable dans les 3 heures suivant son administration. Les profils plasmatiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée. La liaison de l'aciclovir et du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (environ 15 %). L'aciclovir est rapidement distribué dans tous les tissus, notamment le foie, les reins, les muscles, les poumons. Il diffuse également dans les sécrétions vaginales, le liquide céphalorachidien et dans le liquide des vésicules herpétiques. Pour les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination de l'aciclovir après administration de doses uniques ou répétées est d'environ 3 heures. Chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale, la valeur moyenne de la demi-vie d'élimination de l'aciclovir après administration de valaciclovir est d'environ 14 heures. Moins de 1 % de la dose de valaciclovir administrée est retrouvé inchangé dans les urines. Le valaciclovir est principalement éliminé sous forme d'aciclovir et de son métabolite, le 9- (carboxyméthoxyméthyl) guanine, retrouvé uniquement au niveau des urines. Chez les sujets âgés, les sujets cirrhotiques et les patients infectés par le VIH, le profil pharmacocinétique de l'aciclovir après administration de valaciclovir n'est pas modifié de façon significative. Chez les patients insuffisants rénaux sévères non dialysés, la concentration maximale d'aciclovir est approximativement doublée et sa demi-vie d'élimination est augmentée d'un facteur 5. Chez les patients ayant subi une transplantation d'organe et recevant 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les concentrations maximales plasmatiques en aciclovir sont similaires ou supérieures à celles obtenues chez les volontaires sains recevant la même dose. Les aires sous la courbe sont sensiblement supérieures. En fin de grossesse, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d'aciclovir en fonction du temps après administration orale de 1000 mg/j de valaciclovir est environ 2 fois plus importante que celle obtenue après une administration orale quotidienne de 1200 mg d'aciclovir. La grossesse ne modifie pas les caractéristiques pharmacocinétiques du valaciclovir Données de sécurité préclinique Mutagénicité Le valaciclovir n'est pas mutagène dans plusieurs tests in vitro et in vivo recommandés. Ces résultats indiquent que le risque génotoxique chez l'homme est improbable. Cancérogénicité Le valaciclovir n'est pas cancérogène lors d'essais in vivo chez le rat et la souris. Tératogénicité Le valaciclovir n'est pas tératogène chez le rat et le lapin. Fertilité Le valaciclovir administré par voie orale n'a pas modifié la fertilité chez le rat mâle ou femelle. CIS: M000/1000/003 7

8 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Povidone K 90, cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium, opadry blanc YS-1R Pelliculage : Opadry blanc YS-1R-7003 (HPMC 2910/ Hypromellose 3cP, HPMC 2910/ Hypromellose 5cP Macrogol 400, dioxyde de titane (E171), polysorbate 80) Incompatibilités 6.3. Durée de conservation 2 ans Précautions particulières de conservation Pas de précautions particulières de conservation Nature et contenu de l'emballage extérieur 10, 30, 42, 112 ou 126 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium- PVC/PVDC). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées Précautions particulières d élimination et de manipulation Pas d'exigences particulières. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE MYLAN S.A.S 117, ALLEE DES PARCS SAINT-PRIEST 8. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE ou : 10 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC) ou : 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC) ou : 42 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium-PVC/PVDC) ou : 112 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium- PVC/PVDC) ou :126 comprimés sous plaquettes thermoformées (Aluminium- PVC/PVDC). 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION [à compléter par le titulaire] 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE [à compléter par le titulaire] 11. DOSIMETRIE 12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES CIS: M000/1000/003 8

9 Liste I CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE CIS: M000/1000/003 9

10 ANNEXE IIIA ETIQUETAGE MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE NATURE/TYPE Emballage extérieur ou Conditionnement primaire Emballage extérieur. 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé Chlorhydrate de valaciclovir 2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES Valaciclovir mg Sous forme de chlorhydrate de valaciclovir Pour un comprimé pelliculé. 3. LISTE DES EXCIPIENTS Excipients à effet notoire: 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU Comprimé pelliculé. Boîte de 10, 30, 42, 112 ou 126 comprimés. 5. MODE ET VOIE(S) D ADMINISTRATION Voie orale. Lire attentivement la notice. 6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE LA PORTEE ET DE LA VUE DES ENFANTS Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE 8. DATE DE PEREMPTION EXP {MM/AAAA} 9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION Pas de précautions particulières de conservation. CIS: M000/1000/003 12

11 10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S IL Y A LIEU 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire MYLAN S.A.S 117, ALLEE DES PARCS SAINT-PRIEST Exploitant MYLAN S.A.S 117, ALLEE DES PARCS SAINT-PRIEST Fabricant Sans objet 12. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Médicament autorisé N : 13. NUMERO DE LOT Lot {numéro} 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I 15. INDICATIONS D UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Conformément à la réglementation en vigueur. PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L ABSENCE D EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE CIS: M000/1000/003 13

12 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES NATURE/TYPE Plaquettes / Films Plaquette thermoformée (Aluminium-PVC/PVDC). 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé Chlorhydrate de valaciclovir 2. NOM DU TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Titulaire MYLAN S.A.S Exploitant MYLAN S.A.S 3. DATE DE PEREMPTION EXP {MM/AAAA} 4. NUMERO DE LOT Lot {numéro} 5. AUTRES CIS: M000/1000/003 14

13 MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES NATURE/TYPE Petits conditionnements primaires 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D ADMINISTRATION 2. MODE D ADMINISTRATION 3. DATE DE PEREMPTION 4. NUMERO DE LOT 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE 6. AUTRES CIS: M000/1000/003 15

14 Dénomination du médicament ANNEXE IIIB NOTICE : INFORMATION DE L UTILISATEUR VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé Chlorhydrate de valaciclovir Encadré Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament. Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez toute autre question, si vous avez un doute, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien. Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez jamais à quelqu'un d'autre, même en cas de symptômes identiques, cela pourrait lui être nocif. Si l'un des effets indésirables devient grave ou si vous remarquez un effet indésirable non mentionné dans cette notice, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Sommaire notice Dans cette notice : 1. QU'EST-CE QUE VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE? 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé? 3. COMMENT PRENDRE VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé? 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS? 5. COMMENT CONSERVER VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé? 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES 1. QU'EST-CE QUE VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE? Classe pharmacothérapeutique ANTIVIRAL A USAGE SYSTEMIQUE. Indications thérapeutiques Ce médicament est indiqué: Chez le sujet immunocompétent : chez le sujet de plus de 50 ans, dans la prévention des douleurs associées au zona, dans la prévention des complications oculaires du zona ophtalmique, dans le traitement des infections génitales à virus Herpes simplex, dans la prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant d'au moins 6 récurrences par an, dans la prévention des infections oro-faciales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant au moins de 6 récurrences par an, dans la prévention des infections oculaires récidivantes à virus Herpes simplex, dans le traitement des infections oculaires à virus Herpes simplex, dans la prévention des infections et des maladies à cytomégalovirus, après greffe d'organe. Chez le sujet immunodéprimé : dans le traitement des infections génitales à virus Herpes simplex. Chez le sujet immunodéprimé, le traitement par voie orale est recommandé lorsque la sévérité de l'infection ne justifie pas un recours à la voie IV. CIS : M000/1000/003 16

15 Pour une meilleure efficacité, le traitement sera débuté le plus précocement possible. Une surveillance rigoureuse de l'évolution des lésions est recommandée: le patient sera revu dans les 48 heures et de préférence dans un service spécialisé. Dans la prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant au moins de 6 récurrences par an. Dans la prévention des infections oro-faciales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant au moins de 6 récurrences par an. Dans la prévention des infections orales herpétiques chimio ou radio-induites (mucites). 2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT DE PRENDRE VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé? Liste des informations nécessaires avant la prise du médicament Contre-indications Ne prenez jamais VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé: en cas d'antécédent d'allergie au valaciclovir, à l'aciclovir ou aux autres constituants de ce médicament. EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN Précautions d'emploi ; mises en garde spéciales Faites attention avec VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé: Mises en garde EN CAS DE DOUTE, IL EST INDISPENSABLE DE DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN Précautions d'emploi Dans certains cas, par exemple si vous avez une insuffisance rénale ou en fonction de votre âge, votre médecin pourra adapter les doses habituellement préconisées. Prévenez le en cas d'insuffisance rénale connue. En cas d insuffisance rénale et chez les personnes âgées, il est recommandé de boire beaucoup d eau. EN CAS DE DOUTE, NE PAS HESITER A DEMANDER L'AVIS DE VOTRE MEDECIN OU DE VOTRE PHARMACIEN. Interactions avec d'autres médicaments Prise ou utilisation d'autres médicaments Si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Interactions avec les aliments et les boissons Interactions avec les produits de phytothérapie ou thérapies alternatives CIS : M000/1000/003 17

16 Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement Grossesse et allaitement Ce médicament ne sera administré pendant la grossesse que sur les conseils de votre médecin. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, consultez votre médecin car lui seul peut juger de la nécessiter de le poursuivre. En raison du passage du médicament dans le lait maternel, une suspension de l'allaitement doit être envisagée. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Sportifs Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines Liste des excipients à effet notoire 3. COMMENT PRENDRE VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé? Instructions pour un bon usage Posologie, Mode et/ou voie(s) d'administration, Fréquence d'administration et Durée du traitement Posologie DANS TOUS LES CAS SE CONFORMER STRICTEMENT A L'ORDONNANCE DE VOTRE MEDECIN. A titre indicatif, la posologie usuelle est : Chez le sujet immunocompétent pour la prévention des douleurs associées au zona et pour la prévention des complications oculaires du zona ophtalmique : o chez l'adulte : 2 comprimés de valaciclovir à 500 mg, 3 fois par jour pendant 7 jours. pour la prévention des infections oro-faciales récidivantes à virus Herpes simplex : o chez l adulte : 500 mg par jour en une seule prise. Dans cette indication, une réévaluation de l intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois. pour le traitement des infections génitales à Herpes simplex : o chez l'adulte : 1 comprimé à 500 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours lors du 1er épisode. 2 comprimés par jour en une ou deux prises pendant 5 jours lors des récidives. pour la prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex : o chez l adulte : 1 comprimé à 500 mg par jour. Une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement. pour le traitement des infections oculaires à virus Herpes simplex : o chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans : 2 comprimés à 500 mg par jour en une ou deux prises. pour la prévention des infections oculaires récidivantes à virus Herpes simplex : o chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans : 1 comprimé à 500 mg par jour. pour la prévention des infections et des maladies à cytomégalovirus : o chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans : 2000 mg de valaciclovir, soit 4 comprimés à 500 mg, 4 fois par jour. La durée du traitement est habituellement de 90 jours. La posologie devra être adaptée en cas d insuffisance rénale. CIS : M000/1000/003 18

17 Chez le sujet immunodéprimé Pour le traitement des infections génitales à virus Herpes simplex : chez l adulte : 2 comprimés à 500 mg, 2 fois par jour pendant au moins 5 jours. Le traitement sera débuté le plus précocement possible. Pour la prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex : o chez l adulte : 1 comprimé à 500 mg, 2 fois par jour. Une réévaluation de l intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement. Pour la prévention des infections oro-faciales récidivantes à virus Herpes simplex : o chez l adulte : 1 comprimé à 500 mg, 2 fois par jour. Une réévaluation de l intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement. Pour la prévention des infections orales herpétiques chimio ou radio-induites (mucites) : o chez l adulte : 1 comprimé à 500 mg, 2 fois par jour. En cas d insuffisance rénale et chez les personnes âgées, la posologie devra être adaptée et un apport suffisant en eau (hydratation) devra être assuré pendant la durée du traitement. Symptômes et instructions en cas de surdosage Instructions en cas d'omission d'une ou de plusieurs doses Risque de syndrome de sevrage 4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS? Description des effets indésirables Comme tous les médicaments, VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet. Les effets plus fréquemment observés : Nausées, maux de tête. Les effets peu fréquemment ou rarement observés : Douleurs abdominales, vomissements, diarrhées, gêne respiratoire, hallucinations, confusion, somnolence, sensations de vertiges, démangeaisons, altération de la fonction rénale, éruption cutanée, photosensibilité. Les effets très rarement observés : Thrombopénie (taux anormalement bas de plaquettes : éléments du sang importants dans la coagulation sanguine), leucopénie (quantité insuffisante de globules blancs dans le sang), réactions allergiques, urticaire, gonflement, augmentation des taux d urée et de créatinine dans le sang, insuffisance rénale aiguë (défaillance des fonctions du rein), douleur au niveau des reins, augmentation des enzymes du foie et de la bilirubine. Des cas d'insuffisance rénale (défaillance des fonctions du rein), d'anémies hémolytiques (anémie par destruction des globules rouges) associées à des microangiopathies (obstruction des petits vaisseaux sanguins par des caillots) et de thrombopénies (diminution du nombre de plaquettes sanguines) ont été rapportées chez des patients sévèrement immunodéprimés (avec baisse des défenses immunitaires), en particulier avec une maladie VIH avancée, traités ou non par de fortes doses de valaciclovir pendant des périodes prolongées dans des études cliniques. Si vous remarquez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, ou si certains effets indésirables deviennent graves, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. 5. COMMENT CONSERVER VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé? Tenir hors de la portée et de la vue des enfants. CIS : M000/1000/003 19

18 Date de péremption Ne pas utiliser VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé après la date de péremption mentionnée sur la boîte. La date d expiration fait référence au dernier jour du mois. Conditions de conservation Pas de précautions particulières de conservation. Si nécessaire, mises en garde contre certains signes visibles de détérioration Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien ce qu'il faut faire des médicaments inutilisés. Ces mesures permettront de protéger l'environnement. 6. INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES Liste complète des substances actives et des excipients Que contient VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé? La substance active est : Valaciclovir mg Sous forme de chlorhydrate de valaciclovir Pour un comprimé pelliculé. Les autres composants sont : Povidone K 90, cellulose microcristalline, crospovidone, stéarate de magnésium, opadry blanc YS-1R Pelliculage : Opadry blanc YS-1R-7003 (HPMC 2910/ Hypromellose 3cP, HPMC 2910/ Hypromellose 5cP Macrogol 400, dioxyde de titane (E171), polysorbate 80). Forme pharmaceutique et contenu Qu'est-ce que VALACICLOVIR MYLAN 500 mg, comprimé pelliculé et contenu de l'emballage extérieur? Ce médicament se présente sous forme de comprimés enrobés. Boîte de 10, 30, 42, 112 ou 126. Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et du titulaire de l'autorisation de fabrication responsable de la libération des lots, si différent Titulaire MYLAN S.A.S 117, ALLEE DES PARCS SAINT-PRIEST Exploitant MYLAN S.A.S 117, ALLEE DES PARCS SAINT-PRIEST Fabricant MERCK FARMA QUIMICA S.A POLOGONO MERCK MOLLET DEL VALLES BARCELONE ESPAGNE OU CIS : M000/1000/003 20

19 MYLAN S.A.S. ZAC DES GAULNES 360, AVENUE HENRI SCHNEIDER MEYZIEU OU MYLAN S.A.S. 117, ALLEE DES PARCS SAINT-PRIEST Noms du médicament dans les Etats membres de l'espace Economique Européen Date d approbation de la notice La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est le {date}. AMM sous circonstances exceptionnelles Informations Internet Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l Afssaps (France). Informations réservées aux professionnels de santé Autres CIS : M000/1000/003 21