AMMPPU : CYCLE MÉDECINS PHARMACIENS

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1 1 AMMPPU : CYCLE MÉDECINS PHARMACIENS Les génériques

2 Mes liens d intérêts 2 Spécialiste en médecine générale en activité Membre du comité de validation des recommandations de la HAS Je déclare n avoir aucun lien, direct ou indirect, avec des entreprises ou établissements produisant ou exploitant des produits de santé non plus qu'avec des organismes de conseil intervenant sur ces produits* * Mention obligatoire selon l'article L du Code de la Santé Publique (inséré par la Loi n du 4 mars 2002, art. 26 du Journal Officiel du 5 mars 2002)

3 Le cycle médecins pharmaciens 3 Une initiative de l AMMPPU, une idée ancienne Pour améliorer la qualité des soins Pour se former mutuellement Encourager l observance Partager des informations au bénéfice du patient Encourager l opinion pharmaceutique Recueillir les doléances des patients Une EPP partagée (par ex : la substitution)

4 Les génériques : pourquoi? 4 Parce qu ils existent (raison économique) Qu ils posent des problèmes Au médecin Au pharmacien Au patient Pas d idéologie (être «pour» ou «contre») Pragmatisme et évaluation : pas si simple

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7 Les génériques : programme 7 AMM, aspects réglementaires et efficacité : J.Birgé (d après JD.De Korwin et F.Paille) Le point de vue du pharmacien : J.Callanquin Le point de vue du généraliste : E. Steyer

8 Mes sources documentaires 8 Les diaporamas des Pr JD. De Korwin et F.Paille Présentés lors de la semaine médicale de Lorraine le 24 nov Et Prescrire.. Remerciements.

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11 La parole 11 Au Pr. De Korwin Et à l AFSSAPS

12 12 «A l instar des médicaments de référence (ou princeps), les médicaments génériques sont évalués et doivent répondre à des exigences d efficacité, de sécurité et de qualité avant d obtenir leur autorisation de mise sur le marché. Une fois commercialisés, ils sont soumis aux mêmes règles de surveillance et font l objet d inspections sur site et de contrôles dans les laboratoires de l agence.»

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14 AMM des génériques 14 AFSSAPS 28 mai 2005 Différences de libellés entre génériques et médicaments de référence : Différences entre notice ainsi que RCP d un générique et celle de son princeps: si générique dans le cadre d une procédure européenne de reconnaissance mutuelle, pas possible de modifier termes de l autorisation et notamment, le contenu de la notice et du RCP différences minimes acceptées sans modifier sensiblement l information du prescripteur ou du patient propriétés de sécurité et d efficacité identiques

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16 Répertoires des groupes génériques AFSSAPS

17 Répertoires des groupes génériques AFSSAPS

18 Difficultés AMM génériques (Mme Anne Dunand, AFSSAPS) 18 Produits inhalés ou topiques ou action locale digestive: Définir la bioéquivalence? Importance qualité chimique (module 3) Cas particulier des laxatifs Pas de bioéquivalence démontrée: Rejet de la demande d AMM Ou arguments par le génériqueur à l appui de l équivalence au princeps (sécurité, efficacité) Les procédés de fabrications, les formules, restent confidentielles

19 Evaluation des génériques post- AMM 19 Surveillance par plusieurs actions de l AFSSAPS: 1. la réalisation d inspections, 2. de contrôles en laboratoire et 3. les obligations de pharmacovigilance

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21 Utilisation des génériques Les «7 règles d or» du médicament générique (brochure patients): Informations sur la boîte Règles de bon usage Conduite à tenir pour prévenir les erreurs médicamenteuses ou signaler les effets indésirables Support de dialogue: aide pharmacien et médecin AFSSAPS

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23 Et maintenant : la parole 23 Au Pr.Paille L efficacité thérapeutique des génériques

24 24 Un générique est un médicament qui présente la même composition qualitative et quantitative en substances actives, la même forme pharmaceutique dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence (princeps) est démontrée par des études appropriées de biodisponibilité n est pas la copie conforme du médicament de référence car certaines différences sont tolérées à condition qu elles n affectent pas la bioéquivalence.

25 Les principes actifs : 25 Les différents sels, esters, éthers, isomères, complexes ou dérivés d un principe actif sont considérés comme un même principe actif, sauf s ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité ou de l efficacité. Dans ce cas, apporter des informations supplémentaires fournissant la preuve de la sécurité ou de l efficacité.

26 Les formes pharmaceutiques 26 Le CSP considère les différentes formes pharmaceutiques à libération immédiate comme une même forme. Un médicament sous forme comprimé peut avoir un générique sous forme gélule.

27 Les excipients 27 La composition en excipient peut-être différente, à condition que ceci n affecte pas la bioéquivalence. Lorsque des excipients à effet notoire (EEN) peuvent différer, ceci doit être mentionné au prescripteur et au patient (des excipients à effet notoire peuvent aussi exister dans les spécialités de référence). EEN : excipient dont la présence peut nécessiter des précautions d emploi chez certains patients

28 L évaluation des génériques 28 Le médicament de référence ayant déjà fait la preuve de son efficacité lors des essais thérapeutiques, les laboratoires qui veulent déposer une demande d AMM pour un générique peuvent s appuyer sur les résultats des études déjà menées Il n est pas demandé de refaire des études cliniques. Il faut démontrer la bioéquivalence des 2 molécules.

29 La bioéquivalence (1) 29 On considère que 2 médicaments sont bioéquivalents d un point de vue thérapeutique si leur profil d efficacité et de sécurité sont identiques. Cette démonstration nécessiterait en principe des essais cliniques chez de nombreux patients.

30 La bioéquivalence (2) 30 En pratique, on considère qu elle peut être faite indirectement par des études de bioéquivalence des 2 spécialités, ellemême établie par des études de biodisponibilité : fraction de principe actif qui atteint la circulation générale après son administration vitesse avec laquelle il y parvient.

31 La bioéquivalence (3) 31 Quantité de principe actif passant dans la circulation = aire sous la courbe de la relation concentration / temps (AUC). Vitesse d absorption = Cmax et Tmax

32 32 Etudes chez des volontaires sains (24 à 48 sujets). Administration du générique puis du princeps. Mesure des paramètres : AUC Cmax Calcul de la moyenne et intervalle de confiance à 90 % de AUC et Cmax.

33 Bio équivalence. 33 Comparaison avec le princeps : ces valeurs doivent se situer dans la zone de bioéquivalence comprise entre 80 et 125 % des valeurs moyennes* déterminées pour le princeps (EMEA) * Cet intervalle peut être réduit si le médicament a une marge thérapeutique étroite ou si son maniement est complexe

34 C Etude de bioéquivalence Cmax Générique Princeps T0 Tmax Ti Ingestion Aire sous la courbe Temps

35 Cependant, depuis plusieurs années sont discutées 2 questions : - Les génériques ont-ils réellement la même efficacité que les molécules de références? - La substitution peut-elle poser des problèmes dans certains cas?

36 36 Les génériques ont-ils réellement la même efficacité que les molécules de référence(1)? Médicaments cardio-vasculaires Méta-analyse essais cliniques inclus Equivalence clinique dans : 7 essais / 7 pour les β 10 essais / 11 pour les diurétiques 5 essais / 7 pour les I. calciques 3 essais / 3 pour les antiagrégants 2 essais / 2 pour les statines 1 essai / 1 pour les IEC 1 essai / 1 pour les α

37 37 Les génériques ont-ils réellement la même efficacité que les molécules de référence (2)? Médicaments antiépileptiques Les études observationnelles ont montré une tendance à la modification de l utilisation des médicaments ou du système de soins que les auteurs attribuent à des modifications dans le contrôle de l épilepsie. Une des explications pourrait être que les médecins proposent un suivi plus serré en cas de substitution chez les patients à risque.

38 La substitution, peut-elle poser des problèmes dans 38 certains cas? - La bioéquivalence, déterminée chez des volontaires sains, est-elle toujours valable dans d autres populations de malades à risques? - L équivalence clinique démontrée dans les méta-analyses chez des sujets en relativement bon état de santé est-elle toujours valable dans des populations plus complexes et à risques? Ex. : sujets âgés, polypathologiques, polymédicamentés

39 La lévothyroxine 39 bioéquivalence entre ces spécialités génériques à base de lévothyroxine sodique et la spécialité de référence a été démontrée sur la base d un intervalle d équivalence resserré à % pour l aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées entre 0 et 48 heures après la prise. Cependant, la lévothyroxine est une substance à marge thérapeutique étroite. En effet, l ajustement de la posologie nécessite chez certains patients des paliers d adaptation de 12,5 µg. Ainsi, chez certains patients, une variation de l exposition, même très faible, éventuellement occasionnée par le changement de formulation à base de lévothyroxine sodique, peut perturber l équilibre thérapeutique

40 40 La substitution, en particulier par plusieurs génériques différents peut-elle modifier le résultat thérapeutique? Cas des médicaments à index thérapeutique étroit. Ex. : antiépileptiques La dose réellement disponible pour l organisme peut varier, entre 2 génériques différents, jusqu à 40 %. Retentissement sur le taux plasmatique des AE et sur l équilibre de la maladie épileptique?

41 La conclusion du Pr.Paille (que je partage avec Prescrire..) 41 Comme les spécialités de référence, les médicaments génériques nécessitent une évaluation et une AMM pour pouvoir être commercialisés. Leur efficacité, démontrée par des études appropriées de bioéquivalence, est globalement similaire à celle du médicament de référence. Leur rapport bénéfice / risque est globalement très proche de celui du princeps. Quelques problèmes sont à préciser : - Les effets secondaires dus à certains excipients chez des patients fragiles, - la substitution de molécules à index thérapeutique étroit / dans des populations particulières.

42 Et le point de vue de Prescrire 42 Rev Prescrire 2005;25(257) : 76 Génériques autorisés et contrôlés : pas d accidents majeurs publiés en pharmacovigilance. Il n y a pas eu, depuis plus de 10 ans, de modification majeure des exigences en matière de bioéquivalence entre médicaments génériques et médicaments de référence. Notre recherche documentaire,régulièrement actualisée, des accidents liés à la substitution par des médicaments génériques ne fait pas apparaître d incidents ayant eu des conséquences cliniques majeures, avec les médicaments génériques, ceux qui sont dûment autorisés et contrôlés. Les exigences actuelles de bioéquivalence paraissent donc suffisantes.

43 Et le CAPI/génériques vu par 43 Prescrire Les anti HTA : et l hydrochlorothiazide (Esidrex )?? Statines et IPP : Un objectif de réduction des coûts cohérent, car compatible avec la prescription en dénomination commune internationale (DCI) moyennant les précautions habituelles lors de la prescription et de la dispensation. Mais : La balance bénéfices-risques des antidépresseurs n est pas équivalente, y compris entre substances d une même classe thérapeutique Rev Prescrire 2010 ; 30 (326) : 937-

44 Une piste (qui ne résout pas 44 tout) La prescription en DCI Et patient et pharmacien se débrouillent Sauf exception

45 45 MERCI