Hérédité liée au chromosome X

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1 Génétique médicale hérédité liée au chromosome X 22/10/14 ROUBIN Alexandre L2 CR : Victor CHABBERT Génétique médicale K. NGUYEN 10 pages Hérédité liée au chromosome X Plan A. Généralités B. Hérédité liée au chromosome X récessive I. Règle de l'hérédité récessive liée à l'x II. Les femmes hétérozygotes (ou conductrices) III. Mutations de novo IV. Mosaïques germinales V. Manifestation chez les hétérozygotes C. Hérédité liée au chromosome X dominante D. Exercices 1/10

2 Génétique médicale hérédité liée au chromosome X A. Généralités L'hérédité liée à l'x peut être soit récessive (le plus souvent) soit dominante. Le gène responsable est situé sur le X. Un caractère récessif ne s'exprime qu'à l'état homozygote. Les hommes sont hémizygotes puisqu'ils n'ont qu'un seul chromosome X (46 XY). Tous les gènes situés sur le chromosome X sont en simple copie chez l'homme. Il y aura 2 possibilités, que le gène soit normal/sauvage ou qu'il soit muté. La femme est dizygote (46 XX) les gènes vont pouvoir avoir 2 allèles différents (normal/normal, normal/muté ou muté/muté) On a donc 3 combinaisons alléliques possibles. B. L'hérédité récessive liées au chromosome X Les hommes avec un allèle pathologique sont malades alors que les femmes hétérozygotes seront saines. Une femme Xmuté/Xmuté sera malade comme un homme hémizygote muté, mais cette situation reste très rare. On utilise X' pour désigner l'x porteur de la mutation On a une femme XX' et un homme XY, on a 4 possibilités de descendance : - Une fille XX normale - Une fille XX' normale mais hétérozygote d'un allèle muté comme sa mère - Un fils XY normal - Un fils X'Y et dans ce cas, il sera malade. Dans cette situation, les parents ont 25% de chance d'avoir un enfant malade et 50 % de chance d'avoir un garçon malade. Seuls les garçons peuvent être malades dans le cas d'une hérédité récessive liés à l'x. 2/10

3 I. Règles de l'hérédité récessive liée à l'x Descendance d'une femme hétérozygote (conductrice) : Génétique médicale hérédité liée au chromosome X Le cercle avec un point noir représente une femme XX'. On dit que c'est une «femme conductrice». Les garçons ont 1 chance sur 2 d'être atteints. Les filles ont 1 chance sur 2 d'être conductrices. Un garçon sain n'a pas de risque de transmettre la maladie. Pour une fille saine, on ne peut pas savoir si elle est normale ou si elle est conductrice. Il y a donc un risque de transmission de la maladie. Descendance d'un homme atteint : (comme l'hémophilie) avec une femme saine : Si ce couple a un garçon, il sera normal. Toutes les filles seront hétérozygotes conductrices saines. Le couple a 0% de chance d'avoir un enfant malade mais toutes les filles seront conductrices et tous les garçons sains. Il n'y a jamais de transmission père-fils dans une maladie récessive liée à l'x. Si dans un arbre, on cherche le mode d'hérédité et que l'on voit une transmission père-fils, on peut exclure un mode de transmission lié à l'x. 3/10

4 II. Les femmes hétérozygotes (ou conductrices) Les femmes conductrices obligatoires Génétique médicale hérédité liée au chromosome X Les femmes conductrices obligatoires (c'est à dire qu'elles sont forcement conductrices de la maladie) sont : - La fille d'un homme malade (1) - La sœur d'un homme malade et la mère d'un garçon malade (2) - Une mère d'au moins deux garçons malades (3) Note : Cela ne marche pas pour une mère avec un seul garçon malade car il existe des maladies de novo. Du coup, on ne peut être certain qu'une mère avec un seul garçon malade soit conductrice. Les femmes conductrices potentielles Les conductrices potentielles sont les femmes de la lignée maternelle (les sœurs, les nièces, les tantes ou la mère d'une femme conductrice) La descendance des sœurs d'enfants atteints et des filles conductrices sont également des conductrices potentielles. Risque à priori : cas sporadique La femme (rond avec un point noir) est une conductrice obligatoire car elle a un fils et un frère malade. Son risque d être conductrice est donc égal à 1. Ses filles sont conductrices potentielles (avec 1 chance sur 2 d être conductrices) Ses petites filles ont 1 chance sur 4 d être conductrices. A chaque génération, on divise par 2 le risque d être conductrice. Note : le petit-fils a 1 chance sur 4 d'être malade. 4/10

5 Génétique médicale hérédité liée au chromosome X III. Mutations de novo Pour les infections génétiquement létales (ex : la maladie de Duchenne), c'est à dire une maladie ne pouvant être transmise car les individus contaminés n atteignent pas l'âge adulte. Le risque pour une mère d'être conductrice si elle a un garçon atteint est de 2 chances sur 3. Ainsi, il y a 1 chance sur 3 que ce soit une mutation de novo. Risque à priori : Comme précédemment, le risque d'être malade est divisé par deux entre chaque génération. Risque à priori : (Pour le rond 2/3) La femme n'ayant qu'un seul garçon atteint, elle a 2 chances sur 3 d'être conductrice. Si elle a hérité d'un X' et que son père n'est pas malade, c'est qu'elle l'a forcement hérité de sa mère qui avait donc 1 chance sur 2 par rapport à sa fille d'être conductrice. Sa mère (rond 1/3) a donc 1 chance sur 3 d'être conductrice. Ses sœurs (rond 1/6) ont 1 chance sur 6 d'être malade puisque l'on divise par deux le risque à chaque génération. Note : on ne prend pas en compte l'autre parent car lorsqu on effectue un risque à priori, on calcule une approximation, ainsi, le pourcentage que l'autre parent soit aussi infecté est négligeable. 5/10

6 IV. Mosaïques germinales Génétique médicale hérédité liée au chromosome X C'est une mutation de novo qui apparaît dans la lignée germinale d'un individu et qui peut toucher, par division d'une cellule mère, plusieurs cellules filles. On a alors une coexistence de gamètes normales XX et mutés XX'. Une femme non conductrice mais porteuse d'une mosaïque germinale peut avoir plusieurs garçons malades d'une maladie liée à l'x. C'est une exception à la règle car normalement les femmes qui ont plusieurs garçons malades sont des conductrices obligatoires. La mosaïque germinale n'existe pas chez toutes les maladies liées à l'x. Dans le cas des maladies récessives liées au chromosome X, c'est le dépistage des conductrices qui est très important pour le conseil génétique (c'est à dire pour évaluer le risque de transmission d'une maladie) et pour la possibilité de dépistage pré-natal. C'est le cas de la myopathie de Duchenne qui est l'une des plus fréquentes et une des plus graves maladie récessive liée à l'x. Les femmes conductrices peuvent avoir des manifestations à minima de la maladie. Les femmes n'ont pas de myopathie mais elles ont un minima de nécrose musculaire mais qui ne donne pas de signe clinique vraiment apparent. Il peut aussi avoir des manifestations cliniques chez des femmes conductrices comme des douleurs musculaires. Exemple de maladie : - La myopathie de Duchene et la myopathie de Becker (5 / ) sont liées à des mutations différentes dans le même gène, celui codant la protéine dystrophine. Elle peut être totalement absente, soit présente mais en quantité diminuée ou fonctionnellement anormale. - L'hémophilie A et B (15 / ) est un déficit des facteurs de coagulation. - Déficit du glucose-6-phosphate deshydrogénase (G6PD) entraînant un déficit du métabolisme de certains médicaments et entraînant une anémie hémolytique grave. - La maladie de Fabry (5 / ) V. Manifestations cliniques chez les femmes conductrices (hétérozygotes) Inactivation du chromosome X : Elle se met en place précocement au stade embryonnaire et de façon aléatoire dans les cellules. Imaginons qu'une femme soit porteuse avec un gène récessif lié à l'x. Selon l'inactivation, 50% des X mutés seront inactivés. En général, ces femmes n'ont pas de manifestations. Mais parfois, il y a un biais d'inactivation, c'est à dire qu'il n'y a pas 50% de gènes mutés inactivés et 50% de gènes normaux inactivés mais 80% et 20% voir 95% et 5%. Dans le cas où c'est l'x normal qui est majoritairement inactivé et l'x muté est majoritairement actif, à ce moment là, il peut y avoir des manifestations chez les conductrices. 6/10

7 Génétique médicale hérédité liée au chromosome X Cela dépend aussi des possibilités de compensation, en effet, si elles ont un X muté inactivé, elles n'ont plus que 50% du produit synthétisé à partir du gène normal. Cela varie en fonction de la maladie, par exemple, cela peut suffire pour les facteurs de coagulation qui sont des produits diffusibles mais pas pour la dystrophine. Les manifestations chez les hétérozygotes peuvent provenir : - D'une expression clinique chez une conductrice par le biais d'inactivation. - De l'homozygotie pour un gène récessif, ce qui reste très rare et peut être causée par la consanguinité ou une mutation de novo sur l'x sain chez une femme conductrice. - D'une anomalie cytogénétiques, : Pour le syndrome de Turner 45 X0, il n'y a qu'un seul chromosome X, il ne peut donc être désactivé. Lors d'une translocation X-autosome, le chromosome X transloqué ne sera jamais inactivé. C. Hérédité dominante liée au chromosome X dominante Note : on n'emploie plus le terme femme conductrice Pour l'homme hémizygote, il n'y a pas de différence. La femme XX' est malade contrairement à l'hérédité récessive. La femme XX reste normale et la femme X'X' reste malade. Transmission maternelle : On a une femme X'X et un homme XY, on a 4 possibilités de descendance : - Une fille XX' malade - Un fils X'Y malade - Une fille XX normale - Un fils XY normal Les parents ont 50% de chance d'avoir un enfant malade. 7/10

8 Génétique médicale hérédité liée au chromosome X Transmission paternelle : On a une femme XX et un homme X'Y Les parents ont 100% de chance d'avoir une fille atteinte, 0% de chance d'avoir d'un fils malade et 50% de chance d'avoir un enfant malade. Il n'y a toujours pas de transmission père-fils. Hérédité dominante liée à l'x : Les femmes hétérozygotes expriment le phénotype. Les femmes transmettent la mutation à la moitié de leurs enfants (garçons ou filles). Les hommes transmettent la mutation à toutes leurs filles et à aucun de leurs fils. Exemple de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMTX) : C'est une neuropathie héréditaire qui atteint les hommes et les femmes. Mais en général, pour les maladies dominantes liées à l'x, c'est que les femmes sont moins atteintes. Le phénotype est plus modéré grâce au phénomène d'inactivation de l'x. Elle peut causer une atrophie musculaire, une déformation des pieds, atteinte distale au niveau des mains, atrophie en manchette... 8/10

9 L'hérédité dominante létale liée à l'x : Génétique médicale hérédité liée au chromosome X Pour les hommes, il y a une létalité au stade embryonnaire (fausse couche) par conséquent, seules les femmes sont atteintes. Il y a une augmentation du nombre de fausses couches et une diminution du nombre total d'individus de sexe masculin. Syndromes observés uniquement chez la fille : Ce sont des affections graves et génétiquement létales (elle n'ont pas d'enfants). Ces syndromes se font par mutation dominante de novo sur le chromosome X et sont pratiquement toujours sporadiques Exemple du syndrome de Rett : retard mental sévère, stéréotypies manuelles, microcéphalie acquise, épilepsie, scolisole... polyhandicap, D. Exercices Exercice 1: mode d'hérédité Quel est le mode d'hérédité le plus probable? Réponse : Le mode d'hérédité le plus probable est le mode dominant lié à l'x. On suppose que l'homme est X'Y car il transmet forcement la maladie à ses filles et ses fils ne sont jamais malades. Le mode autosomique dominant est aussi valable. 9/10

10 Quel est le mode d'hérédité le plus probable? Génétique médicale hérédité liée au chromosome X Réponse : Le mode d'hérédité n'est pas lié à l'x car on a un père malade qui transmet sa maladie à son fils (sur la branche à gauche). Le mode d'hérédité ne peut donc être qu'autosomique dominant. Exercice 2 : Quel est le statut de la femme (rond avec un 2) Quel est la probabilité que le femme (rond avec 1) soit conductrice? Quel est la probabilité pour que le couple (femme 1 et homme 1) d'avoir un enfant malade, sachant que le losange représente un garçon. Remarque : l'hémophilie est une maladie récessive liée à l'x. La femme (2) est une conductrice obligatoire. La femme (1) a 1 chance sur 2 d'être conductrice. Le couple a 1 chance sur 4 d'avoir un enfant malade. 10/10