Compte-rendu du 4 e Symposium international Sur les lésions traumatiques de la moelle épinière

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1 Compte-rendu du 4 e Symposium international Sur les lésions traumatiques de la moelle épinière Dans la programmation du Congrès de Deauville, nous avons souhaité laisser une place, à côté des sujets concernant la recherche fondamentale, à des préoccupations plus directement liées aux difficultés cliniques que rencontrent les blessés médullaires. 5 demi-journées ont été consacrées à traiter successivement de la neuroprotection, de l'utilisation des animaux en tant que modèles pour approfondir certains thèmes de recherche, aux activités persistantes au niveau du segment médullaire sous-jacent à la lésion traumatique, à l'apport de l'imagerie moderne et en particulier de l'imagerie par résonance magnétique, au moment et après le traumatisme médullaire chez l'homme, et enfin la dernière session s'est penchée sur les résultats obtenus par les chercheurs en matière de régénération au niveau de la moelle épinière. 5 collaborateurs de l'irme, soit au niveau de la recherche, soit au niveau de l'établissement des programmes scientifiques, ont accepté de résumer les principaux enseignements qui se sont dégagés à l'occasion des présentations faites sur ces 5 thèmes. Neuroprotection _ Dr Alain PRIVAT, Unité INSERM 336 Développement et Vieillissement du Système Nerveux Université de Montpellier Protéger le système nerveux est la première préoccupation, lors de la prise en charge des traumatismes médullaires, pour chercher à limiter, en terme de lésion, les effets primaires et secondaires de la blessure faite à la moelle. Le Professeur D.W. CHOI, du Département de Neurologie de l'université de Washington dans le Minnesota, aux Etats-Unis, a exposé, dans toute leur complexité, la succession des évènements qui interviennent de l'accident à la lésion, et définissent la neurotoxicité. Il met en garde contre les conceptions univoques ou simplistes et, d'une certaine manière, contre les faux espoirs que peuvent donner certaines expériences très ciblées qui ne prennent en compte qu'un seul aspect des éléments en cause. Le Docteur C.E. HENDERSON de l'unité INSERM 382 à Marseille, fait preuve des mêmes réserves dans le domaine qui est le sien, celui des facteurs neurotrophiques et, d'une manière plus spécifique, de leur action sur les motoneurones qui servent de relais entre la commande cérébrale et l'exécution du mouvement qui se fait à la périphérie. C.E. HENDERSON souligne la difficulté qu'il y a, dans ce domaine expérimental, d'obtenir la certitude que l'on travaille avec le bon facteur sur la bonne population neuronale. Le Professeur J.F. ROTHSTEIN, du Département de Neurologie de l'université John Hopkins à Baltimore, aux Etats-Unis, donne les résultats expérimentaux obtenus dans son domaine qui est celui de la transmission glutamatergique dont on sait la complexité. De nouvelles stratégies de

2 protection du système nerveux pourraient être fondées sur le contrôle des éléments gliaux qui sont impliqués dans le transport du glutamate. Ces recherches basiques sont à l'origine de la mise au point de molécules dont on peut espérer un effet bénéfique chez l'homme. Le Professeur CH.TATOR, de l'unité de Neurochirurgie à l'hôpital Universitaire de Toronto au Canada, fait la revue des essais thérapeutiques qui ont été réalisés chez l'homme et souligne leurs difficultés car, en effet, le produit protecteur utilisé doit être administré d'une manière très précoce et avec un contrôle fiable des paramètres cliniques si on veut en juger objectivement le résultat. Il termine son exposé en citant le caractère exemplaire de l'étude prospective randomisée initiée par l'irme et utilisant la gacyclidine. Au cours du Congrès de Deauville, dans une autre session, le Professeur Marc TADIÉ, Chef du Service de Neurochirurgie au CHU de Bicêtre, informera l'audience du degré d'avancement de cette étude dont les résultats n'étaient pas connus à l'époque. Modèles animaux Didier ORSAL, CNRS URA 1448 Laboratoire de Physiologie et Biologie de la Motricité Université René Descartes, Paris Une première approche du problème de la réparation médullaire consiste à tenter de rétablir les connexions interrompues par une lésion. Il s'agit bien ici de favoriser la repousse des axones lésés afin de reconstituer des voies nerveuses. L'intervention du Professeur Ch. TATOR, soulignait un point expérimental fondamental dans ce domaine qui est la nécessité quasi absolue d'évaluer sur un plan anatomique, l'état exact de la moelle épinière après un traumatisme de manière à établir une corrélation entre une lésion et le déficit fonctionnel. Mais peut être plus fondamental encore est d'évaluer le degré de réparation après l'intervention afin d'établir entre la réparation anatomique du tissu nerveux et une éventuelle récupération fonctionnelle. Le Professeur W. YOUNG, du Centre de Recherche en Neuroscience de l'université Rutgers dans le New-Jersey aux Etat-Unis, a proposé une autre façon, assez novatrice, de considérer le problème de l'inhibition de la repousse axonale. On sait en effet que les terminaisons nerveuses en régénérescence sont capables de pousser dans certains milieux permissifs (greffon de nerf périphérique, greffon de tissu embryonnaire, manchon de gélose etc...), mais qu'ils ne peuvent, hélas, pas le faire dans la substance blanche du tissu nerveux adulte. La plupart des modèles expérimentaux développés dans ce domaine concerne l'identification des facteurs inhibiteurs de la repousse présents dans le milieu, c'est à dire essentiellement sur les membranes des cellules de la glie. Le modèle développé par le Dr. YOUNG se tourne au contraire vers les axones en croissance eux-mêmes. Il a ainsi identifié, à la surface des terminaisons en croissance, des molécules dont il a de bonnes raisons de penser qu elles pourraient diminuer significativement la sensibilité des neurones en voie de régénérescence aux facteurs inhibiteurs de la repousse axonale. On conçoit l'intérêt que peut avoir cette découverte dans le domaine clinique.

3 La deuxième approche réparatrice ne vise pas, a priori, au rétablissement des connexions interrompues, mais se tourne délibérément vers la récupération de la fonction en partant du principe de base simple que la moelle épinière possède des propriétés sensori-motrices intrinsèques qu'il s'agit d'exploiter au maximum pour récupérer une fonction. Le Professeur S. ROSSIGNOL, du Centre de Recherche en Sciences Neurologiques à l'université de Montréal au Canada, a exposé comment, chez le chat adulte paraplégique, un traitement pharmacologique capable d'activer les neurones naturellement sensibles à la noradrénaline ou à la sérotonine, deux neuromédiateurs largement impliqués dans les mécanismes de commande nerveuse de la marche, pouvait déclencher ou moduler une activité de marche sur tapis roulant. Cette locomotion dite "spinale", bien qu'involontaire, est cependant très voisine de l'activité locomotrice du chat intact. Enfin, j'ai moi-même présenté un moyen alternatif à la stimulation pharmacologique de la moelle épinière qui consiste à placer, dans la moelle épinière située sous le niveau de lésion, une source naturelle et définitive de noradrénaline et/ou de sérotonine par une technique de transplantation de neurones embryonnaires connus pour libérer ces substances à l'état adulte. Le résultat fonctionnel est sensiblement le même, les rats paraplégiques transplantés sont capables de marcher sur un tapis roulant. Cette deuxième façon de faire pourrait cependant diminuer les effets secondaires propres à tout traitement pharmacologique puisque les substances actives sont libérées directement sur leur cible par les terminaisons des neurones transplantés. Ces deux approches, loin de s'opposer, apparaissent en fait complémentaires. Les transplantations de neurones embryonnaires ou les traitements pharmacologiques ont pour but de placer les neurones de la moelle épinière sous-lésionnelle dans un état d'excitabilité suffisant pour répondre à une stimulation appropriée (stimulus cutané par exemple) capable d'apporter le coup de pouce supplémentaire nécessaire pour déclencher efficacement une activité locomotrice. Mais la commande volontaire de ces fonctions n'est pas rétablie. Au contraire, les techniques de reconnexion visent à rétablir une commande volontaire des fonctions nerveuses contrôlées par la moelle épinière. Mais, dans l'état actuel de notre savoir faire, il est difficile d'envisager que ces techniques puissent rendre à la moelle épinière sous-lésionnelle l'excitabilité dont elle a besoin pour pouvoir répondre à une commande volontaire. Mais alors, pourquoi ne pas envisager d'associer ces deux techniques et proposer de réactiver la moelle sous-lésionnelle au moyen d'une transplantation, tout en rétablissant un embryon de commande volontaire par une reconnexion? Activité du segment médullaire Sous-jacent à la lésion traumatique Pr Bernard BUSSEL Service de Rééducation Neurologique Hôpital Raymond Poincaré, Garches Le Professeur H. HULTBORN du Département de Physiologie Médicale de l'institut Pawn à Copenhague au Danemark, analyse les travaux consacrés au générateur spinal de marche chez l'animal, en particulier chez les mammifères. L'existence d'un générateur spinal de marche a été clairement démontré, il y a fort longtemps (1912) mais les études modernes n'ont été réalisées qu'à partir des années 1970, date à laquelle on a montré qu'une injection de L DOPA chez le chat spinal aigu pouvait entraîner des mouvements alternés de type locomoteur. Les réseaux médullaires sont

4 capables de générer cette activité locomotrice en l'absence de tout signal provenant des centres supra-spinaux ou d'afférences segmentaires, cutanées ou proprioceptives. Néanmoins l'influence des afférences sensorielles segmentaires proprioceptives est considérable. Parmi ces afférences sensorielles, ont été particulièrement activées par l'équipe de H. HULTBORN, celles en provenance de la hanche, ainsi l'extension passive de la hanche active considérablement l'activité du générateur spinal. H. Hultborn et son équipe ont étudié le générateur spinal de marche chez les primates (singes marmosets). Chez ces animaux, contrairement à ce que l'on observe chez les autres mammifères, il est très difficile de déclencher une autre locomotion due aux générateur spinal de marche, néanmoins, comme chez l'homme, il existe une organisation neuronale spinale qui est tout à fait compatible avec l'existence, chez ces primates, d'un générateur spinal. Le Professeur H. BARBEAU et son équipe, au Département de Physiologie de l'université Mc Gill à Montréal, au Canada, étudient la locomotion, le fonctionnement intime du générateur spinal de marche et son activation pharmacologique chez des mammifères adultes spinalisés. Un réentrainement à la locomotion est efficace chez ces animaux. Ce réentrainement implique toujours un "allégement " du poids du corps obtenu en suspendant ces animaux marchant sur un tapis roulant. Ces résultats ont conduit H. BARBEAU et son équipe à revoir la rééducation de la locomotion chez des patients médullaires. La rééducation de la locomotion utilisant des stimulations électriques fonctionnelles et un support du poids au-dessus d'un tapis roulant a été utilisée depuis plusieurs années par H. BARBEAU et ses collègues. Actuellement, il est possible de présenter un peu plus de 20 études provenant de différents centres de rééducation différents effectués chez 360 sujets. Les effets de la rééducation conventionnelle est comparée à celle de patients utilisant une rééducation de la locomotion avec support du poids associé très souvent à des stimulations électriques fonctionnelles et un traitement (per os) susceptible d'activer le générateur spinal de marche chez l'homme. Ces travaux suggèrent que ces techniques sont plus efficaces que la rééducation conventionnelle dans la récupération d'une locomotion fonctionnellement utile chez ces patients. L'efficacité de ce type de rééducation est actuellement établie. Néanmoins, il n'est pas démontré que les résultats obtenus avec ces techniques sont supérieurs à ceux obtenus grâce aux techniques classiques. Aussi, H.BARBEAU et son équipe ont obtenu une importante subvention nord-américaine qui leur permettra d'étudier 200 sujets dans 5 centre de rééducation nordaméricains pendant une durée de 5 ans. Les patients (spinaux classés Frankel C et D) seront tirés au sort et recevront soit une technique de rééducation classique, soit seront rééduqués avec une nouvelle technique. L'équipe de kinésithérapeutes délivrant les traitements seront spécialement formés. Ces critères de l'étude très stricts permettront de démontrer ou non si ces techniques sont supérieures à celles utilisées classiquement. Le Professeur B. BUSSEL et son équipe, en collaboration avec H. BARBEAU,ont étudié les effets des injections intrathécales de clonidine sur la locomotion, les réflexes spinaux et la fonction vésicale chez des patients ayant une lésion médullaire. Il a été montré depuis les années 1970 que les agonistes noradrénergiques pouvaient activer la locomotion chez le chat spinal aigu. En particulier, ROSSIGNOL et BARBEAU ont montré que l'injection intraveineuse de clonidine pouvait faire apparaître une activité locomotrice ou améliorer les variables mécaniques de la locomotion chez le chat spinal marchant sur tapis roulant. L'injection de clonidine en intrathécale au niveau vertébral L5 a été utilisée chez le patient paraplégique pour savoir si cette drogue, administrée en un endroit proche du générateur spinal de marche, pouvait améliorer la locomotion. Sept patients paraplégiques Frankel C ou D ont reçu plusieurs injections de Clonidine intrathécale (doses de 15 à 90 µg). Chez 3 d'entre eux, on a constaté une amélioration de la locomotion (amélioration de la vitesse de marche) et ceci parfois pour une dose très faibles (15 µg). Cet effet,

5 inconstant, était toujours d'importance limitée et ne semblait pas aux patients fonctionnellement très utile. Parallèlement à cet effet de la locomotion, on a observé une diminution constante, massive et dose dépendante de la spasticité mesurée avec l'échelle d'ashworth associée à une diminution, elle aussi dose dépendante, des réflexes polysinaptiques. Cet effet est similaire à celui obtenu par injection intrathécale de baclofen. Cependant le mécanisme de cette diminution des réflexes spinaux par la clonidine est différent de celui du baclofen. Les résultats obtenus suggèrent que la clonidine agit sur les interneurones activés par les fibres du groupe II sans modifier l'excitabilité des neurones moteurs ou des fibres du groupe I. De plus, contrairement au baclofen qui n'a que très peu d'action sur la motricité vésicale, il a été constaté que la clonidine diminue de façon importante et dose dépendante l'hyperactivité du détrusor, évitant ainsi fuites, reflux vésico-uréthral et hyperréflexie autonome chez ces patients. Cet effet a été utilisé comme thérapeutique à long terme (plus de 1 an) chez 2 patients. La clonidine étant injectée en intrathécale en continu (par l'intermédiaire d'une pompe implantable) pour diminuer la spasticité et l'hyperactivité détrusorienne. Imagerie Dr Paul DOLLFUS Médecin Chef Honoraire du Centre de Réadaptation de Mulhouse Cette session a été consacrée à la résonnance magnétique et à son rôle complémentaire à l'examen clinique et dans recherche fondamentale. Le Docteur Roger BODLEY, radiologue à l'hôpital de Stoke Mandeville, en Grande-Bretagne, où se trouve le Centre National Anglais pour les Lésions de la Moelle Épinière (plus de 9000 cas répertoriés) a exposé les paramètres de l'examen par résonance magnétique et son importance dans l'évaluation non seulement au cours de la période aiguë mais également dans les mois, ou les années, qui suivent le traumatisme. Il a fait part non seulement du travail de l'équipe de Stoke Mandeville sur 153 blessés médullaires mais également de son expérience sur plus de 400 cas, une des séries les plus importantes à ce jour, ainsi que sur le problème de la syringomyélie, complication souvent redoutable par son extension, pour le traumatisé médullaire. A l' heure actuelle, l' exploration fonctionnelle par résonance magnétique devient, une possibilité très intéressante, bientôt incontournable, en ce qui concerne l'étude de la moelle épinière. Son exposé devait être suivi par celui du Professeur Robert QUENCER de l'université de Miami, en Floride, aux Etats-Unis, associé au projet " Miami Project to Cure Paralysis", (le Projet de Miami pour la Guérison de la Paralysie) qui devait insister sur les phénomènes concomitants à l'impact du traumatisme sur la moelle épinière et que l'on décèle grâce à l'utilisation de cette technologie. Il devait souligner l'apport, indispensable de nos jours, par ce moyen d'investigation, non seulement en corroborant la clinique, de mieux visualiser 1 'évolution de la lésion dans le temps. Cette ressource technologique grâce à son application en anatomopathologie permet de mieux connaître certains aspects de la lésion (syringomyélie et le syndrome dit "central" de la moelle). Elle permet également, dans la recherche fondamentale, sur l'animal vivant, de mieux connaître l'évolution de la lésion expérimentale. Ceci avait aussi fait l'objet d'un poster présenté par l'équipe du Karolinska de Stockholm. Il devait montrer, à la fin de son exposé des images en couleurs, différenciant tissus sains et lésés, grâce à une technique spéciale.

6 Tout au cours de leurs présentations les auteurs devaient insister sur l'importance de l'imagerie par la résonance magnétique, son rôle devenu maintenant indispensable, à tous les stades de la lésion médullaire chez l' homme, ainsi que son application à la recherche fondamentale, en vue d'une réparation, même partielle. Les progrès techniques dans ce domaine, sont déjà considérables et font présager un essor impressionnant dans l'exploration du système nerveux central dont la moelle épinière fait partie. Régénération Dr Patrick GAUTHIER Département de Physiologie et de Neurophysiologie, URA CNRS 1832, Faculté St Jérôme, Marseille Les présentations orales de la session Régénération ont impliqué, de même que pour les autres sujets, aussi bien des chercheurs français (Jacques MALLET, Jean-Claude HORVAT et Marc TADIÉ) que des chercheurs étrangers (Geoffrey RAISMAN et sa collaboratrice Xiao Y. LI (Grande Bretagne), Mary BUNGE (USA) et Albert AGUAYO (Canada). Cette session a permis tout d'abord de faire le point sur les ouvertures thérapeutiques potentielles qu'offre la thérapie génique, notamment lors de lésions traumatiques dans le cerveau et la moelle épinière (Dr J. MALLET, Laboratoire de Génétique Moléculaire de la Neurotransmission et des Processus Dégénératifs, UMR CNRS C9923, Groupe Pitié Salpétrière, Paris : thérapie génique contre les maladies neurologiques) ainsi qu'au niveau de la rétine et du nerf optique (Pr A. AGUAYO, Centre de Recherche en Neuroscience, Université Mc Gill, Montreal, Canada : manipulation de l'expression génique de neurones et de la glie pour augmenter la survie et la croissance des cellules nerveuses axotomisées). Ce type de stratégie permet, après injection de vecteurs viraux chez le receveur, de provoquer une libération de molécules thérapeutiques à effet neuroprotecteur et /ou réparateur. Cette stratégie constitue par ailleurs une approche prometteuse en tant que stratégie substitutive lorsque d'autres approches ne sont pas applicables (pharmacothérapie, greffes cellulaires..) Une part importante de la session Régénération a été consacrée à la repousse de voies nerveuses lésées dans la moelle épinière. Les principales avancées sont les suivantes : 1) la régénération axonale de neurones adultes de la moelle épinière à l'aide de greffes de nerf et de transplantations de cellules embryonnaires peut être obtenue chez diverses espèces animales (rat, chien, singe) (Pr J.C. HORVAT, Laboratoire de Neurobiologie, Université René Descartes, Paris et Pr TADIÉ, Laboratoire de Neurochirurgie Expérimentale, CHU de Bicêtre : modèles animaux lors de stratégies de réparation de la moelle épinière). Ceci laisse raisonnablement présumer de la faisabilité et de l'efficacité de ces stratégies chez l'homme. 2) La potentialisation de la survie neuronale et de la repousse des fibres nerveuses lésées peut être induite par l'utilisation conjointe de plusieurs stratégies réparatrices (Pr M. BUNGE, Miami Project to cure Paralysis, Université de Miami, Floride, USA : combinaisons cellulaires et facteurs susceptibles d'induire une régénération axonale performante dans le système nerveux central lésé). Ceci renforce encore l'idée que la solution" au problème du traumatisme spinal passera par un "cocktail " de stratégies différentes et complémentaires.

7 3) Une récupération fonctionnelle après une lésion unilatérale de la vole cortico-spinale cervicale peut être obtenue grâce à une nouvelle technique de transplantation (Pr G. RAISMAN et Dr Y.LI, Division de Neurobiologie, Centre de Recherche Norman and Sadie Lee, Institut National pour la Recherche Médicale, Londres, U.K : structures des voies spinales et réparation de la voie cortico-spinale à l'aide de transplants de cellules olfactives engainantes). Cette nouvelle stratégie très prometteuse montre que, chez le mammifère adulte, la repousse de voies nerveuses spinales lésées est possible au sein et au-delà d'une lésion et qu'ainsi un bénéfice fonctionnel peut être associé à une telle repousse. En conclusion, ces nouvelles données témoignent d'avancées très significatives dans la domaine de la régénération de voies nerveuses spinales lésées, et ce, aussi bien au niveau des concepts et des moyens (intensification des collaborations nationales et internationales, meilleure coordination des recherches, diversification des stratégies, souci d'application thérapeutique) qu'au niveau des résultats. Certes, beaucoup reste à faire mais les pistes prometteuses sont maintenant bien définies et il reste aux chercheurs à les parcourir de façon approfondie. CONCLUSION Au cours de ces deux journées et demi consacrées aux traumatismes de la moelle épinière, on a pu faire le point sur les grands problèmes théoriques soulevées par les mécanismes qui sont à l'origine des destructions tissulaires, lors de d'une blessure médullaire et sur les stratégies à utiliser pour prévenir l'extension des lésions, c'est la neuroprotection, ou en assurer la réparation, c'est le domaine de la régénération qui, dans l'immédiat, travaille sur des modèles animaux mais avec une connaissance de plus en plus précise des facteurs inhibants ou facilitant la repousse des éléments de connexion entre les cellules nerveuses que sont les axones et la mise au point de techniques instrumentales de plus en plus sophistiquées. Il est intéressant de constater que, dans l'appréciation, les chercheurs ont le souci de dépasser les arguments théoriques de réparation qui peuvent être obtenus par les techniques histologiques ou électrophysiologiques pour prouver leur succès en terme de récupération fonctionnelle. Ce qui est encourageant c'est que l'on a, à plusieurs reprises, quitté le domaine théorique pour arriver aux conséquences et aux application chez l'homme. Cela a été le cas lorsque, partant de considérations théoriques sur la neuroprotection, on en est arrivé à discuter de la nécessaire rigueur qui doit entourer les effets thérapeutiques chez l'homme. A cet égard, on peut rappeler que l'étude initiée par l'irme avec la gacyclidine a eu, comme premier effet, une amélioration considérable des conditions de prise en charge des blessés médullaires. A partir des discussions théoriques sur le générateur spinal de marche, on est passé du chat à l'homme avec des propositions originales en matière de rééducation et d'utilisation de certains médicaments administrés par voie intrathécale. Dans le domaine de l'activité sous-lésionnelle, le Professeur W. De GROAT du Département de Pharmacologie de l'université de Pitsburgh aux Etat-Unis, a traité les fonctions urinaires au niveau desquelles, là encore, peut jouer la neuroplasticité. Il existe la possibilité d'agir médicamenteusement. L'un des prix accordés pour les communications affichées qui étaient également très nombreuses à Deauville (71) l'a été pour un travail émanant de l'hôpital Raymond Poincaré à Garches visant à lutter contre l'hyperréflexie vésicale, à l'aide d'une pompe implantable diffusant de la clonidine dans le sac dural.

8 Enfin, au cours de la session consacrée à l'imagerie, c'est bien de l'homme qu'il s'est agi et des résultats obtenus en IRM, lors des traumatismes médullaires à la période aigüe et lors des semaines qui suivent pour pouvoir déterminer, en terme de délai et de site, les modalités d'une éventuelle intevention de réparation lorsqu'elle s'avérera raisonnablement possible chez l'homme. Plus à distance de l'accident, l'irm va encore permettre de dresser le bilan des séquelles et en particulier la constitution de cavités intra-médullaires dont l'évolution peut, pour certaines d'entre elles, relever d'un traitement spécifique. En dehors de son contenu scientifique, le Symposium de Deauville a permis aux différents participants de nombreux échanges informels et, pour certains inhabituels, tant peuvent être différentes les préoccupations de l'"homme de paillasse" et de celui qui vit au quotidien le handicap du paraplégique. Pr Michel HURTH