Le point sur ROC Stratégies thérapeutiques Paris, 14 octobre 2011

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1 «ROTATION OU CHANGEMENT DE BIOTHERAPIE DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE EN CAS D ECHEC A UN ANTI-TNF» PHRC National HUS n 4507 Le point sur ROC Stratégies thérapeutiques Paris, 14 octobre 2011

2 CAT après échec d un anti-tnf une question toujours d actualité L essai ROC Méthodologie Etat des inclusions Projets ancillaires

3 Le choix une chance française! Comment choisir?

4 Une question de pratique courante er anti-tnf 2e anti-tnf e anti-tnf années Gomez-Reino JJ, et al. Arthritis Res Ther2006;8: R29

5 Une question de pratique courante BSRBR (British Society for Rheumatology Biologics Register) Total Cohort Adalimumab Etanercept Total starts (n) 6, ,826 3,037 Stopped 1 st anti-tnf (Inefficacy) Infliximab 841 (12%) 109 (12) 277 (10) 455 (15) Switched to 2 nd anti-tnf 503 (60%) Hyrich KL et al Arthritis and Rheum 2007;56:13-20

6 L objectif d une médecine individualisée Epargner temps, douleur, corticoïdes, progression structurale Eviter une toxicitécumulative (5 anti-tnf + RTX + ABA + TCZ+ )

7 Stratégies possibles Traitement de fond conventionnel Autre anti-tnf («switch») IL1Ra CTLA4-Ig Anti-CD20 Anti-IL6R

8 Rationnel du «switch» Tolérance similaire Différences entre anti-tnf différence moléculaire affinité et des cibles différentes absence d immunisation croisée

9 Présence d anticorps anti-anti-tnf : facteur prédictif de réponse àun switch vers un 2 e anti-tnf Delta 292 patients ayant une PR traités par DAS28 étanercept 89 préalablement traités par IFX ou ADA 203 naïfs d anti-tnf Jamnitski A, et al. ARD

10 Changement de famille de biothérapies Essais contrôlés versus placebo Rituximab Abatacept Tocilizumab

11 Analyses indirectes Moyens actuels de comparaison Méta-analyses Registres : «comparative effectiveness»

12 Comparaison des réponses ACR 20/50/70 % patients * Without previous 1 previous anti-tnf anti-tnf Adalimumab 12 w. (REACT) 1 2 previous anti-tnf Abatacept (ATTAIN) 2-24 w. Rituximab (REFLEX) 3-24 w. Tocilizumab 8 mg/kg (RADIATE) 4-24 w.- Golimumab 100 mg (GO-FORWARD) 5-24 w.- 1.-Bombardieri S, et al. Rheumatology (Oxford) ;46(7): Genovese MC, et al. N Engl J Med ;353(11): Cohen SB, et al. Arthritis Rheum ;54(9): Emery P, et al. Ann Rheum Dis ;67(11): Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):50. *-Datos a 16 semanas: Kay J, et al. Arthritis Rheum Apr;58(4):

13 Méta-analyse Salliot C, et al. Ann Rheum Dis 2010

14 PR en échec des anti-tnf - Comparaison entre abatacept et tocilizumab II - PR : stratégie et gestion des traitements DAS28 (médiane) DANBIO : registre danois des biothérapies Utilisation en 2 e ligne de biothérapie après échec d au moins 1 anti-tnf 150 patients traités par ABA et 178 patients traités par TCZ Efficacité sur les paramètres du DAS et le taux de maintien thérapeutique Semaines NAG médian ABA Semaines Semaines TCZ Patients sous traitement (%) Dans cette étude observationnelle, l ABA et le TCZ sont également efficaces chez les PR en réponse inadéquate à 1 anti-tnf La Lettre du Rhumatologue ACR D après Leffers (1809)

15 Essais en cours (clinicaltrials.gov) 1) TCZ 8 mg/kg vs ADA 40 mg/15 jours (2 traitements en monothérapie) Delta-DAS28 à S patients prévus mai 2010-nov ) Idem DMARD autorisé Centres français

16 Direction de la Recherche Clinique et de l Innovation (DRCI) PHRC N 2009, HUS N 4507 PHRC National HUS n 4507 «ROC : ROTATION OU CHANGEMENT DE BIOTHÉRAPIE DANS LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE EN CAS D ÉCHEC ÀUN ANTI-TNF.» Coordonnateurs : Jacques-Eric GOTTENBERG et Jean SIBILIA Méthodologiste: Philippe Ravaud Promoteur: Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

17 Objectifs de ROC Comparaison de l efficacitéet de la tolérance de 2 stratégies en échec d un anti-tnf Etablissement d une biothèque (ADN/ARN/sérum) avec données cliniques et structurales

18 Design Evaluation clinique (Pré)inclusion Randomisation M3 M6 M e anti-tnf ABA, RTX, ou TCZ

19 Hypothèse de l essai Essai de supériorité Réponse EULAR supérieure de 10% dans l un des 2 bras Calcul d effectif : 300 patients (150 X 2)

20 Médicaments évalués Face à face de biothérapies en échec d 1 anti- TNF (excluant l anakinra) Randomisation 2e anti-tnf vs A ou R ou T Pas de randomisation au sein des 2 groupes Etude ouverte

21 Critères d inclusion Réponse insuffisante à 1 anti-tnf échec primaire ou échappement seuil de DAS28 : >3,2 15 mg/j equivalent prednisone DMARD ou non, au choix du clinicien infiltrations possibles avant et pendant l essai

22 Dates d évaluation 1ère évaluation : 3 mois critère principal : 6 mois à12 mois : structural tolérance (succession de biothérapies) maintenance thérapeutique

23 Questionnaires patients Lors des visites - HAQ, SF36 - RAID, RAPID, PASS - QUALISEX Par téléphone - Auto-DAS28 - HAQ - SF-36

24 Déroulement pratique Pré-inclusion Inclusion (V1) S12 (V2) S24 (V3) S52 (V4 Attribution du numéro de randomisation X Consentement éclairé X Critères d inclusion et de non inclusion X Examen clinique X X X X Questionnaires patient X X X X Examens biologiques X X Examens radiologiques (RX main/pied) X X Le délai entre la visite de pré-inclusion et d inclusion est compris entre 1 à 6 semaines maximum. Les visites de pré-inclusion et d inclusion peuvent être groupées en une seule visite si le patient ne souhaite pas de délai supplémentaire de réflexion et, si les traitements sont stables depuis au moins 1 mois.

25 Critères d échec Non réponse EULAR Changement de biothérapie Posologie >10mg/j de la corticothérapie à M6

26 Randomisation Randomisation effectuée par les investigateurs ou TEC par internet Attribution du bras de traitement (rotation d anti- TNF ou autre biothérapie) et du numéro de randomisation Pas de circuit médicament

27 ETAT DES INCLUSIONS

28 220 inclus sur 300! Encore 80!

29

30 Biothérapies prescrites chez 147 patients

31 Monitoring Concerne des éléments limités (DAS28, traitements associés, infections graves et autres EIG ) 2 centres monitorés par semaine par Marion Vazel : très peu de données manquantes

32 ETUDES ANCILLAIRES

33 Etude A Constantin, A Ruyssen Etude de l association àla réponse thérapeutique de différents SNP de MMP Projet soumis à tous les investigateurs Décision lors de la réunion investigateurs Appel permanent! A vos projets!

34 PROCHAINE REUNION INVESTIGATEURS: pendant la SFR 18h00 salle Apollinaire 6 et 7 + PHRC TOLEDO + PHRC SPACING

35 MERCI ARC promoteur : Marion VAZEL/ Christelle BACK marion.vazel@chru-strasbourg.fr Tel : ; fax : ) TEC promoteur: Stéphane HECKETSWEILER Tel : Fax : / stephane.hecketsweiler@chru-strasbourg.fr