Spécificités méthodologiques en pédiatrie : gestion des petits effectifs et des effets rares au long cours

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1 Spécificités méthodologiques en pédiatrie : gestion des petits effectifs et des effets rares au long cours Corinne Alberti CIE 5 : modèles et méthodes de l évaluation clinique et thérapeutique en pédiatrie Hôpital Robert Debré

2 Contexte Besoin d évaluation des médicaments en pédiatrie (nouveaux et anciens) Moins de 50% des médicaments ont une AMM en pédiatrie Gold standard de l évaluation des traitements : essai randomisé (ER) Mesure non biaisée de l effet traitement Mais aussi des Événements Indésirables

3 Les imperfections de l essai randomisé Populations sélectionnées pouvant gêner la généralisabilité des résultats N est pas toujours facilement réalisable Maladies rares et petits effectifs La question posée ne permet pas la randomisation : préférences des médecins, préférence des parents (maladies graves) Sont la plupart du temps sous-puissants pour répondre aux questions de sécurité, i.e. pour détecter les EI rares dus au médicament

4 Design : Sélection des ER sur 15 mois dans 6 journaux à haut IF Efficacité : différence statistiquement significative au seuil de 5% Événements indésirables graves : au moins une différence double d événements entre les 2 groupes (décès, hémorragie abondante, infection sévère, autres.) Résultats : 106 ER/389 décrivaient les EI Pour 71 ER, les EI n étaient pas graves Sélection de 6 ER Seulement 2 études avaient des différences observées d EI statistiquement significatives Puissance pour les détecter était entre 7 et 40% ATTENTION INTERPRETATION

5 Inclusion de plus de enfants / essai pour répondre à la question principale centrée sur la sécurité : invagination intestinale aigue. Malgré l absence de différence entre les 2 bras, les autorités de santé pensent qu ils ne peuvent exclure formellement pour l instant une augmentation du risque

6 Méta-analyse? La méta-analyse permettra d améliorer la précision de l estimation des EI uniquement si les essais ont été de taille suffisante pour enregistrer au moins 2 à 3 événements dans chaque groupe la méta-analyse peut donner une fausse assurance

7 Que peut-on proposer pour mesurer les effets rares au long cours chez l enfant?

8 Les types d étude Étude d observation Étude expérimentale Analytiques Descriptives Avec tirage au sort Sans tirage au sort Cohorte A propos d un cas ER Cas-témoins Série de cas Prévalence

9 Etudes descriptives Etude des administrations des médicaments à la demande des autorités de santé Plan de Gestion des Risques (AFSSAPS) Etudes post-inscription (HAS DGS - CEPS) Pharmacovigilance par les notifications spontanées Rapport Afssaps 2008 sur les PGR

10 Etudes descriptives Reposent essentiellement sur l étude des administrations des médicaments et de la pharmacovigilance Demande des autorités Plan de Gestion des Risques (AFSSAPS) Etudes post-inscription (HAS DGS - ) Bien qu imposées par les autorités de santé, ont un niveau de preuve faible généralement absence d un groupe contrôle Pharmacovigilance : pas de dénominateur pour estimer des taux qualité des informations discutable en raison de l absence de protocole de recherche des signalements variables d année en année

11 Innovation en cours de développement Développement d application utilisant les stratégies de data mining : Proposition de «construire» un dénominateur pour le nombre d événements déclarés basée sur des méthodes bayésiennes avec des lois de distribution Gamma et Poisson DuMouchel, W., Bayesian data mining in large frequency tables, with an application to the FDA Spontaneous Reporting System. The American Statistician, (3): O'Neill, R.T. and A. Szarfman, Discussion: Bayesian data mining in large frequency tables, with an application to the FDA Spontaneous Reporting System by William DuMouchel. The American Statistician, (3): O'Neill, R.T. and A. Szarfman, Some FDA perspectives on data mining for pediatric safety assessment. Curr Ther Res Clin Exp, :

12 Les types d étude Étude d observation Étude expérimentale Analytiques Descriptives Avec tirage au sort Sans tirage au sort Cohorte A propos d un cas ER Cas-témoins Série de cas Prévalence

13 Étude de Cohorte (prospective) Exposition au(x) médicament(s) Événement Oui Exposée Population Échantillon TEMPS Non Avantages Bon niveau de preuve Prospective Non Exposé Limites Choix du groupe contrôle notamment en ambulatoire Longues, chères Oui Non Peu efficientes si événement rare

14 Étude cas-témoins (rétrospective) Exposition au médicament Cas = Evénement Oui Non Oui Avantages Non Rapides Peu couteuses Adaptées au événements rare TEMPS RECHERCHE Limites Échantillon de malades Échantillon de non malades Témoins = absence événement Population à risque Choix du groupe contrôle notamment en ambulatoire Niveau de preuve moyen Biais de mémorisation sur l exposition

15 Innovation en cours de développement «Case only design». Les cas sont leur propre témoin, ce qui élimine les biais de sélection liés au choix des témoins et les biais de confusion sur des facteurs fixes dans le temps (génétique, facteurs socio-économiques). Case cross over : étude de liaison entre l usage du téléphone au volant et les accidents de voiture Self-controlled case series : étude des expositions transitoires, évaluation des vaccins

16 Etudes observationnelles Difficultés méthodologiques Limiter les biais Sélection (inclusion et suivi) Classification Confusion Indication Assurer le suivi et limiter les perdus de vue dans les études de cohorte surtout en pédiatrie

17 Innovation en cours de développement Il faut toujours accorder un soin particulier à la planification des études Pour contrôler les biais d indication et de confusion dans les études observationnelles Scores de propension (Rosenbaum 1983, Rubin1997, Austin 2005) Modèles structuraux marginaux (Robins, Hernan 2000)

18 Etudes observationnelles Qui finance? Industrie dans le cadre des nouveaux médicaments Recherche académique Mais problème des durées de financement et des sommes à investir en raison du coût humain de ces recherches pour qu elles soient correctement réalisées

19 Solliciter l Europe? Une nouvelle directive visant à rationaliser et à renforcer le cadre communautaire en matière de pharmacovigilance est actuellement en discussion au Parlement européen et devrait être adoptée fin La pharmacovigilance de demain s appuiera donc sur les structures de pharmacovigilance classique et réglementaire qui assurent la détection des signaux mais également sur les études de pharmaco-épidémiologie pour quantifier et caractériser le risque et développer des outils de minimisation du risque Autres pistes de financement? Solliciter les assurances maladies en raison du coût monétaire et social? Europe : les EIG médicamenteux représentent 5% des admissions hospitalières, décès/an, 5 ème cause de mortalité hospitalière, soit 79 Milliards

20 Conclusion L évaluation des médicaments au long cours chez l enfant est indispensable pour détecter les EIG au long cours et ce d autant que l on s adresse à des populations jeunes (fœtus, prématurés, nouveau-nés) Privilégier les études comparatives qui ont un meilleur niveau de preuve : ER > Cohorte > Cas-Témoins Assurer un cadre méthodologique de très bon niveau (planification, suivi et analyse) pour limiter les biais Explorer les sources de financement autre que la recherche académique pour les médicaments peu ou mal évalués chez l enfant