Immunosuppresseurs : Tendances et Nouveautés. Christian Coursol, pharmacien Hôpital Royal Victoria Centre Universitaire de Santé McGill

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2 Immunosuppresseurs : Tendances et Nouveautés Christian Coursol, pharmacien Hôpital Royal Victoria Centre Universitaire de Santé McGill 20 février 2015

3 Plan de la présentation Historique et mécanisme d action des immunosuppresseurs Tendances actuelles en immunosuppression chez les greffés rénaux Dernières tendances : les stratégies médicamenteuses des dernières années Nouveautés : dans un protocole près de chez vous!

4 Évolution des Immunosuppresseurs (IS) 6-Mercaptopurine Corticostéroïdes Cyclosporine (SandImmune) OKT3 Tacrolimus (Advagraf) Acide mycophenolique (Myfortic) Anticorps polyclonaux Azathioprine Anti-IL-2 Sirolimus Tacrolimus (Prograf) Acide mycophenolique (Cellcept) Cyclosporine (Neoral) Thymoglobuline (ATG) Alemtuzumab Bortezomide Rituximab Everolimus Belatacept

5 Incidence de Rejet et Survie du Greffon à 1 an

6 Activation du Système Immunitaire : 3 signaux Halloran, NEJM 2004;351:

7 Classification des IS : Thérapie d induction Anticorps anti-lymphocytaires Monoclonaux Anti-CD25 (anti- IL-2)! Basiliximab Anti-CD52! Alemtuzumab Polyclonaux! Thymoglobuline (ATG) Bloqueur de co-stimulation (protéines de fusion) Belatacept Corticostéroïdes

8 Classification des IS : Thérapie d entretien Inhibiteurs de la Calcineurine (IC) Cyclosporine & Tacrolimus Bloqueur de co-stimulation Belatacept Inhibiteurs de la mtor Sirolimus & Everolimus Anti-métabolites Acide mycophénolique & azathioprine Corticostéroïdes

9 Tendances IS (I) SRTR & OPTN Annual Data Report, 2011

10 Tendances IS* (II) Type d agent Agent Au congé 1 an post greffe Induction Thymoglobuline 44,8 % --- Anti-CD 25 28,7% --- Alemtuzumab 10,7% --- Corticostéroïdes Présence 66,2% 64,1% Inhibiteurs de la Calcineurine Tacrolimus 87,8% 84% Cyclosporine 7,6% 9,7% Anti-métabolites Mycophenolates 92,6% 86,3% Azathioprine 0,8% 1,4% Inhibiteurs mtor Sirolimus 4,1% 8% *2007 & 2008 OPTN/SRTR 2009 Annual Report

11 Tendances IS (III) 1 an post Au Congé OPTN/SRTR 2011 Annual Report

12 Protocoles IS (I) Protocoles différents selon les établissements Associations de plusieurs agents selon les mécanismes d action différents Effets à différents stades de la réponse immunologique Inhibiteurs de la Calcineurine demeurent la pierre angulaire avec un anti-mébolite en adjuvant Agent Induction Inhibiteur de la Calcineurine Anti-métabolite Corticostéroïdes

13 Protocoles IS (II)

14 Protocoles IS (III) Le choix des agents IS devrait être déterminé selon les caractéristiques du patient ( «individualisation») Profil d effets indésirables Potentiel d interactions médicamenteuses Risque de rejet Maladies concomitantes Adhérence thérapeutique Facteurs socio-économiques

15 Dernières Tendances IS Stratégies de Minimisation Inhibiteurs de la calcineurine Corticostéroïdes Optimisation de l acide mycophénolique (TDM) Substitution Générique

16 Incidence d IR chronique chez les greffés non-rénaux" Clcr<29ml/min ou HD ou greffe rénale Ojo et al. NEJM 2003; 349 (10) : p931-40

17 Minimisation des inhibiteurs de la calcineurine (IC) (I) Vise à maintenir une bonne survie du greffon et une incidence de rejet faible tout en diminuant les toxicités reliées aux IC, particulièrement la néphrotoxicité Toxicité est souvent dose-dépendante et répond très bien à une diminution de dose Vise dose thérapeutique la plus faible Sélection des patients à risque immunologique faible sont à privilégier Protocoles visant la minimisation plutôt que le retrait ou l élimination en raison du risque plus élevé de rejet aiguë

18 Minimisation des inhibiteurs de la calcineurine (IC) (II) Protocoles Minimisation Optimisation de la thérapie concomitante Faibles doses de IC avec utilisation d agents d induction, anti-métabolites et corticostéroïdes Tacrolimus > Cyclosporine Protocoles Élimination Ø IC de novo (Vincenti et al) Incidence de rejet aiguë plus élevée Protocoles Retrait Élimination tardive à 6 mois (Étude CAESAR) Incidence rejet aiguë plus élevé & TFG similaire Utilisation de sirolimus En remplacement de novo : " taux de rejet (Avis Santé Canada, Symphony, ORION) Conversion (Étude CONVERT) > 6 mois post-greffe, Clcr > 40 ml/min, ø protéinurie

19 Étude ELITE-SYMPHONY

20 Minimisation des corticostéroïdes (CS) (I) Les CS sont associés à une multitude d effets secondaires Vise à réduire particulièrement le risque cardiovasculaire (diabète, hypercholestérolémie et hypertension) Plusieurs protocoles avec résultats variables Retrait tôt Vs tard post-greffe Élimination totale

21 Minimisation des corticostéroïdes (CS) (II) Augmentation du risque de rejet aiguë, mais survie du patient et du greffon à 1 an sont similaires Amélioration du profile cardiovasculaire et métabolique Il est difficile de déterminer à quel moment le retrait des CS apportera le meilleur compromis entre bénéfices et efficacité Immunosupression initiale intensive avec agent d induction Double thérapie de maintien avec IC et anti-métabolites est suggérée Privilégier les patients avec risque immunologique faible Si induction, cessation durant 1 ère semaine post-greffe Si CS utilisés > 1 ère semaine post-greffe, suggéré de ne pas cesser Knight SR et al. Transplantation.2010:89:1-14. KDIGO Clinical Guidelines, 2009.

22 Optimisation de l acide mycophénolique (TDM) (I) Ne fait pas l unanimité et difficulté à appliquer 3 études principales (avec Cellcept) APOMYGRE Fixed Dose versus Concentration Control (FDCC) Opticept Utilisation d une Surface Sous la Courbe abrégée (2 à 4 valeurs)

23 Optimisation de l acide mycophénolique (TDM) (II) Recommandations SSC entre mg#hr / L Creux 1,3 mg / L avec cyclosporine Creux 1,9 mg/l avec tacrolimus Indications Bi-thérapie immunosuppressive de maintien (ex: élimination de CS) Protocole de minimisation des IC ou changement de IC Receveur avec un risque immunologique élevé Autres : retard fonctionnement du greffon, dysfonctionnement GI/ hépatique/rénal, fibrose kystique, interactions médicamenteuses et faible adhérence thérapeutique Keypers DR et al. Clin J Am Soc Nephrol.2010:5:341-58

24 Substitution Générique La substitution générique des immunusuppresseurs chez les patients greffés d organes solides ne doit pas se faire sans avertir le prescripteur (et le patient) et il est essentiel d assurer un suivi approprié «Ne pas Substituer» Annexe VII : Neoral-Cyclosporine Guide sur la Substitution en Pharmacie (OPQ) Potentiel intéressant de réduction des coûts Conversion massive des agents immunosuppresseurs Cellcept! Myfortic & Prograf! Advagraf

25 Belatacept (I) Nouvelle classe d agent immunosuppresseur Commercialisé aux Etats-Unis sous le nom de Nulojix en 2011 Connu sous le nom de LEA29Y Approbation au Canada? Quelques patients via le Programme d Accès Spécial (PAS) Intolérance aux IC ou continuation post fin étude clinique

26 Belatacept (II) Interagit sur le mécanisme de costimulation (signal 2) pour bloquer l activation des lymphocytes Immunoglobuline / protéine de fusion (CTLA4-Ig) qui va antagoniser de façon compétitive la liaison entre le récepteur CD28/B7 (exprimé sur le lymphocyte T) et les récepteurs CD80/B7.1 et CD86/ B7.2 (exprimés sur la cellule présentatrice de l antigène) en se liant à ces derniers

27 Belatacept (III) Études BENEFIT et BENFIT-EXT Cyclosporine (CsA) Vs Belatacept (LI) et (MI) Basiliximab + Cellcept (2 g/jour) + CS Résultats pour les bras Belatacept Meilleure fonction rénale et meilleur profile cardiovasculaire et métabolique Plus de rejet aiguë : 22% (MI) Vs 17%(LI) Vs 7% CsA Davantage de lymphome («PTLD»), surtout CNS

28 Belatacept (IV) Administration via infusion IV sur 30 minutes Phase Initiale Jour 1 (pré-implantation) Jour 5 (96 heurs post-greffe) Fin Semaine 2 & 4 post-greffe Fin Semaine 8 & 12 post greffe Phase de Maintien Fin Semaine 16 post greffe puis q 4 semaines par la suite Dose 10 mg / kg Dose 5 mg / kg Effets secondaires / Précautions PTLD du système nerveux central (contreindiqué si EBV séronégatif) Infections sévères

29 Avantages Belatacept (V) Pas de monitoring Pas d interactions médicamenteuses Augmentation de l adhérence thérapeutique (1 injection par mois!) Ne présente pas de néphrotoxicité : LA solution pour éviter les IC? Efficacité similaire aux IC dans prévention rejet aiguë et amélioration fonction rénale

30 Everolimus (Certican ) (I) Commercialisé aux Etats-Unis depuis 2009* Disponible sous une autre formulation «oncologique» Afinitor, disponible au Canada Fait parti de la classe des inhibiteurs de la mtor Même mécanisme d action que le sirolimus (Rapamune ) Même potentiel d interactions PK via CYP3A4 Profil d innocuité similaire

31 Everolimus (Certican) (II) Différences Vs sirolimus Demi-vie plus courte (28hrs Vs 62hrs) Atteinte niveau à l équilibre plus rapide (4 jours Vs 6 jours) Pas besoin de dose de charge Pas d interaction pharmacocinétique avec cyclosporine, mais maintien synergie Peut être pris en même temps

32 Everolimus (Certican ) (III) Indiqué en greffe rénale de novo chez patient à risque immunologique faible à modéré En combinaison avec des doses réduites de cyclosporine, une induction au basiliximab et des corticostéroïdes Dose initiale de 0,75 mg PO BID pour viser des niveaux de 3 à 8 mg/l Très bonne corrélation entre creux (C 0 ) et la Surface Sous la Courbe

33 Envarsus Le LCP-Tacro est une formulation uniquotidienne de tacrolimus via son système MeltDose et est commercialisée par Veloxis Études de Phase III chez patient stable et de novo ont démontré une noninfériorité Vs Prograf Étude STRATO : amélioration des tremblements Vs Prograf

34 Questions?