Démences et Maladies Métaboliques Dr Yann Nadjar

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1 Démences et Maladies Métaboliques Dr Yann Nadjar Département de Neurologie Centre de Référence des Maladies Lysosomales UF Neuro-Génétique et Métabolisme Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France

2 Les maladies neuro métaboliques Maladies génétiques ou pas! Souvent de transmission autosomique récessive Très nombreuses (500) Expression neurologique prédominante, mais atteinte systémique également Altération d une voie du métabolisme cellulaire Classiquement : Bloc enzymatique (aussi transporteurs, ) E A B E A B

3 Les maladies neuro métaboliques Outils diagnostiques spécifiques Activité enzymatique leucocytaire (ex : Hexosaminidase pour gangliosidose GM2) Dosage de molécules Pour diagnostic positif (ex : cholestanol, AGTLC) Pour mettre en évidence une voie métabolique altérée Homocystéine Bilan péroxysomal Chromatographie des aa Profil des acylcarnitines Oligosaccharides et GAG urinaires Complexes respiratoires (mitochondrie)

4 Les maladies neuro métaboliques : traitements 2 A 1 E B Enzymothérapie ou Vitaminothérapie ou Co-facteurs ou Molécules chaperonnes Régime ou Inhibiteurs de synthèse 4 3 Substitution 4 Shunt

5 Vignettes cliniques Pour chacune des maladies métaboliques avec démence : Evolution clinique? (Progressive? Encéphalopathie récurrente?) Phénotype Cognitif? Association avec des symptômes psychiatriques? Présentation initiale : Démence isolée? Troubles cognitifs associés à d autres symptômes? Tests diagnostiques? Traitement spécifique?

6 Patient HB, Homme 20 ans Développement psycho moteur normal A obtenu le bac, puis a travaillé 2 ans comme comptable A 20 ans Troubles du comportement : agitation, comportement addictif, délires (thèmes : mystique, mégalomaniaque) Puis : troubles cognitifs : trouble de la mémoire, ralentissement psychomoteur, syndrome frontal (dysexecutif, grasping) A 22 ans Dysarthrie Troubles de la déglutition A 25 ans, examen : MMS 23/30, BREF 4/18 Dysarthrie Pas de trouble de la marche Pas de déficit moteur, ROT normaux Pas de syndrome cérébelleux segmentaire Et Paralysie supra nucléaire du regard vers le bas

7 Patient HB, Homme 20 ans

8 Patient HB, Homme 20 ans IRM non contributive

9 Niemann Pick C Patterson, Molecular Genetics and Metabolism, Adapted from MT Vanier

10 NP-C : présentation initiale 3 modes of clinical presentation that may or not overlap Gait and movement disorder Cerebellar ataxia +++ Dystonia ++ Myoclonus + Cognitive decline Frontal syndrome +++ Psychosis Often atypical Additional features to look for that increase suspicion of NP-C +/- Clinical examination : 1/ Supranuclear gaze palsy +++ Medical history : 2/ Hearing loss + 3/ Intellectual disability / learning disorder + Echography : 4/ Hepato and/or splenomegaly (mild) ++

11 NP-C : Cognitive disorder Heitz, OJRD, 2017

12 Psychotic symptoms in NP-C Retrospective study of 10 NP-C patients with inaugural psychosis Mean age at diagnostic : /- 7.7 ans / First psychotic symptoms: /- 5.1 ans Mean delay between onset of psychosis and diagnosis NP-C : 7.2 +/- 6 ans Delusion : 100% : persecution +++, sometimes several themes Hallucinations 90% - 60% : auditive / 50% : visual / 20% : verbal Confusion during the episode : 100% Frontal manifestations during the psychotic : 100% - cognitive : poor mental flexibility, impaired judgement - Associated to frontal behavioural disorder : - Stereotyped behaviors - Excessive money spending without purpose, impulsivity (desinhibition) - Apathy, social withdrawal - Excessive eating (craving for sweet food) Number of anti-psychotic molecules before diagnosis : (7.5 +/- 4.8), not efficient in 80% Carle, Morin, en cours

13 Biomarqueurs (BM) NP-C : nouveau moyen diagnostic Oxysterols Lyso-509 Triol 7-KC Porter, Sci Transl Med, 2010

14 Etude dépistage NP-C NOX : patients testés Gait and movement disorder N=57 N=35 N=7 N=6 N=28 N=54 Cognitive decline N=54 Atypical Psychosis

15 Mandia, en cours NOX : résultats

16 NP-C : Miglustat

17 «Motor» clinical score +/- Miglustat Regression analysis Duration of treatment (p<0.001) Initial score (p=0.07) Delay diag-follow up (p<0.001) Time since diagnosis Nadjar, OJRD 2018

18 Survival +/- Miglustat Nadjar, OJRD 2018

19 Evolution score clinique «moteur» +/- Miglustat Good responders (n=9) Bad responders (n=10) p value NPC1 / NPC2 9 / 0 10 / 0 Sex M / F 6/3 4/6 MR or LD 3 / 9 2 / 10 Pediatric HSMG 2 / 9 1 / 10 Age of neurological onset (years) Delay neurological onset / Miglustat treatment (years) /- 4.9 (8-25) / (10-50) P= /- 6.5 ( ) /- 7.1 ( ) p=0.59 Total score at Miglustat onset 9.7 +/- 2.9 (5-12) /- 3.4 (9-19) p=0.058 Nadjar, OJRD 2018

20 Cognition sous Miglustat Heitz, OJRD, 2017

21 Patient AA, Femme 59 ans ATCD cataracte bilatérale opérée à 5 ans 40 ans: paraparésie spastique d aggravation progressive (diagnostic : SEP) 55 ans: syndrome frontal d aggravation progressive, agressivité Diagnostic: Démence fronto-temporale?

22 Patiente RR Retard mental, école spécialisée vers 12 ans ATCD cataracte diagnostiquée à 39 ans 45 ans : délire psychotique avec hallucinations Evolution vers une démence sévère, syndrome frontal A l examen : syndrome tétra pyramidal reflexe, babinski bilatéral, mais ROT achilléens abolis. A l interrogatoire orienté : diarrhée chronique depuis l enfance Et xanthomes des chevilles!

23 Xanthomatose cérébro tendineuse (XCT) ans Age adulte Enfance Difficultés d apprentissage (80%) Cataracte (68%) Diarrhée chronique (72%) Cholestase néo-natale Trouble de la marche (94% mixte PS et Ataxie cérébelleuse) Troubles psychiatriques (53%) Déclin cognitif (41%) Polyneuropathie (45%) Xanthomes tendineux(36%) Epilepsie (18%)

24 Xanthomatose cérébro tendineuse (XCT) 3; 18% Trouble de la marche isolé Troubles cognitifs et/ou psychiatriques isolés 4; 23% 10; 59% Troubles de la marche + Troubles cognitifs et/ou psychiatriques 5; 26% 3; 16% 4; 21% 7; 37% Cataracte Cataracte + Diarrhée chronique Diarrhée chronique Pas de signe précoce de XCT AVANT début des symptômes neuropsychiatriques (hors RM/TA)

25 Xanthomatose cérébro tendineuse (XCT) Leucopathie fosse postérieure : 95% des patients avec symptômes neuropsychiatriques (hors RM/TA)

26 Xanthomatose cérébro tendineuse (XCT) Déficit en stérol 27 hydroxylase Accumulation progressive de cholestanol Traitement : CDCA

27 Patient CB, Femme 50 ans Pas de consanguinité Haut niveau socio-culturel Développement psycho moteur normal A 18 ans Modification de sa personnalité (étrangeté) Pas de troubles cognitifs évidents, mais échoue au baccalauréat, considérée brillante au collège Fait une école de secrétariat A 20 ans Dépression sévère avec hospitalisation, ECT A 30 ans Troubles de la marche : probable ataxie cérébelleuse A 33 ans Fauteuil roulant car paraparésie A 50 ans : examen Démence, avec langage préservé; désinhibition (logorrhéique, chante) ; Dysarthrie, paraplegie, faiblessse MS ( Triceps >> Biceps), amyotrophie, abolition ROT MI, ROT vifs MS, poursuite oculaire saccadée

28 Patient CB, Femme 50 ans EMG = Neuropathie axonale diffuse avec atteinte motrice prédominante +++ Test diagnostic = Hexosaminidases A and B (activités enzymatiques) Activité diminuée : 17 (160<N<400) Diagnostic = late onset tay Sachs ( LOTS; GM2 gangliosidosis)

29 Patient CB, Femme 50 ans IRM non contributive

30 Gangliosidose GM2 début adulte Isolated initial symptom Initial symptom Onset during evolution 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% % Both SD TS 2 Both SD TS Both SD TS Both SD TS Both SD TS 1 Both SD TS Both SD TS Both 2 2 SD TS LL weakness UL weakness Ataxia Dystonia Dysarthria Dysphagia Psychiatric disorder Cognitive disorder Masingue, en cours

31 Gangliosidose GM2 début adulte Demander activité hexosaminidase devant : Neuropathie motrice chez patients jeunes même si isolé, même si signes centraux (Diagnostic différentiel = SLA) Ataxie cérébelleuse chez patients jeunes même si isolé Symptômes cognitifs et psychiatriques +/- signes moteurs

32 Patient BB : Femme 56 ans Psychose progressive (hallucinations visuelles) Déclin cognitif Paraplégie aigue, confusion, coma

33 Patient BB : Femme 56 ans Homocystéine (190 µm) Methionine 15 mm (N<25 mm) Folates = 1.3 mg/l, N>3 Pas d acidurie méthylmalonique Diagnostic : Déficit en MTHFR

34 Trouble du métabolisme de l homocystéine Cbl C, D, F Cbl E, G Cbl Cbl A, B, H L-Méthylmalonyl-CoA Adénosyl Cbl Mutase Succinyl-CoA

35 Déficit en MTHFR Cbl C, D, F Cbl E, G Cbl Cbl A, B, H Adénosyl Cbl L-Méthylmalonyl-CoA N Mutase Succinyl-CoA

36 Déficit en MTHFR Traitement: Betaine 10 g/j Acide Folinique : 50 mg/j Hydroxocobalamine : 1mg/j IM Diméthyl glycine Bétaïne-homocystéine-méthyl transférase Acide folinique Bétaïne Vit B12

37 Patient BB. Déficit en MTHFR Avant traitement Après 3 mois de traitement

38 Déficit en MTHFR début adulte Gales, OJRD 2018

39 Patient FL : Homme 42 ans 2005: PTH droite 2006 : Embolie pulmonaire 2007 : Depuis 6 mois, trouble de la marche et troubles du comportement (apathie, ralentissement) A l examen : Paraparésie spastique + atteinte proprioceptive, syndrome frontal MMS 15/30 BREF 6/18

40 Patient FL : Homme 42 ans Biologie standard : normal LCR : normal EMG : normal Diagnostic évoqué : SEP Traitement corticoides : pas d effet. Homocysteine=228 µm (N<20) Acide methylmalonique =1067 µm (N<30) Vitamine B12 normale Diagnostic : CblC (mutations MMACHC)

41 Trouble du métabolisme de l homocystéine Cbl C, D, F Cbl E, G Cbl Cbl A, B, H L-Méthylmalonyl-CoA Adénosyl Cbl Mutase Succinyl-CoA

42 Patient FL. CblC Traitement de 6 mois avec vitamine B12, bétaine, et acide folique Avant/Après Traitement

43 CblC : 10 patients rapportés avec démence Ben Omran, American Journal of Medical Genetics, 2007 Signes psychiatriques +++ : psychose Présentation sub aigue ou progressive Association avec ataxie proprioceptive, abolition ROT Possible thromboses, anémie, néphropathie, maculopathie B12 normale IRM : atrophie et/ou anomalies de la substance blanche non spécifiques Test de dépistage = Homocystéinemie Confirmation : biopsie de peau pour tests de complémentation et/ou génétique (MMACH) Bonne réponse au traitement : Hydroxycobalamine en parentéral et Betaine

44 Patiente XC : Femme 40 ans Depuis 10 ans : Déficit attentionnel d aggravation progressive Acalculie Alexie Déficit champ visuel altitudinal bilatéral

45 Patient XC, Femme 40 ans IRM cérébrale dite normale EEG= ondes lentes intermittentes LCR : normal Biologie standard : normal Pas d arguments pour une maladie infectieuse ou auto immune Cérébrale perfusion scintigraphie cérébrale de perfusion : hypofixation sustentorielle postérieure (Atrophie corticale postérieure?)

46 Patient XC, Femme 40 ans Hypersignal T1 des pallidums Quel examen sanguin à demander? Ammoniémie = 300μmol/L (N<50)

47 Cycle de l urée Haberle and al, OJRD, 2012

48 Hyperammoniémie chez l adulte Trouble du cycle de l urée IHC Myeloma

49 Complications des shunts porto-systemiques (SPS) 16 cas publiés + 5 cas diagnostiqués à la PSL Démence : 8/21 Délire : 7/21 Episodes de coma : 7/21 Hallucinations/psychose : 5/21 Parkinson : 5/21 Paraparésie spastique : 2/21 Degos B, Daelman L, Huberfeld G, Meppiel E, Rabier D, Galanaud D, Magis AS, Lyon-Caen O, Samuel D, Sedel F. Portosystemic shunts: An underdiagnosed but treatable cause of neurological and psychiatric disorders. J Neurol Sci. 2012;321:58-64

50 SPS : spectroscopie (echo court/substance blanche) Control Patient Cho mi Glx Degos B, Daelman L, Huberfeld G, Meppiel E, Rabier D, Galanaud D, Magis AS, Lyon-Caen O, Samuel D, Sedel F. Portosystemic shunts: An underdiagnosed but treatable cause of neurological and psychiatric disorders. J Neurol Sci. 2012;321:58-64

51 M.V, 62 ans Biométrie : 1m50, 45 kgs Surdité DID Polyvasculaire: coronarien, AOMI Epilepsie, 3 crises généralisées Psychose chronique, scolarité menée jusqu en 6 e puis emploi protégé Dégradation cognitive depuis un an, prend mal ses médicaments, n arrive plus à se faire ses repas => institutionnalisation en maison de retraite Aphasie brutale précédée pendant 24h d une aggravation des troubles du comportement, avec agressivité

52 M.V, 62 ans

53 M.V, 62 ans

54 M.V, 62 ans

55 M.V, 62 ans Lactate sanguin : 3 mmol/l Lactate dans le LCR : 5,8 mmol/l (> 2N) MELAS

56 MELAS et mitochondrie

57 MELAS et mitochondrie Salsano, J of the neurological Sciences 2011 Femme, 23 ans, surdité neurosensorielle bilatérale Troubles du comportement : émoussement affectif, irritabilité Troubles cognitifs : dysexecutif, language Pas d épisodes stroke like IRM : atrophie cérébrale diffuse + plusieurs autres cas rapportés 14 patients (44%) ont échoué au trail making test B Très peu d épisodes stroke like 3 années follow up : Déclin cognitif Majamaa-Voltti, Neurology, 2006

58 Homme, 47 ans Troubles cognitifs et comportementaux depuis 3 ans Mémoire, concentration Syndrome dysexecutif sévère (ne bricole plus, ne conduit plus) Syndrome frontal comportemental (agressivité, désinhibition, modifications des affects, gloutonnerie) Diagnostic initial : Dépression A l examen : MMS = 26 Syndrome pyramidal reflexe des MS IRM cérébrale : évoque une leucopathie génétique ATCD familiaux : 1 frère décédé à 47 ans 1 soeur 56 ans : démence, fauteuil roulant depuis 2 ans, début par une psychose du post partum à 29 ans, puis psychose chronique, détérioration cognitive,

59 Homme, 47 ans

60 Leucodystrophie métachromatique Déficit en Arylsulfatase A (ou Saposin B) Accumulation de sulfatides urinaires Forme de l adulte 20% des cas (1 cas à 63 ans) 2 types présentations chez l adulte : Cognitive/Psychiatrique +++ Diagnostic différentiel de schizophrénie Puis troubles cognitifs, démence Motrice Syndrome cerebello pyramidal Polyneuropathie démyélinisante

61 Ceroid Lipofuscinose de l adulte CLN1 : activité enzymatique PPT1 Démence inaugurale avec signes psychiatriques (dépression, hallucinations visuelles) Trouble visuel : Rétinite pigmentaire, atrophie optique Ataxie cérébelleuse, syndrome parkinsonien IRM : atrophie cérébrale non specifique CLN11 : dosage progranuline (2 mutations du gène de la progranuline) Dystrophie rétinienne, crises d épilepsie, ataxie, troubles cognitifs Maladie de Kufs : Pas de trouble visuel Autosomique récessif ou dominant 2 sous types A : Epilepsie myoclonique progressive B : Démence au premier plan, symptômes moteurs Hétérogénéité génétique CLN6 : autosomique recessif type A (fréquent) Cathepsin F : autosomique recessif type B (rare) DNAJC5 : autosomique dominant type A Inconnu

62 MPS 3 MPS 3 = Maladie de San Filipo Surcharge lysosomale Accumulation d Heparan Sulfate (GAG) 4 types de MPS 3 (4 différentes enzymes) Dépistage par GAGs urinaires, diagnostic avec dosage de activité enzymatique Classiquement : RETARD MENTAL 2 sœurs sans RM (mais QI bas) Pas de dysmorphie, ni d hépatosplenomegalie Trouble cognitif progressif aspécifique Ralentissement Déficit attentionnel Retinite pigmentaire Evolution Trouble du comportement : agressivité Démence sévère

63 Adrénoleucodystrophie (X-ALD) = mutation gène ABCD1 (Défaut transport AGTLC)

64 X-ALD : clinique AMN = Adrénomyéloneuropathie 100% à 50 ans Paraparésie spastique Atteinte proprioceptive MI Troubles urinaires Neuropathie périphérique +/- ALD (60%) Forme cérébrale Déclin cognitif Tb psychiatriques Etat végétatif Décès +/- Addison (70%) Insuffisance surrénale

65 Maladie de Wilson

66 Conclusion (1) Les maladies métaboliques se présentant comme une démence isolée sont rares, avec un nombre limité de maladies Le phénotype cognitif est souvent non spécifique, n aidant pas au diagnostic Quand suspecter une étiologie métabolique devant une démence? : 1/Transmission récéssive, consanguinité 2/Age jeune 3/Symptômes psychiatriques associés aux symptômes cognitifs 4/Episodes d encephalopathie 5/Autres anomalies neurologiques : Trouble visuel, surdité, ataxie, paraparésie spastique, neuropathie

67 Mtbl F isol D? Psy. Other Key Exams Diagnostic exams Treat MLD Atx, SP, PN MRI ARSA Yes NPC VSGP, Atx, Dyst VSGP Filipin test, Oxysterols Yes MPS RP Eye Urinary GAGs (HS) No LYS ANCL RP, Atx, Prk, Sz Eye PPT1/Genetics/ Rectal biopsy No GM Motor PN, Atx EMG Hexosaminidase No GD HSGP HSGP Glucocerebrosidase Yes CblC Atx,Thr, Anm Homocysteinemia, OAC Yes MTHFR AA Relapse E, SP, Thr, PN Homocysteinemia Yes NH Confusion, coma MRI spct Ammonemia Yes Mito. E Hearing loss, Lact MELAS mutation/mito.workup No X-ALD SP MRI VLCFA Yes Refsum PER Atx, PR, PN EMG/MRI Phyt.Acid Yes AMACR Relapse E, Atx, RP MRI VLCFA/Prist.Acid/Phyt.Acid Yes CTX BIL SP, Atx, Ctrct MRI Cholestanol Yes Wilson MET MovD, Liver MRI Cupper/Ceruloplasmin Yes APBD SUG Bladder dysf, SP, PN MRI Glycogen branching enzyme No

68 Conclusion (2) Quels examens diagnostiques à réaliser? Clinique! Oculomotricité essentielle pour suspecter un Niemann Pick C IRM Une leucodystrophie modifie l approche diagnostique : IEM + Leukodystrophie + Démence = X-ALD Xantomathose cérébro tendineuse Leukodystrophie métachromatique Adult polyglucosans body disease (APBD) Maladies péroxysomales (Refsum) Une IRM normale n élimine pas le diagnostic de maladie métabolique Examen ophtalmologique EMG

69 Conclusion (3) Examens de première ligne Plasma : lactates, Ammoniémie, Homocysteinémie, Cuivre, Ceruloplasmine, cholestanol, Oxysterols Urine : GAGs Si négatif, ou sur signes d appel (IRM+++) Biologie peroxysomale (AGTLC, acides pristanique et phytanique) Hexosaminidase PPT1 Arylsulfatase ADN : mutation MELAS, panel CLN Etc Certaines de ces maladies sont traitables NPC, X-ALD, MLD, déficit en MTHFR, CblC, HyperNH3, XCT, Wilson, Refsum and AMACR?, GD3?

70 Merci pour votre attention Pour toute question : yann.nadjar@aphp.fr