Le recours aux psychotropes dans la maladie d Alzheimer. Denise Strubel Service de Gérontologie et Prévention du Vieillissement CHU Nîmes

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1 Le recours aux psychotropes dans la maladie d Alzheimer Denise Strubel Service de Gérontologie et Prévention du Vieillissement CHU Nîmes

2 Comment se pose le problème Intérêt croissant pour les troubles du comportement dans la démence : définition des SPCD (symptômes psychocomportementaux de la démence) par l IPA (2003) fréquence des SPCD 84%, 92,5% et 100% aux 3 stades des démences (REAL.FR) nouvelle cible thérapeutique évaluation par l échelle NPI (Neuropsychiatric Inventory

3 Comment se pose le problème Découverte des effets des IAchE sur les SPCD (déjà avec la tacrine en 1996) puis de la mémantine (2004) Discrédit sur les antipsychotiques atypiques responsables d une des AVC (X3) et de la mortalité (X2) mise en garde de l AFSSAPS en mars 2004 Mise en évidence du même risque avec les neuroleptiques (2005) Enjeu : trouver le meilleur bénéfice/risque

4 Textes de référence? Concertation professionnelle sur le traitement de l agitation, de l agressivité, de l opposition et des troubles psychotiques dans les démences (Soc Psychogériatrie de Langue Fr et Soc Fr de Gérontol et Gériatrie) en 2006 Prise en charge de la maladie d Alzheimer et des affections apparentées HAS (en préparation) Programme «Améliorer la prescription des psychotropes chez le sujet âgé» HAS

5 Evaluation des SPCD Echelle NPI 12 items évalués avec l aidant ou le soignant Score global (sur 120) ou score par item (sévérité X fréquence) Cohen Mansfield Agitation Inventory Apathy Inventory Behave AD.

6 Evaluation par l échelle NPI - idées délirantes - hallucinations - agitation, agressivité - dépression - anxiété - exaltation de l humeur, euphorie - apathie, indifférence Évaluation de l intensité, la fréquence et le retentissement du trouble - impulsivité, désinhibition -irritabilité, instabilité de l humeur -comportement moteur aberrant -troubles du sommeil - troubles de l appétit et de l alimentation Score /120

7 Fréquence des SPCD

8 Evolution des SPCD dans la MA (Mega et al Neurology 1996) Léger % Modéré % Sévère % Total % délire hallucin agitation dépression anxiété euphorie apathie désinhib irritabilité Tbmoteurs

9 Evolution des SPCD dans la MA (REAL fr) Cortes et al J of Nutrition Health Aging 2007)

10 Evolution de l échelle NPI Quelle est la signification d une variation du score total de la NPI? Intérêt des variations de score par item Regroupement des troubles en 4 catégories: hyperactivité troubles psychotiques (hallucinations, délire) troubles affectifs (dépression) apathie

11 Répartition des SPCD selon les 4 sub-syndromes ICTUS EADC study Robert et al J of Nutrition Health Aging 2007

12 Facteurs étiologiques des SPCD Démence Retentissement affectif Dysfonctionnement Cérébral Troubles cognitifs Personnalité SPCD Relations interpersonnelles Environnement Histoire personnelle Co-morbidités Déficits sensoriels iatrogénie

13 Anomalies neuro-chimiques et SPCD Déficit cholinergique hallucinations, délire, apathie, désinhibition, anxiété Déficit DA et NAd apathie Modifications sérotoninergiques dépression, anxiété, agitation, agressivité, troubles des conduites alimentaires Dysfonctionnement neuro-endocrinien avec déficit du rétro-contrôle hypothalamique agitation, troubles du sommeil

14 Bénéfices et risques des neuroleptiques (NL) dans les SPCD

15 Etapes successives Méta-analyse de Schneider et al JAGS 1990: les NL ont peu d efficacité sur les SPCD et de fréquents effets indésirables Hypersensibilité aux NL dans la DCLD (Mac Keith BMJ 1992) Effet délétère des NL sur les fonctions cognitives chez des déments avec MMS > 15/30 (Bennet et al Neurology 1992) sous NL: MMS de 4,6 pts/an sans NL: MMS de 3,2 pts/an

16 Efficacité de l halopéridol? Méta-analyse Cochrane Database 2002 (Lonergan) sur le traitement par halopéridol dans l agitation des déments : - pas d efficacité/placebo mais effets indésirables fréquents (effet dose et durée) - dose > 2mg/j plus efficace sur agressivité que dose < 2mg/j - arrêts fréquents de traitement pour effets indésirables : somnolence et syndrome extrapyramidal

17 Etapes successives Risque de décès sous NL et APA: Etude rétrospective : patients > 60 ans suivis 180 jours 9142 sous NL (âge 83,2 ans) sous APA (âge 83,5 ans) Risque décès sous NL>APP : OR = 1,37(1,27-1,49) Risque avec dose NL et plus important en début de traitement Wang et al NEJM 2005

18 Bénéfices et risques des antipsychotiques atypiques (APA) dans les SPCD

19 Risque de décès sous APA Méta-analyse sur 15 essais avec 3353 patients sous APA (8-12 sem) comparés à 1757 patients sous placebo (âge moyen 81,2 ans) Décès : 3,5% sous APA et 2,3% sous placebo OR = 1,54 (1,06-2,23) Pas de différence entre les 4 APA Schneider et al JAMA 2005

20 Efficacité tolérance des APA dans les SPCD Méta-analyse Cochrane sur 16 essais contrôlés avec APA Effet + sur agressivité pour rispéridone et olanzapine Effet + sur troubles psychotiques pour rispéridone Effets indésirables sous rispéridone et olanzapine : - évènements cérébrovasculaires (OR = 3,64), - syndromes extrapyramidaux (dose-dépendants), - somnolence, infections respiratoires et urinaires Impact cognitif? Pas de conclusion Ballard Waite Cochrane Database Syst Rev 2006

21 Risques sous APA Facteurs de risque de décès : Âge > 65 ans Sédation, notamment sous BDZ Dysphagie Malnutrition Déshydratation Pathologie pulmonaire Facteurs de risque d AVC : Démence vasculaire pré-existante

22 Effet cognitif des APA? Cohorte LASER-AD : 224 patients comparant le déclin cognitif des patients sous APA depuis > 6 mois (rispéridone dans 77% des cas) et les patients sans APA : pas de différence significative NB les patients sous APA sont plus âgés et ont un déficit plus sévère explication de la surmortalité sous APA? Livingston et al J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007

23 Conclusion : NL ou APA? Neuroleptiques : Effet très faible sur les SPCD (halopéridol sur l agressivité) Aggravation cognitive Effets iatrogènes dose et durée dépendants mortalité Antipsychotiques atypiques : Effet + modeste pour la rispéridone et l aripiprazole Effets iatrogènes similaires dose dépendants moins marquée de la mortalité des AVC sous rispéridone

24 Bénéfices et risques des IAchE dans les SPCD

25 Effet global des IAChE Dans la majorité des essais: effet bénéfique sur SPCD avec gain de 1,7 à 2,2 pts/120 sur échelle globale NPI significativité clinique? Probable de l émergence de nouveaux troubles Différence entre les 3 IAChE? Plus de preuves pour le donézépil Sink et al JAMA 2005 Cochrane 2006

26 Effet des différents IAChE sur les SPCD

27 Exemple du donézépil Etude prospective sur SPCD : 134 MA légères à modérées avec NPI moyen à 25 traités en ouvert Amélioration significative du score global du NPI de 6,2 pts (p=0,02) Amélioration de 80% des malades Amélioration de 9/12 items de l échelle NPI Après traitement, les malades passés sous placebo se sont aggravés et ceux qui sont restés sous traitement se sont encore améliorés Holmes et al Neurology 2004

28 Bénéfices et risques de la mémantine dans les SPCD

29 Effet de la mémantine sur les SPCD Méta-analyse sur 1826 patients (6 essais) avec démence modérée à sévère : en faveur d un effet significatif dans les 4 domaines évalués dont le comportement (2,2 pts p<0,03) SPCD présents au départ: 6/10 malades sont améliorés à 6 mois SPCD absents au départ: > 8/10 restent asymptomatiques à 6 mois Winblad et al Dement Geriatr Cogn Disord 2007

30 Effet de la mémantine sur les SPCD Etude de bithérapie: 404 MA stade modéré à sévère traités par donézépil + mémantine vs donézépil + placebo : à 6 mois plus de patients restent asymptomatiques pour les SPCD sous bithérapie Tariot et al JAMA 2004

31 Effet de la mémantine sur les différents items de la NPI Reisberg NEJM 2003

32 Concertation professionnelle : propositions psychotiques aigus NL injectable à action immédiate avec surveillance Troubles psychotiques subaigus ou chroniques rispéridone 0,25 à 2 mg/j en 2X Agitation avec irritabilité mirtazapine ou IRS comme citalopram Agitation avec anxiété oxazépam en aigu puis IRS en chronique Troubles

33 Concertation professionnelle : propositions Agitation nocturne (trouble du sommeil, inversion de cycle) mirtazapine ou miansérine ou zopiclone Agitation aigue sans troubles psychotiques mesures non pharmacologiques Agressivité, comportements d opposition IRS si trouble thymique ou rispéridone

34 Conclusions Les IAChE et la mémantine le plus souvent possible en cas de SPCD Si insuffisants ou troubles psychotiques : préférer les APA aux NL mais prudence sur les terrains vasculaires, choix de dose et durée minimales Besoin d études ciblées sur un symptôme isolé Intérêt des approches non médicamenteuses des SPCD et des autres psychotropes, notamment IRS