Interactions médicamenteuses

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1 Interactions médicamenteuses Jean-Paul Viard Centre de Diagnostic et de Thérapeutique Hôtel-Dieu de Paris Module 11 21/09/11

2 Plan Introduction Interactions pharmacodynamiques Interactions pharmacocinétiques Absorption Chélation Liaison protéique Métabolisme : CYP450 pgp Quelques exemples / mises en situation Conclusion

3 Interactions : «chez qui?» Co-prescriptions = risque d interactions Interactions = risque de : toxicité accrue perte d efficacité Problème des patients sous traitement chronique avec affection intercurrente! Polypathologie Situations complexes Sujets âgés (vulnérables +++) Pathologies d organe sous-jacentes

4 Interactions : «chez qui?» Etude allemande 2011, 779 sujets âgés ambulatoires (> 75 ans) : 58,3 % sont à risque d interactions à effet «modéré»ou sévère Le plus fréquent : thiazidique + AINS Mais finalement assez peu d hospitalisations (1 à 2%) pour effets liés aux interactions Hoffman W et coll. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2011 [Epub] Jankel C et coll, Drug Saf 1993;9:51

5 Interactions «avec quoi?» Il n y pas que VOS prescriptions! On ne peut (il ne faut) faire confiance à personne Il n y a pas que LES prescriptions! Médicaments en vente libre AINS : ibuprofène! Médecines «traditionnelles» ou «douces» Argile - Plantes : millepertuis Il n y a pas que LES MÉDICAMENTS! Tabac, Alcool Jus de pamplemousse

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7 Interactions pharmacodynamiques Actions concomitantes sur une même cible (addition / soustraction d effets) Antibiotiques : synergie / antagonisme Mécanisme Médicaments Risque Antagonisme L-DOPA + antiémétiques Métoclopramide Métopimazine Aggravation Parkinson Antagonisme AINS + anti-hta Perte effet anti-hta Synergie Fibrate + fibrate (+ statine) Rhabdomyolyse Synergie (dihydro)ergotamine + triptan HTA, IDM, AVC Synergie IMAO + tramadol Syndrome sérotoninergique Synergie Tétracyclines + rétinoïdes HTIC Associations contre-indiquées

8 Interactions pharmacocinétiques Action d un médicament B sur le métabolisme du médicament A : Augmentation de [A] : risque de toxicité Diminution de [A] : risque de perte d efficacité!!! Si A a une marge thérapeutique étroite!!! Risque souvent «caché» : Pas toujours en lien avec la pharmacodynamie ou le profil de toxicité propre de B : exemple : effets sur CYP450 et pgp Il faut y penser

9 Absorption : anti-acides acides Diminution de l absorption : Anti-fongiques azolés Posaconazole +++ Antibiotiques (F-quinolones) Atazanavir (IP du VIH) Augmentation de l absorption : Raltégravir (anti-intégrase du VIH)

10 Absorption / Chélation Formation de complexes insolubles Fluoroquinolones et ions divalents (Ca ++ ) Séquestration des médicaments Résines Charbons Argile (empêche l absorption du fer +++) Modification de la vidange gastrique Cisapride

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12 Liaison protéique Déplacement de la liaison protéique = augmentation de la forme libre active AVK +aspirine AVK + miconazole risque hémorragique Assez peu problématique pour les autres médicaments en clinique car établissement d un nouvel équilibre

13 Métabolisme : CYP 450 Guéguen Y et coll. Ann Biol Clin 2006; 64(6) :

14 Interactions médicamenteuses : CYP-450 Cytochrome P450, foie et entérocytes : 11 familles d enzymes (CYP 1,2,3 ) Sous-familles (CYP3A ) Protéines individuelles : isoenzymes (CYP2D6, CYP3A4 ) Médicaments : Substrats Inducteurs Inhibiteurs Peuvent être l un ou l autre, ou 2 ou 3 à la fois

15 Induction / inhibition enzymatique Médicament (substrat) INDUCTEUR INHIBITEUR Différée plusieurs CYP + Cytochrome P450 - Rapide 1 seul CYP Élimination PLUS RAPIDE Perte d efficacité? Dérivé inactif (métabolite) Élimination Élimination MOINS RAPIDE Toxicité?

16 Cytochrome P450 Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). table.aspx. Accessed Sept.13, 2011.

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22 millepertuis

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24 P-glycoprotéine Les pgp : protéines de transport (efflux) des médicaments Absorption intestinale Sécrétion tubulaire rénale Barrières sang - Cerveau Placenta Tractus génital «Expulsion» cellulaire Foie Voies biliaires Barrière hématoencéphalique rein Intestin grêle Testicule

25 P-glycoprotéine Similitude des substrats avec CYP3A4 Corégulation CYP3A4 et pgp Chromosome 7,q22 Interdépendance et difficulté à en séparer les effets

26 P-glycoprotéine

27 Quelques exemples ou mises en situation

28 CYP450 : cas complexe Transplanté rénal avec tuberculose, épilepsie, infection fongique : Rifampicine = inducteur majeur Azolé = inhibiteur puissant Barbiturique = inducteur puissant Immunosuppresseur = substrat Etablir les priorités Examiner les alternatives Rifampicine rifabutine Barbiturique autre anti-convulsivant Doser les médicaments substrats

29 CYP450 : cas complexe Transplanté rénal avec tuberculose, épilepsie, infection fongique : Rifampicine = inducteur majeur Azolé = inhibiteur puissant Barbiturique = inducteur puissant Immunosuppresseur = substrat Etablir les priorités Examiner les alternatives Rifampicine rifabutine Barbiturique autre anti-convulsivant Doser les médicaments substrats

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31 R I F A M P I C I N E

32 R I F A M P I C I N E

33 R I F A M P I C I N E

34 R I F A M P I C I N E

35 R I F A M P I C I N E

36 R I F A M P I C I N E

37 CYP450 : cas complexe Patient VIH+ transplanté rénal : Immunosuppresseur = substrat Antirétroviraux : Substrats Non-nucléosidique = inducteur modéré Anti-protéase = inhibiteur majeur Établir les priorités Examiner les alternatives Antirétroviral neutre : par exemple anti-intégrase Doser les médicaments substrats

38 CYP450 : cas complexe Patient VIH+ transplanté rénal : Immunosuppresseur = substrat Antirétroviraux : Substrats Non-nucléosidique = inducteur modéré Anti-protéase = inhibiteur majeur Établir les priorités Examiner les alternatives Antirétroviral neutre : par exemple anti-intégrase Doser les médicaments substrats

39 Le patient sous ARV avec IP Contre-indications : Rifampicine Quinidiniques Cisapride Ergotamine et dérivés Mizolastine Pimozide Millepertuis Simvastatine Vardénafil Précautions d emploi ++ : Rifabutine Amiodarone Immunosuppresseurs

40 Macrolides Patient sous atorvastatine ou simvastatine : Pas de télithromycine! Patients sous mizolastine ou ebastine (antihistaminique) : Pas de macrolides (sauf azithromycine)! Patient sous ergotamine ou dérivés, ou colchicine : Pas de macrolides!!!!!

41 Patient sous statine (atorvastatine, simvastatine) Toxicité des statines = rhabdomyolyse Eviter : Macrolides (cf supra) Acide fucidique Azolés (avec l atorvastatine +++) Rifampicine Selon les cas c est l anti-infectieux ou la statine qu on adapte

42 Ergotamine et dérivd rivés Déconseillés : sympathomimétiques Contre-indications formelles : Macrolides Antifongiques azolés Anti-protéases du VIH Triptans!

43 Patient sous AVK :! INR! Anti-infectieux : surveiller l INR Quinolones, macrolides, cyclines, céphalosporines, azolés Sulfamethoxazole déconseillé Anti-cancéreux : Fluorouracile déconseillée Plantes : Millepertuis contre-indiqué!

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45 Anti-fongiques azolés Augmentent l exposition aux médicaments inducteurs de troubles du rythme! Sont contre-indiqués : Cisapride Pimozide Déconseillés : Halofantrine

46 Anti-fongiques azolés Augmentent l exposition aux médicaments inducteurs de troubles du rythme! Sont contre-indiqués : Cisapride Pimozide Déconseillés : Halofantrine

47 Risque de torsade de pointe Allongement du QT : Antiarythmiques de classes I et III Neuroleptiques (pimozide ) Cisapride Moxifloxacine Macrolides Anti-H1 : mizolastine, ebastine Antipaludéens Antifongiques azolés Donc attention aux inhibiteurs enzymatiques!

48 Retenir quelques classes «à risque» Médicaments «substrats» à index thérapeutique étroit et toxicité potentielle Médicaments à fort pouvoir inducteur/inhibiteur Anti-infectieux Rifampicine Macrolides Azolés Antipaludéens Antirétroviraux Anti-protéases Immunosuppresseurs Statines Anticonvulsivants Anti-psychotiques AVK

49 Médicaments «à problèmes» CYP SUBSTRATS à marge étroite INHIBITEURS INDUCTEURS 1A2 clozapine théophylline énoxacine fluvoxamine 2C8 répaglinide gemfibrozil 2D6 flécaïnide, propafénone fuoxétine, paroxétine métoprolol quinidine thioridazine 3A4 (dihydro)ergotamine jus pamplemousse alcaloïdes de l ergot vasconstricteurs amiodarone amiodarone, disopyramide diltiazem, vérapamil midazolam, triazolam, zolpidem antifongiques azolés cisapride IP du VIH (ritonavir+++) ifosfamide macrolides (sauf azithro) ciclosporine, tacrolimus, sirolimus alfentanil, fentanyl, méthadone pimozide sildénafil, tadalafil, vardénafil simvastatine, atorvastatine Inhibiteurs TYR-kinase alcool (chronique) tabac millepertuis anticonvulsivants : -carbamazépine -phénobarbital -phénytoïne anti-infectieux : -rifampicine -rifabutine -efavirenz -nevirapine -griséofulvine

50 Conclusion : 4 POINTS CLÉS 1. Interactions pharmacocinétiques! 2. Traitement chronique vs affection intercurrente 3. Une vision transversale nécessaire 4. ON NE PEUT PAS TOUT SAVOIR!! Y PENSER! SE POSER LA QUESTION ET ON TROUVERA LA RÉPONSE

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