Nouveaux antithrombotiques rôle de la biologie

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1 Nouveaux antithrombotiques rôle de la biologie Isabelle Gouin-Thibault Laboratoire d Hématologie, GH Cochin-Hôtel Dieu-Broca (AP-HP) INSERM U765, Paris Descartes Initiation Voie orale AVK X FT/VIIa IX Voie parentérale Amplification rivaroxaban apixaban edoxaban betrixaban Facteurs II, VII, IX, X hypo γ carboxylés VIIIa IX a Va Xa Complexe prothrombinase AT AT fondaparinux danaparoïde II AT HBPM HNF dabigatran IIa argatroban bivalirudine Fibrinoformation Fibrinogène Fibrine 1

2 Anticoagulants oraux directs ( AOD) TF/FVIIa FX FVIIIa FIX FIXa FII FXa FVa Anti-Xa directs - rivaroxaban (Xarelto ) Prophylaxie ETEV, chirurgie orthopédique Prévention des AVC, FA Traitement TVP et EP - apixaban (Eliquis ) Prophylaxie ETEV en chirurgie orthopédique Prévention des AVC dans la FA Anti-IIa directs FIIa - dabigatran (Pradaxa ) Prophylaxie ETEV, chirurgie orthopédique Prévention des AVC, FA Fibrinogène Fibrine AOD et fibrillation atriale : efficacité Meta-analyse : dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban N = (AOD : , coumadine : ) AVC et embolies systémiques Ruff CT, Lancet

3 AOD et fibrillation atriale : tolérance Meta-analyse : dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban N = (AOD : , coumadine : ) Saignements majeurs Hémorragies intracérébrales/ hémorragies gastro-intestinales Ruff CT, Lancet 2013 Rivaroxaban : traitement de la TVP et de l EP TVP confirmée Héparine 5 jours + AVK (INR ) soit EP confirmée avec ou sans TVP J 21 Rivaroxaban 15 mg x 2 Rivaroxaban 20 mg x 1 ou 15 mg x 1 (IR) EINSTEIN TVP Investigators. N Engl J Med 2010 EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med

4 Rivaroxaban : traitement de la TVP et de l EP Evènements Thrombo-emboliques Saignements majeurs Prins MH. Thromb J 2013 Anticoagulants : répartition des ventes ANSM,Nov

5 LE MONDE SCIENCE ET TECHNO à 17h01 5

6 Saignements et AOD Cas rapportés, étude des facteurs de risques Lillo-Lelouet A,2012, Siegal DM 2013, Reilly PA 2013, Goodman SG 2013 Japon, Nouvelle Zélande, Australie Alerte sur le risque hémorragique/fonction rénale Europe Modification des RCP avec réévaluation de la fonction rénale durant le traitement (ANSM) Plan de gestion des risques Rapports de pharmacovigilance (France) mésusage, âge, insuffisance rénale, interactions médicamenteuses AOD : PRUDENCE Respect des indications, AMM Posologies Interactions médicamenteuses Insuffisance rénale Interférences avec les tests biologiques Dosage de l activité anticoagulante Bergman JF, Presse Med 2013 ANSM 6

7 Schémas posologiques Prévention chirurgie orthopédique Dabigatran Rivaroxaban Apixaban 110 mg x 2 (en 1 prise) 10 mg x 1 2,5 mg x 2 (2 prises) 75 mg x 2 ClCr 30 à 50 ml/min, Amiodarone, quinidine, vérapamil >75 ans Contre-indiqué ClCr < 30 ml/min 10 mg x 1 ClCr 30 à 50 ml/min Déconseillé ClCr 15 à 29 ml/min Contre-indiqué ClCr < 15 ml/min Prudence ClCr 15 à 29 ml/min Non recommandé ClCr < 15 ml/min ClCr = Cockcroft HAS 2012 Schémas posologiques Fibrillation atriale Dabigatran Rivaroxaban Apixaban 150 mg x 2 (2 prises) 20 mg x 1 5 mg x 2 (2 prises) 150 mg ou 110 mg x 2 ClCr 30 à 49 ml/min ans Gastrite oeasophagite «risque augmenté de saignement» 15 mg x 1 ClCr 30 à 49 ml/min 15 mg x 1, prudence ClCr 15 à 29 ml/min 2,5 mg x 2 ClCr 15 à 29 ml/min (Creat 133 µmol/l, 80 ans, 60 ans) 110 mg x 2 80 ans, vérapamil Contre-indiqué ClCr < 30 ml/min Non recommandé ClCr < 15 ml/min Contre-indiqué Atteinte hépatique + coagulopathie + risque saignement Contre-indiqué Atteinte hépatique + coagulopathie + risque saignement ClCr = Cockcroft 7

8 Interactions médicamenteuses P-gp Pompe d efflux protection vis-à-vis des toxiques (médicaments) dabigatran - rivaroxaban - apixaban CYP 3A4 Métabolisme hépatique rivaroxaban apixaban Limitation de l absorption intestinale Favorise l élimination rénale Interactions médicamenteuses Rivaroxaban Inhibiteurs de la P-gp et/ou du CYP3A4 kétoconazole, ritonavir, érythromycine, clarithromycine Dabigatran Inhibiteurs P-gp amiodarone, vérapamil, quinidine, clarithromycine Augmentation de la concentration circulante Inducteurs de la P-gp rifampicine, millepertuis Diminution de la concentration circulante Inhibiteurs de la pompe à proton : diminution de l absorption 100 pts hospitalisés (74 ± 12 ans) avec FA : 42% traités par 1 modulateur de la P-gp Jungbauer J Thromb Haemost

9 Evaluation de la fonction rénale et traitement anticoagulant Recommandation ANSM / HAS Formule de Cockcroft Cl. Créat (ml/min) = (140 - âge) x poids (kg) créatininémie (µmol/l) x k (k = 1,04 femmes ; 1,23 hommes) Evaluation du risque hémorragique Prise en compte des facteurs de risque Formule des essais cliniques Anticoagulants oraux directs et biologie Interférences avec les tests de coagulation Bilans d hémostase de routine (pré-, post-chirurgie ), bilans de thrombose Part de l effet du médicament / éventuelle coagulopathie?? Mesure de l activité anticoagulante des nouveaux anticoagulants 9

10 AOD : interprétation du bilan hémostase Rivaroxaban, dabigatran : prolongation des temps de coagulation Allongement du TCA, diminution du TP, dépendant des réactifs Sous-estimation du fibrinogène avec certains réactifs Allongement du temps de thrombine (dabigatran) Apixaban Effet très limité, dépend des réactifs Dépend de l heure prélèvement/heure administration Variabilité inter-individuelle Hillarp A, 2010; Barett YC, 2010; Lindhal T, 2011, Samama MM, 2010, 2013; Freyburger G,2011 ; Douxfils J, 2012, 2013 ; Gouin-Thibault I, 2014 AOD et interprétation d un bilan hémostase GEHT, Test Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Taux de Prothrombine (TP) TempsdeCéphalineavec Activateur (TCA) Diminution sensibilité dépend du réactif Allongement dépendant du réactif Fibrinogène Méthode de Clauss : dépend du titre de la thrombine du degré de dilution du plasma Temps de thrombine Allongement +++ test très sensible Mesure de l activité coagulante des facteurs II, V, VII, X, VIII, IX, XI, XII Sous-estimation dépend du réactif et de la dilution du plasma Diminution sensibilité très dépendante du réactif Allongement dépendant du réactif peu sensible Méthode de Clauss : pas d effet Fibrinogène dérivé du TQ : sous-estimation de la concentration Pas d effet Sous-estimation dépend du réactif et de la dilution du plasma Très peu sensible Très peu sensible Pas d effet Pas d effet Très peu sensible Limiter les bilans d hémostase chez patients traités par AOD Si besoin, prélèvement juste avant la prise du médicament 10

11 AOD et recherche d une thrombophilie GEHT, dabigatran, rivaroxaban et apixaban Antithrombine activité Protéine C, S activité anticoagulante Résistance à la protéine Ca Recherche d anticoagulant circulant de type lupique Surestimation (risque de masquer un déficit) - basé sur activité anti-xa (rivaroxaban et apixaban) - basé sur activité anti-iia (dabigatran) Surestimation (risque de masquer un déficit) Augmentation des ratios : faux négatifs Augmentation des ratios : faux positifs Hillarp A, 2010 ; Lindhal T, 2011 ; Mani H, 2012 ; Halbmayer WM, 2013 ; Doufils J, 2012, 2013 AOD et recherche d une thrombophilie Tests pouvant être réalisés chez les patients traités par dabigatran, rivaroxaban et apixaban Antithrombine Activité : - basé sur activité anti-xa (dabigatran) - basé sur activité anti-iia (rivaroxaban et apixaban) Antigène Protéine C Protéine S Activité amidolytique Antigène Antigène libre GEHT, Résistance à la protéine Ca Mutation G20210A du gène de la prothrombine Recherche d anticoagulant circulant de type lupique Mutation Q506 du facteur V Mutation G20210A du gène de la prothrombine Anticorps anticardiolipine Anticorps anti-bêta2gpi 11

12 Mesure de l activité anticoagulante des anticoagulants oraux directs Monitoring non nécessaire Développement clinique sans surveillance biologique Marge thérapeutique large Bonne prédiction de l effet anticoagulant Mesure de l activité anticoagulante utile dans des situations cliniques particulières Saignement Gestes invasifs Risque d accumulation : insuffisance rénale, hépatique, polymédication, co-morbidités, petits poids Ageno W, JTH 2013 Baglin T, JTH 2013 Mesure de l activité anticoagulante Avantages Inconvénients Tests globaux TP, TCA, temps de thrombine Tests spécifiques Anti-IIa (dabigatran) Anti-Xa (rivaroxaban, apixaban) Disponibles dans tous les laboratoires Réalisation facile Mesure précise et fiable de l activité anticoagulante Non spécifiques, Sensibilité variable Non disponibles dans tous les laboratoires Heure de prélèvement / heure d administration Valeurs de référence pour chaque molécule et chaque indication Baglin T,

13 Concentrations estimées de rivaroxaban après administration de 20 mg/jour Mueck W,2011 Concentrations estimées de dabigatran après administration de 150 mg x 2/jour Liesenfield KH,

14 Mesure de l activité anticoagulante Rivaroxaban : moy (5 eme -95 eme percentile) 10 mg x 1 : Cmax : 125 ng/ml (91-195) Cmin : 9 ng/ml (1-38) 20 mg x 1 : Cmax : 215 ng/ml (22-535) Cmin : 32 ng/ml (6-239) Dabigatran : moy (25 eme -75 eme percentile) 220 mg x 1 : Cmax : 70, 8 ng/ml (35-162) Cmin : 22 ng/ml (13-36) 150 mg x 2/j : Cmax : 175 ng/ml ( ) Cmin : 91 ng/ml (61-143) Seuils de surdosage : mesure avant la prise suivante - 67 ng/ml (préventif) ng/ml (traitement de la FA) Baglin T, 2013 RCP Concentrations de dabigatran et évènements cliniques Reilly PA,

15 Apixaban Volontaires sains (n=6), doses répétées 5 mgx2/j, 7 jour Cmax = 128, 5 ng/ml CV= 10% Cmin = 49,9 ng/ml CV= 20% Frost C, 2013 Dabigatran : mesure de l activité anticoagulante Tests spécifiques : activité anti-iia Volontaires sains Test à l écarine Temps de thrombine dilué (Hemoclot ) Calibrants dabigatran disponibles : expression en ng/ml Stangier J, 2008 Van Ryn J,

16 Rivaroxaban, apixaban : Mesure de l activité anticoagulante Tests spécifiques : activité anti-xa Configurations/calibrations spécifiques : tests d activité anti-xa calibrés pour HBPM, HNF, fondaparinux ne sont pas adaptés Calibrants et contrôles disponibles : expression en ng/ml Méthodes avec ajout d AT exogène : «surestimation» de la concentration Rotachrom modifié, STA -Liquid anti-xa (Stago), Hemosil-heparin liquid (IL), Biophen heparin (LRT) Biophen DiXaI (Hyphen BioMed) Très bonne corrélation avec les dosages par spectro de masse Rivaroxaban : mesure de l activité anti-xa/lc-ms 1 : Coamatic/BCS 2 : STA Rotachrom/STA-R 3 : Berichrom/ BCS 4 : Biophen DiXaI/ACL Top Francart S, Thromb Haemost

17 Apixaban : activité anti-xa Etude multicentrique GEHT, 13 laboratoires Gouin-Thibault I, 2014 Mesure de l activité anticoagulante des AOD Tests «spécifiques» anti-xa, anti-iia Tests fiables Précision et justesse pour les valeurs extrêmes? (<50ng/mL, >400ng/mL), limites de quantification et de détection à définir précisément Mesure quantitative en ng/ml Calibrants, contrôles et configurations spécifiques nécessaires Tests globaux d hémostase : TP, TCA Si tests spécifiques non disponibles Non spécifiques et sensibilité variable en fonction des réactifs : pas de quantification du niveau d anticoagulation, suspicion de surdosage en cas «d allongement important» Rivaroxaban, dabigatran : sensibilité variable du TP et TCA Apixaban : TP et TCA très peu sensibles Détermination de la sensibilité du TP et TCA dans chaque laboratoire avec plasmas calibrés Baglin T, ISTH

18 Mesure de l activité anticoagulante des AOD : Quels patients? Chez patients à risque d accumulation??? En cas de pathologie aiguë et/ou traitement pouvant modifier la cinétique du médicament? Heure de prélèvement : concentration résiduelle (avant la prise suivante) Valeurs de références, seuils de surdosage : à définir plus précisément Variabilité inter-individuelle importante Saignements, gestes invasifs (propositions GIHP) Pernod G. Ann Fr Anesth Reanim

19 19

20 Nouveaux anticoagulants Avancée thérapeutique Prudence Respect des AMM +++ Evaluation de la CrCl avec la formule de Cockcroft régulièrement Biologie Tests d hémostase difficilement interprétables Heure administration, de prélèvement indispensables à l interprétation Mesure de l activité anticoagulante par les tests «ciblés» à limiter à aux situations particulières (avant un geste invasif, en cas de saignement) 20

21 Dabigatran Rivaroxaban Apixaban FA Hémorragie FA Fracture cheville PTG Hémorragie à 7j TP (%) TCA (sec) ratio 70 2, , ,13 Temps de thrombine (sec) > 180 / / Mesure de l activité anticoagulante 160 ng/ml 200 ng/ml 180 ng/ml 21