INSUFFISANCE HEPATIQUE ESTIMATION DU RISQUE HEMORRAGIQUE PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE EN CONTEXTE CHIRURGICAL

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1 INSUFFISANCE HEPATIQUE ESTIMATION DU RISQUE HEMORRAGIQUE PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE EN CONTEXTE CHIRURGICAL DIU THROMBOSE ET HEMOSTASE CLINIQUE Lyon 23 Janvier 2015 Larbi BOUDAOUD PH Hématologie Biologique Beaujon APHP Clichy

2 SOMMAIRE Hémostase et rôle du foie Anomalies de l hémostase et hépatopathies Estimation du risque hémorragique et tests biologiques Recommandations / gestes invasifs Corrections des anomalies de la coagulation Exemples pratiques d hémostase / hépatopathies Thromboses et maladies hépatiques Traitements anticoagulants, NACO/AOD

3 Exploration Hémostase et hépatopathies Estimer le degré d IHC Apprécier l importance des anomalies en cas d hémorragie Avant un geste invasif ou chirurgie

4 Hémostase rôle du foie Activité de synthèse Des protéines de la coagulation: Facteurs de coagulation II, VII, IX, X, V, VIII, XI, XII fibrinogène Inhibiteurs: AT, PC, PS Des protéines du système fibrinolytique Le foie ne synthétise ni l activateur tissulaire du plasminogène ( t-pa ) ni le facteur Willebrand

5 Hémostase rôle du foie Capacité d épuration t-pa Complexes [ f. de coagulation activés - inhibiteurs ] AT-IIa, AT-IXa, AT-Xa.. Plasmine-Alpha2AP Marqueurs d activation de la coagulation: PDF ( f ), dimères-d... Substances particulaires: microagrégats, plaq altérées

6 Foie et régulation de la fibrinolyse t-pa plasmine PG PAI 1 t-pa plasmine Alpha 2 AP Alpha 2 AP PAI 1 Foie

7 Hémostase rôle du foie Synthèse Epuration Régulation Hémorragies CIVD

8 Maladies du foie et anomalies de l hémostase primaire Thrombopénies séquestration splénique HTP thrombopoiétine acide folique prod m osseuse destruction

9 Maladies du foie et anomalies de l hémostase primaire Thrombopathies temps de saignement (f) anomalies de l agrégation corrélées + insuffisance hépatique - étiologie - nombre des plaquettes

10 Anomalie de la coagulation? Temps de Quick (TP %) / INR si dosage des facteurs VII, X, II, V et du fibrinogène Temps de céphaline + activateur explore les facteurs XII, XI, IX, VIII, X, II, V et le fibrinogène associé à TQ -- II, V, X, Fg Isolé * -- risque hémorragique??? sauf déficit en F XII et antiphospholipides

11 INR et IHC INR = International Normalized Ratio TQ m TQ t ISI International Sensivity Index AVK IHC Reproductibilé (PIVKAs, FV) INR Oui Non Thromboplastines TQ % Non Oui PIVKAs Présence Absence INR MELD ISI AVK ISI MELD

12 MELD Score (Model For End-Stage Liver Disease) Score de gravite de l IHC (TH) MELD = (0.957 * ln(créat) umol/l * ln(bili) umol/l * ln(inr) ) L inclusion de l INR dans le calcul du score de MELD a été remis en question (Trotter, Liver Transplantation 2004) MELD score important malgré l imperfection de l INR

13 Laboratory Bilirubin (mg/dl) Creatinine (mg/dl) INR MELD score * P = compared to lab #3. P <.03 compared to lab #3. #1 Mean * 13.6 SD Minimum Maximum #2 Mean SD Minimum Maximum #3 Mean SD Minimum Maximum JF Trotter Liver Transplantation 2004, vol 10, N 8

14 Le temps de prothrombine revisité 70 ans après, G REBER, 2008, Revue médicale suisse

15 Insuffisance hépatique Facteurs de coagulation, inhibiteurs F.II,VII,IX, X, V*, XI, XII, fibrinogène AT*, PC, PS* Sauf FVIII Nl ou Associée ou non à (Alpha2 antiplasmine) activité fibrinolytique circulante plaquettes anomalies fonctionnelles plaquettaires * = Synthèse par d autres organes : mégacaryocyte (V, PS), CE, rate ( VIII),

16 Insuffisance hépatique Les résultats évoluent en fonction du degré d insuffisance hépatique Début d évolution: F V fibrinogène PAI-1 Activité fibrinolytique circulante normale Aggravation F coagulation PAI-1 Alpha2AP Activité fibrinolytique circulante

17 Cirrhose alcoolique caractéristiques particulières Activité fibrinolytique circulante Thrombopénie production, survie < 100 G/L dans 25% des atteintes sévères Thrombopathie variable ( anomalies de structure, du métabolisme) Effet propre de l alcool (effet toxique direct)

18 Insuffisance hépatique Estimation du risque hémorragique Fonction des anomalies de l hémostase Hémostase primaire? Coagulation? Activité fibrinolytique circulante? Fonction du type d intervention Ponction biopsie hépatique, alcoolisation de tumeur, radiofréquence, drainage biliaire, embolisation portale? Neurochirurgie? Chirurgie maxillofaciale? Chirurgie générale? Extractions dentaires? Estimation dans un délai suffisant pour corrections éventuelles

19 Anomalie de l hémostase primaire? Numération plaquettaire Fonctions plaquettaires ( insuffisance hépatique avérée, cirrhose, cirrhose alcoolique ) Temps de saignement ( Ivy Nle 10 min) peu sensible, intérêt : allongement Si normal n exclut pas un risque hémorragique Si > 15 min -- risque hémorragique Temps d occlusion plaquettaire sur PFA-100 TM très sensible, intérêt : normalité (gestes à haut risque hémorragique)

20 Mesure du temps d occlusion plaquettaire sur PFA-100 TM Etudie in vitro l adhésion et l agrégation plaquettaires en mesurant le temps d occlusion du trou d une membrane de nitrocellulose recouverte de collagène en présence de divers inducteurs ( EPI, ADP )

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23 Mesure du temps d occlusion plaquettaire sur PFA-100 TM Avantages Sensibilité +++ Maladie de Willebrand 95,9 % Aspirine 94,5 % ( Fressinaud et al, Blood 1998,91:1325) ( Mammen et al 1998, sem. Thromb. Haemost, 24: 196 ) Thrombopathies constitutionnelles Glanzmann, Bernard-Soulier ( Harrison et al, Blood CoagFibrin, 1999, 10:25) Rapide, simple, effectué sur sang total Insensible aux thiénopyridines (Plavix) 50% des cas

24 Activité fibrinolytique circulante augmentée? Temps de lyse des euglobulines Nle: > 3h Si risque hémorragique même si Fg normal Thromboélastograhie / Rotem essais en cours

25 Insuffisance hépatique, risque hémorragique F. de coagulation > 40 % Fibrinogène > 1 g/l Suffisants pour assurer l hémostase Activité fibrinolytique Anomalies fonctionnelles plaquettaires Lésions, traumatismes, gestes invasifs Facteurs de risque hémorragique Hémorragies

26 Recommandations de pratique clinique pour la PBH transpariétale Bénéfice > risques Interrogatoire ( antécédents personnels, familiaux, médicaments? alcool? ) Bilan minimum: N. plaquettes 60 G / L TQ 50 % en l absence de déficit isolé TCA ( contre indication si allongement isolé*, sauf antiphospholipides ou déficit en F XII ) (RPC pour la réalisation de la PBH; ANAES et Gastroenterol Clin Biol 2002; 26:848-78) *Doit être exploré et impérativement expliqué

27 Recommandations de pratique clinique pour la PBH Analyses complémentaires: Fonctions plaquettaires: TS?, ( PFA)? ( si manifestations hémorragiques personnelles ou familiales, alcool ) Activité fibrinolytique ( insuffisance hépatique ++, cirrhose alcoolique ) Arrêt des médicaments à activité antiplaquettaire Aspirine, Plavix, Prasugrel (7-10j), Attention aux Nouveaux anticoagulants Oraux : Pradaxa, Xarelto, Eliquis Correction de l activité fibrinolytique ou de toute anomalie constitutionnelle ( même si voie transjugulaire ) (RPC pour la réalisation de la PBH; ANAES et Gastroenterol Clin Biol 2002; 26:848-78)

28 Correction des anomalies de l hémostase primaire Correction de l hématocrite fonctions plaquettaires DDAVP (Minirin R ) fonctions plaquettaires en l absence de contre indication: 0,3 ug / Kg /50 ml NaCl 9 en 15 à 20 min (Restriction hydrique) correction évaluée par Temps Occlusion / PFA Plaquettes (CPA) si N < 50 G/L si TS Ivy > 15 min et hémorragie ou geste invasif

29 Correction des anomalies de la coagulation Plasma frais congelé viroinactivé si déficits multiples en facteurs de coagulation (< 30%) et hémorragie ou geste invasif (viroatténué SD, amotosalen, ou bleu méthylène) Fibrinogène ( Clottagen R) Clottafact (Fg humain) si fibrinogène < 0,8 g/l et hémorragie ou geste invasif Antithrombine (Aclotine ) 50 UI/kg % R R complexe prothrombique (CCP, Kaskadil / Kanokad théoriquement non indiqué / insuffisance hépatique, R CIVD graves (stéatose aigue Gravidique) Traitement héparinique inefficace (Budd Chiari; thromboses portes)

30 Correction de l activité fibrinolytique circulante Si activité fibrinolytique circulante (Temps de lyse < 3h) et hémorragie ou geste invasif Inhibiteurs de l activateur du plasminogène Analogues de la lysine R Acide tranexamique, EXACYL, 5 à 10 mg / kg, T/2: 6 8h

31 INSUFFISANCE HEPATIQUE ET COAGULATION INTRAVASCULAIRE (CIV) Insuffisance hépatocellulaire CIV Synthèse Consommation, dégradation Anomalies de l hémostase similaires Plaquettes TCA TQ F. coagulation Fibrinogène AT, PC, PS

32 NORMALES Hépatite B Cholestase Kc T Pancréas Cirrhose OH Hépatite B Fulminante HFulminante Phalloidienne Plaquettes (10 9 /L) Ratio TCA < TQ (%) <10 36 FII (%) <10 50 FVII (%) <10 41 FV (%) Fibrinogène g/l TLEuglobulines > 3 h > 3H > 3H 1H30 >3H >3H C Solubles N Détectables ND ND ND ND ND

33 NORMALES Stéatose gravidique aigue Budd-Chiari aigu Syndrome de Reye (Stéatose microvésiculaire) Plaquettes (10 9 /L) Ratio TCA < TQ (%) FII (%) FVII (%) FV (%) <10 Fibrinogène g/l TLEuglobulines > 3 h > 3H > 3H 2H C Solubles N Détectables ++ (1/4) + (1/2) +++ (1/8)

34 Hémostase et foie Certaines manifestations thrombotiques peuvent être responsables d insuffisance hépatique: Thrombose veine porte (TP) veines hépatiques (TVH, Budd-Chiari)

35 survenue TP TVH non idiopathique recherche facteurs de risque thrombotiques constitutionnels et acquis +++ F. V Leiden survenue TVH si autre facteur de risque facteur de risque majeur TVH / grossesse. bénéfice du traitement anticoagulant évalué et démontré dans le contexte des TP et TVH

36 Anomalies prothrombotiques % TVP SBC Syndrome myéloprolifératif mutation gène Facteur II 15 3 Syndrome des antiphospholipides Déficit en protéine S 7 4 Mutation du Facteur V Leiden 4 12 Déficit en antithrombine 2 3 Déficit en Protéine C 1 3 Hémoglobinurie paroxystique nocturne Association à 30%

37 SOLIDE FRAGILE Ton Lisman and al modified from Warnar, Rebalanced hemostasis in liver disease Blood 2010, vol 116, number 6

38 A TRIPODI and al, An Imbalance of Pro-vs Anti-Coagulation Factors in Plasma From Patients With Cirrhosis Gastrenterology 2009, vol 137 N 6

39 Attention le TGT/ETP loin du in vivo: Pas de plaquettes, pas de paroi vasculaire. Activation par ajout de FT à des concentrations variables. Ajout de TM totalement arbitraire, pas reflet de la physiologie explore uniquement le système de la PC, c est le reflet du rapport FVIII/PC. Vue étroite! QUESTIONS : La cirrhose : Etat procoagulant = facteur de risque de thrombose? Place du TRT préventif anticoagulant? Le traitement anticoagulant pourrait il ralentir l evolution de la cirrhose? E VILLA Gastroenteolgy REPONSES : Facteurs de risques prothrombotiques constitutionnelles/acquis Autres causes : non explorés par les tests d hémostase de routine ou TGT: Stase, inflammation, atteintes vasculaires, endothéliales etc

40 MALADIE HEPATIQUE et TRAITEMENT ANTICOAGULANT Choix du traitement HBPM, Fondaparinux, Danaparoïde Relais AVK rapide si possible (Risque de thrombopénie à l héparine) Dès que TQ > 40 % et F. VII > 30 % Faible posologie INR non utilisable si FV < 50 % Surveillance F. II, VII, V Interférences : Rivaroxaban, Dabigatran, Apixaban

41 Normales AVK AVK+ TPorte AVK+ TPorte AVK+ Budd- Chiari AVK+ Budd- Chiari TQ % FII % FVII % FV % INR 2.7 [2.5] [4.3!] [4.2!] [4.5] 2-3 Anticoagul OUI NON OUI OUI NON Efficace INR Faux INR Faux (CIVD)

42 Antithrombine (AT) déficits acquis consommation : CIVD synthèse (résistance à l héparine) synthèse + consommation: insuffisance hépatique + thrombose (thromboses portes syndrome de Budd-Chiari) Contre indication aux anticoagulants

43 Mode d action des anticoagulants ORAL DIRECT FT-VIIa PARENTERAL INDIRECT VKAntagonists X IX II, VII, IX, X VIIIa IXa Rivaroxaban (Xarelto) Apixaban (Eliquis) Xa Va AT Fondaparinux II AT LMWH Dabigatran (Pradaxa) IIa AT UHF Fibrinogen Fibrin Adapted from : Weitz et al, 2005 ; Ansell et al 2008

44 Interférences des NACO/AOD sur l Hémostase de routine? DABIGATRAN (Pradaxa ) RIVAROXABAN (Xarelto ) APIXABAN (Eliquis ) Temps de Quick % INR Temps de Céphaline activateur TCA Temps de Thrombine TT Normal Normal Fibrinogène Fg Normal ou Normal Normal F II, V, VII, X F VIII, IX, XI, XII

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46 Références : Dossier scientifique Exploration de l hémostase dans les maladies du foie Dr Marie-Hélène DENNINGER Revue Francophone des Laboratoires N 387, 2006

47 Merci de votre Attention