Protocole SAKK 75/08 Traitement combiné avec ou sans cétuximab du carcinome de l'œsophage localement avancé. Essai de Phase III ouvert

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1 SAKK - GROUPE SUISSE DE RECHERCHE CLINIQUE SUR LE CANCER Protocole SAKK 75/08 Traitement combiné avec ou sans cétuximab du carcinome de l'œsophage localement avancé. Essai de Phase III ouvert Date d'activation : 18/05/2010 N EudraCT : Version du protocole : Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) Version finale (12/02/2010) Modification 1 (12/07/2010) : Recommandations de sécurité par Merck et le Paul-Ehrlich-Institut Modification 2 (16/05/2011) : Spécifications de sécurité + clarifications générales Modification 3 (26/06/2012) : Spécifications scientifiques + clarifications générales Responsable de l'essai pour la Suisse (CH) : Responsable de l'essai pour l'allemagne (D) : Dr Thomas Ruhstaller Tél. : Oncologie médicale, Kantonsspital Fax : CH-9007 St. Gallen thomas.ruhstaller@kssg.ch Pr. Dr Michael Stahl Tél. : Oncologie médicale, Kliniken Essen-Mitte Fax : D Essen m.stahl@kliniken-essen-mitte.de Responsable de l'essai pour la France (F) : Pr. Laurent Bedenne Tél. : Service d HGE CHU du Bocage Fax : F Dijon laurent.bedenne@chu-dijon.fr Radio-oncologue (CH) : PD Dr Ludwig Plasswilm Tél. : Radio-oncologie, Kantonsspital Fax : CH-9007 St. Gallen ludwig.plasswilm@kssg.ch Radio-oncologue (D) : Pr. Dr Wilfried Budach Tél. : Radio-oncologue, University Hospital Fax : D Düsseldorf wilfried.budach@med.uni-duesseldorf.de Radio-oncologue (F) : Pr. Xavier Mirabel Tél. : Centre Oscar Lambret Fax : F Lille cedex x-mirabel@o-lambret.fr Chirurgien (CH) : Dr Annelies Schnider Tél. : Chirurgie, Stadtspital Triemli Fax : CH-8063 Zürich annelies.schnider@triemli.stzh.ch

2 Chirurgien (D) : Pr. Hans-Joachim Meyer Tél. : Chirurgie, Städt. Kliniken Solingen Fax : D Solingen meyer@klinikumsolingen.de Chirurgien (F) : Pr. Christophe Mariette Tél. : Service de chirurgie Hôpital Claude Huriez Fax : F Lille Cedex Christophe.MARIETTE@chru-lille.fr Conservation en biobanque : Pr. Dr Aurel Perren Tél. : Institut für Pathologie, Uni Bern Fax : CH-3010 Bern aurel.perren@pathology.unibe.ch] Statisticiens de l étude: Susanne Crowe Tél. : SAKK CC, CH-3008 Bern susanne.crowe@sakk.ch Coordinateurs de l'essai : Dr Michael Beyeler Tél. : SAKK CC, CH-3008 Bern michael.beyeler@sakk.ch Dr. Marie-Aline Gérard Tél: SAKK CC, CH-3008 Bern marie-aline.gerard@sakk.ch Moniteurs : Stephanie Largiadèr Tél. : SAKK CC, CH-3008 Bern stephanie.largiader@sakk.ch Dr Karin Rothgiesser Tél. : SAKK CC, CH-3008 Bern karin.rothgiesser@sakk.ch Infirmière de l'étude : Ruth Demmer-Steingruber Tél. : Oncologie médicale, Kantonsspital Fax : CH-9007 St. Gallen ruth.demmer@kssg.ch Randomisation par Internet : Randomisation par fax : CC du SAKK Tél. : et informations : Effingerstrasse 40 Fax : CH-3008 Bern sakkcc@sakk.ch Heures d'ouverture : de 8 h 00 à 17 h 00 Site Internet : Copyright 2012 du SAKK Page 2 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

3 PAGE DE SIGNATURE VERSION 4.0 DU PROTOCOLE SAKK 75/08 Traitement combiné avec ou sans cétuximab du carcinome de l'œsophage localement avancé. Essai de Phase III ouvert Représentant du SAKK : Nom : Dr sc. nat. Peter Brauchli Date : Signature : Responsable de l'essai pour la Suisse (CH) : Nom : Dr méd. Thomas Ruhstaller Date : Signature : Responsable de l'essai pour l'allemagne (D) : Nom : Prof. Dr méd. Michael Stahl Date : Signature : Responsable de l'essai pour la France (F) : Nom : Pr. Laurent Bedenne Date : Signature : Statisticien de l'essai : Nom : Susanne Crowe Date : Signature : Coordinateur de l'essai : Nom : Dr. Michael Beyeler Date : Signature : Responsable de la coordination de l'essai : Nom : Dr Christiane Pilop Date : Signature : SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 3 sur 87

4 PAGE DE SIGNATURE VERSION 4.0 DU PROTOCOLE POUR L'INVESTIGATEUR PRINCIPAL SAKK 75/08 TRAITEMENT COMBINÉ AVEC OU SANS CÉTUXIMAB DU CARCINOME DE L'ŒSOPHAGE LOCALEMENT AVANCÉ. ESSAI DE PHASE III OUVERT Investigateur principal à : Je reconnais avoir lu et compris la version 4.0 du protocole et j'accepte de mener l'essai tel que décrit dans le présent protocole. La version 4.0 ne pourra être mise en œuvre qu'après acceptation de cette version incluant les modifications par les autorités et le CPP compétents. Nom : Titre : Date : Signature : Page 4 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

5 ABRÉVIATIONS 5-FU 5-fluorouracile AAF Aspiration par aiguille fine AC Adénocarcinome ACp Autorité compétente AQ Assurance qualité ASAT Aspartate-aminotransférase ASC Aire sous la courbe ASCO American Society of Clinical Oncology BPC Bonnes pratiques cliniques CC du SAKK Centre de coordination du SAKK CD Comité directeur CIRD Comité Indépendant de Relecture des Données CPP Comité de Protection des Personnes CO Cahier d'observation CE Carcinome épidermoïde CPP Comité de protection des personnes CT Scanner (TDM) CTC-AE Critères de terminologie standard pour les événements indésirables CTV Volume cible anatomoclinique CV Curriculum vitae Dicom Imagerie numérique et communications en médecine (norme Dicom) ECG Électrocardiogramme EES Échoendoscopie EI Événement indésirable EIG Événement indésirable grave EudraCT Base de données des essais cliniques européens FDG 18F-déoxyglucose FTP File transfer protocol (protocole informatique) FTPS File transfer protocol secure (protocole informatique) G-CSF Granulocyte-colony stimulating factor (facteur de croissance granulocytaire) GOCSG German Oesophageal Cancer Study Group GR Globules rouges Gy Gray HDV Histogramme dose-volume HTTPS Hypertext Transfer Protocol Secure (protocole informatique) i.v. Intraveineux IC Intervalle de confiance ICRU International Commission on Radiation Units and Measurements IP Indice de performance IRM Imagerie par résonance magnétique LSN Limite supérieure de la normale MCAR Missing completely at random NaCl Chlorure de sodium NCI National Cancer Institute NIUP Numéro d'identification unique du patient SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 5 sur 87

6 NYHA OClin OMS OR PAL PDQ RC(C)T RCT EGFR RIG RCp RR RT RTMI NA SAKK sc SC SDRA SUSAR TRG SSL SSP SSP-PO SU TEP TLS UE UICC USI VDS VKlin New York Heart Association Ordonnance sur les essais cliniques de produits thérapeutiques Organisation mondiale de la Santé Odds ratio Phosphatase alcaline Physician Data Query Radio-chimio(cetux)thérapie Radio-chimiothérapie Récepteur du facteur de croissance épidermique Réaction indésirable grave Réponse complète pathologique Risque relatif Radiothérapie Radio-thérapie par modulation d'intensité Non Applicable Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (Groupe Suisse de Recherche Clinique sur le Cancer) Sous-cutané Surface corporelle Syndrome de détresse respiratoire aiguë Suspicion de réaction indésirable grave inattendue Score de régression tumorale Secure sockets layer (protocole de sécurisation des échanges sur Internet) Survie sans progression Survie sans progression après chirurgie Suivi Tomographie par émission de positons (TEP-scan) Transport layer security (anciennement SSL - protocole de sécurisation des échanges sur Internet) Union européenne Union internationale contre le cancer Unité de soins intensifs Vérification des données sources Verordnung über klinische Versuche mit Heilmitteln (Ordonnance sur les essais cliniques de produits thérapeutiques) Page 6 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

7 TABLE DES MATIÈRES 1 SYNOPSIS DE L'ESSAI SAKK 75/ PRÉSENTATION ET CONTEXTE Contexte pathologique Contexte thérapeutique Éléments plaidant en faveur de l'organisation de l'essai 16 3 OBJECTIFS ET CRITÈRES DE JUGEMENT Objectifs Critères de jugement Autre thème lié à la présente recherche 18 4 SCHÉMA DE L'ESSAI 19 5 DURÉE ET CLÔTURE DE L'ESSAI 19 6 SÉLECTION DES PATIENTS Critères d'inclusion Critères de non-inclusion 21 7 RANDOMISATION Procédure de randomisation Stratification Après la randomisation 22 8 FOURNITURE ET MANIPULATION DU MÉDICAMENT Fourniture et manipulation du cétuximab Fourniture et manipulation du docétaxel Fourniture et manipulation du cisplatine (et du carboplatine) 24 9 TRAITEMENTS DE L'ESSAI Présentation générale du traitement Thérapie ciblée (cétuximab ; bras A uniquement) Chimiothérapie Radiothérapie Chirurgie Durée du traitement Traitements interdits pendant la phase d'administration du traitement de l'étude Précautions à prendre COMPTE RENDU DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES, MODIFICATIONS DE DOSES ET TRAITEMENTS DE SUPPORT Définition d'un événement indésirable (EI) Compte rendu des EI EI liés aux chimio-, cetuximab- et radiothérapies Paramètres de sécurité Remarques générales au sujet des modifications de dose dues à des EI liés à la chimio(cetux)thérapie d'induction / la RC(C)T / la thérapie ciblée adjuvante Modifications de doses et traitements de support en cas d'ei spécifiques à la chimio(cetux)thérapie d'induction / la RC(C)T / la thérapie ciblée adjuvante Retrait prématuré RAPPORT DE SÉCURITÉ Définition d'un événement indésirable grave (EIG) Définition d'une réaction indésirable grave (RIG) 51 SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 7 sur 87

8 11.3 Définition d'une suspicion de réaction indésirable grave inattendue (=SUSAR) Comptes rendus concernant les EIG transmis au CC du SAKK et au CdE Rapport du CC du SAKK aux autorités réglementaires Transmission aux investigateurs principaux des rapports de sécurité périodiques ÉVALUATIONS ET EXAMENS AVANT, PENDANT ET APRÈS LE TRAITEMENT DE L'ÉTUDE Évaluations et procédures avant traitement Évaluations avant et pendant la chimio(cetux)thérapie d'induction (cycles 1 et 2) Évaluations avant et pendant la RC(C)T Évaluations avant l'intervention chirurgicale Évaluations pendant et après l'intervention chirurgicale Évaluations avant et pendant la thérapie adjuvante par cétuximab (NA pour bras B) Évaluations au cours du suivi CRITÈRES D'ÉVALUATION ET DÉFINITIONS Survie sans progression (SSP) Survie sans progression après chirurgie (SSP-PO) Événements indésirables selon la version 4.0 des CTCAE, et complications majeures après chirurgie Réponse complète pathologique (= TRG 1 + 2) Résection R Survie globale Temps jusqu'à échec loco-régional après résection R Temps jusqu'à échec à distance après résection R Faisabilité du traitement : taux de réalisation du traitement Mortalité hospitalière Conformité avec les normes de radiothérapie DOCUMENTATION Cahiers d'observation et rapports Données sources CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES Introduction Estimation de la taille de l'échantillon Règle d'arrêt précoce pour le critère principal Évaluation des EIG par le CIRD Évaluation ANATOMOPATHOLOGIE Tâches de l'anatomopathologiste RECHERCHE TRANSLATIONNELLE Justification Procédure (dans les centres investigateurs) Dédommagement CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES Information du patient et consentement éclairé Retrait prématuré CONSIDÉRATIONS ADMINISTRATIVES Assurance Monitoring et audit 70 Page 8 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

9 19.3 Assurance qualité Procédure d'activation de l'essai Dossiers locaux liés à l'essai Enregistrement de l'essai Participation de centres étrangers Modifications du protocole Comité directeur PUBLICATION CONFIDENTIALITÉ Copyright Confidentialité RÉFÉRENCES ANNEXES 77 ANNEXE 1: TNM classification / EUS criteria of malignancy 77 ANNEXE 2: Siewert classification 78 ANNEXE 3 : WHO performance status 78 ANNEXE 4 : Calculation of creatinine clearance 78 ANNEXE 5: New York Heart Association (NYHA) classification 79 The signed original of this agreement has to be sent to the FFCD prior to center activation. A copy of this page has to be stored in your trial master file. 80 The signed original of this agreement has to be sent to the FFCD prior to center activation. A copy of this page has to be stored in the trial master file. 82 The signed original of this agreement has to be sent to the FFCD prior to center activation. A copy of this page has to be stored in the trial master file. 83 ANNEXE 10 : List of participating centers/investigators Erreur! Signet non défini. ANNEXE 11 : Schedule of assessments and treatments 84 SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 9 sur 87

10 1 SYNOPSIS DE L'ESSAI SAKK 75/08 SAKK 75/08. Traitement combiné avec ou sans cétuximab du carcinome de l'œsophage localement avancé. Essai de Phase III ouvert OBJECTIFS Objectifs de l'essai : Objectif principal : L'objectif principal de l'essai consiste à déterminer l'efficacité d'une radio-chimiothérapie (RCT) néoadjuvante associée à une thérapie ciblée suivie d'une thérapie ciblée adjuvante, et de la comparer au même schéma thérapeutique sans thérapie ciblée. Objectifs secondaires : Les objectifs secondaires de l'essai consistent à comparer la toxicité des 2 bras thérapeutiques et à déterminer quels sont les modes d'échec globalement et selon l'histologie. Ensuite, au cours d'un sous-projet, on évaluera les aspects économiques et on mettra au point un programme d'assurance qualité de la radiothérapie. Autre thème lié à la présente recherche : Recherche translationnelle : conservation en biobanque d'échantillons de tissus prélevés lors des biopsies initiales et sur la pièce opératoire (applicable uniquement aux patients ayant donné leur consentement pour la conservation en biobanque). CRITÈRES DE JUGEMENT Critère principal : Survie sans progression Critères secondaires : Survie sans progression après chirurgie Temps jusqu à progression Événements indésirables selon la version 4.0 des CTC-AE, et complications majeures après chirurgie Réponse complète pathologique (TRG 1 + 2) Taux de résection R Survie globale 0 Temps jusqu'à échec loco-régional après résection R Temps jusqu'à échec à distance après résection R Faisabilité du traitement : taux de réalisation du traitement Mortalité hospitalière Conformité avec les normes de radiothérapie 0 0 Page 10 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

11 SCHÉMA DE L'ÉTUDE Essai de Phase III ouvert. Stratification : - centre - AC vs CE - T 2 vs T 3/4 - homme vs femme Rando 2 cycles de chimio d'induction + cétuximab puis RCT + cétuximab 2 cycles de chimio d'induction puis RCT C H I R U R G I E Cétuximab 6 perfusions SÉLECTION DES PATIENTS (CRITÈRES LES PLUS IMPORTANTS) Carcinome épidermoïde (y compris carcinome à cellules basaloïdes et carcinome adénosquameux) confirmé par examen histologique, ou adénocarcinome de l'œsophage thoracique ou de la jonction œsogastrique (de 5 cm sous le point d'entrée de l'œsophage dans le thorax jusqu'au cardia (= jonction œsogastrique), types I et II de Siewert Tumeur résécable, localement avancée (le stade est déterminé après scanner (TDM), EES et TEP au terme d une discussion multidisciplinaire) : T 2 N 1-3 ou T 3 tout N ou T 4a tout N si résection à visée curative (R 0 ) techniquement possible comme décidé au cours de la discussion multidisciplinaire État général OMS 1 Patient jugé opérable (fonctions vitales adéquates) DURÉE DE L'ESSAI L'inclusion des patients a commencé au cours du 2 e trimestre 2010 et doit prendre fin après l'inclusion de 300 patients, attendue au 3 e trimestre La fin de l étude (dernière visite de suivi du dernier patient) est prévue pour le 2 e trimestre Tous les patients seront suivis pendant 5 ans après l'inclusion du dernier patient, ou moins de 5 ans si l'équipe chargée de l'essai décide d arrêter plus tôt de recueillir des données de suivi. Le SAKK peut mettre fin à l'essai plus tôt en se basant sur des recommandations de sécurité issues du CD, sur les résultats d'une analyse intermédiaire, ou suite à de nouvelles données scientifiques modifiant l'évaluation du rapport bénéfice/risque. CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES L'objectif de cet essai de Phase III est de démontrer l'efficacité, plus particulièrement sur la survie sans progression, d'un traitement combiné avec ou sans cétuximab. La taille de l'échantillon a été calculée afin de montrer une augmentation, de 38 à 53 %, du taux de survie sans progression à 3 ans. À cet effet, un total de 300 patients (150 par bras) est nécessaire si l'on tient compte d'un seuil de significativité de 5 % et d'une puissance de 80 %, et qu'on autorise une analyse intermédiaire. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 11 sur 87

12 TRAITEMENTS DE L'ESSAI Thérapie ciblée (cétuximab ; bras A uniquement) Au cours des cycles 1 et 2, tout au long de la RT et après l'intervention chirurgicale (taux de résection R 0 à R 2 ), tous les patients du bras A se verront administrer la thérapie ciblée décrite cidessous : Néoadjuvante (avant chirurgie, au cours des cycles 1 et 2 et pendant la RT) Cétuximab (Erbitux ) : dose de charge 400 mg/m 2 perfusion sur 2 h j1 Cétuximab (Erbitux ) : hebdomadaire 250 mg/m 2 perfusion sur 1 h j8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 La thérapie ciblée sera administrée chaque semaine le même jour que celui où débute la RT pendant la RCIT (idéal : début un lundi). Adjuvante (après chirurgie) Cétuximab (Erbitux ) : adjuvant toutes les 2 semaines 500 mg/m 2 2 perfusion sur 2 h j1 (= 3 à 6 semaines après chirurgie), 500 mg/m perfusion sur 1 h 30 j mg/m 2 perfusion sur 1 h j29, 43, 57, 71 La thérapie ciblée adjuvante sera initiée dans un délai de 3 à 6 semaines (aussitôt que possible) après l'acte chirurgical (ou après la dernière cure de RT pour les patients qui ne peuvent subir d'intervention pour raisons médicales). Aucune vitesse maximale de perfusion ne doit être envisagée : il faut tenir compte de la durée indiquée pour les perfusions, même si la vitesse maximale de perfusion établie à 10 mg/min est dépassée (comme recommandé par et avec l'accord de Merck). Le cétuximab doit être administré sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des anticancéreux. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la perfusion et pendant au moins une heure après la fin de la perfusion, c.-à-d. soit pendant la chimiothérapie, soit sans autre traitement, selon le cas. Du matériel de réanimation doit être disponible à proximité. Les instructions concernant la préparation et l'administration d'erbitux figurent dans la version européenne du résumé des caractéristiques du produit (RCP) [1, 2], et dans la version valide de la brochure investigateur. Le cétuximab doit être administré avant la chimiothérapie. Chimiothérapie La chimiothérapie suivante sera administrée à tous les patients : Induction (cycles 1 et 2) Docétaxel (Taxotère ou produit générique) 75 mg/m 2 perfusion sur 1 h j1, 22 Cisplatine 2 75 mg/m perfusion sur 1 h j1, 22 Le deuxième cycle commence à j22. Le docétaxel doit être administré avant le cisplatine. Les informations concernant la manipulation et la sécurité figurent dans la notice produit [1, 3]. Pendant la RT Docétaxel (Taxotère ou produit générique) 20 mg/m 2 Cisplatine 2 25 mg/m La RC(C)T commence à la semaine 7. perfusion sur 30 min. hebdomadaire x 5 perfusion sur 1 h hebdomadaire x 5 La chimiothérapie sera administrée chaque semaine, le même jour que celui où la RT est initiée. Doses arrondies de docétaxel selon la surface corporelle 2 SC en m < 1,4 1,41-1,65 1,66-1,90 > 1,90 Page 12 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

13 Docétaxel en mg Doses arrondies de cisplatine selon la surface corporelle 2 SC en m < 1,30 1,31-1,50 1,51-1,70 1,71-1,90 > 1,90 Cisplatine en mg Le docétaxel doit être administré avant le cisplatine. La RT peut être délivrée avant ou après la chimio(cetux)thérapie. La RC(C)T doit être initiée aussi rapidement que possible. Si l'investigateur considère qu'un patient n'est pas en état de commencer la RC(C)T bien que des EI aient été résolus conformément à la section 10, il doit en discuter avec l'un des responsables de l'essai. Radiothérapie Dose totale de 45 Gy administrée en 25 fractions sur 5 semaines, soit 1,8 Gy par fraction, une fraction par jour, 3 semaines après la dernière cure de chimio(cetux)thérapie (soit j 43 commence le même jour que celui où débute la chimio(cetux)thérapie concomitante). Intervention chirurgicale Quatre à 7 semaines après la dernière séance de radiothérapie. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 13 sur 87

14 2 PRÉSENTATION ET CONTEXTE 2.1 Contexte pathologique Ces dernières années, l'incidence du cancer de l'œsophage a considérablement augmenté au sein des populations blanches des pays occidentaux, et surtout celle de l'adénocarcinome de la jonction œsogastrique [4]. Malheureusement, les résultats à long terme concernant les patients souffrant d'un carcinome de l'œsophage localement avancé restent mauvais, quelle que soit l'histologie. Ce phénomène est dû au fait qu'un nombre important de tumeurs ne peuvent subir une résection totale au cours de l intervention initiale et au fait que la majorité des patients présentent des adénopathies métastatiques lors de la résection, ce qui provoque une récidive chez environ 75 % des patients, même après résection R 0 [5, 6]. Ainsi moins de 25 % des patients présentant des tumeurs localement avancées peuvent être guéris grâce aux traitements standards actuels, tels que la chirurgie associée à une chimiothérapie ou à une radio-chimiothérapie préopératoire. 2.2 Contexte thérapeutique Radio-chimiothérapie (RCT) néoadjuvante du cancer localisé de l'œsophage De nos jours, la RCT préopératoire constitue un traitement couramment utilisé en cas de cancer localisé de l'œsophage. Six méta-analyses ont été publiées prouvant que, comparée au traitement chirurgical seul, la RCT néoadjuvante associée à la chirurgie réduit la mortalité de façon significative. Ces analyses étaient basées sur des études de Phase III portant sur des doses de radiothérapie allant de 20 à 50 Gy, associées à une à 4 cures de chimiothérapie (en général 5-FU et cisplatine). Dans toutes ces méta-analyses, la RCT néoadjuvante a réduit significativement la mortalité à 3 ans (ainsi, dans la plus récente [7] : odds ratio (OR) de 0,81, intervalle de confiance à 95 % (IC95) 0,70-0,93 ; p = 0,002). Les effets de la RCT préopératoire étaient plus prononcés en cas d adénocarcinome [8]. Cependant, ces améliorations s'accompagnaient d'un taux de mortalité accru après chirurgie (OR pour la mortalité après chirurgie compris entre 1,72 et 2,10 ; p = 0,01 à 0,07). Cela a incité des groupes de chercheurs à étudier la possibilité d'une RCT de référence, sans chirurgie, en cas de carcinome épidermoïde localement avancé [9]. À la lumière de ces essais, il apparaît que la chirurgie complémentaire pourrait ne présenter aucun avantage dans un groupe de patients présentant une réponse tumorale à la radio(chimio)thérapie. Cependant, il n'a pas été possible jusqu'ici de détecter ces patients. Ces résultats n'ont donc entraîné aucune modification des recommandations standards appliquées au niveau international (Note du traducteur : ce n est pas vrai pour le TNCD). La RCT néoadjuvante constitue toujours un traitement curatif standard en cas de cancer localisé de l'œsophage. Des études récentes ont montré que cette approche est également susceptible d'améliorer le pronostic des patients présentant des adénocarcinomes localement avancés de la jonction œsogastrique [10]. En 2002, le Groupe Suisse de Recherche Clinique sur le Cancer (SAKK) a présenté une chimiothérapie plus moderne dans le cadre du concept de RCT préopératoire. À l'instar du German Oesophageal Cancer Study Group (GOCSG) et de certains centres américains, le SAKK a commencé à utiliser une thérapie néoadjuvante avec chimiothérapie d'induction consistant ici en 2 cycles avec cisplatine/docétaxel. Après la chimiothérapie d'induction, une radiothérapie externe (1,8 Gy par jour pendant 5 semaines, soit 45 Gy au total) a été délivrée en association avec de faibles doses hebdomadaires de cisplatine et de docétaxel. Au cours d'un essai de Phase II mené dans tout le pays (SAKK 75/02), cette approche thérapeutique s'est avérée faisable et assortie d'une grande efficacité [11] en cas de tumeurs localement avancées. Elle est donc devenue le traitement standard, en Suisse, pour cette pathologie. Qui plus est, la RCT préopératoire a abouti à un taux élevé (56 % des patients opérés) de régression tumorale complète ou quasi complète parmi les échantillons réséqués, et cela a été avéré pour les carcinomes épidermoïdes comme pour les adénocarcinomes. Dans la mesure où nous savons, grâce à de nombreuses études, que la régression histologique de la tumeur constitue un bon critère de substitution de la survie à long terme [12], ces résultats plaident en faveur du concept de chimiothérapie d'induction et de l'administration de cisplatine + docétaxel à un rythme hebdomadaire, en association avec la radiothérapie. De plus, l'amélioration générale constatée au cours de l'essai SAKK 75/02 en Page 14 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

15 termes de dysphagie et de restriction alimentaire après la chimiothérapie d'induction indiquait que la thérapie d'induction permet d'accroître l'acceptation des chimio-radiothérapies ultérieures tout en évitant l'alimentation par sonde [13]. Ainsi l'essai SAKK 75/02 a servi de base à d'autres essais menés en Suisse en vue d'améliorer le traitement néoadjuvant du cancer de l'œsophage. Les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) L'expression de l EGFR se retrouve dans la grande majorité des carcinomes épidermoïdes et dans la plupart des adénocarcinomes de l'œsophage et de la jonction œsogastrique. La surexpression est associée à des stades avancés de la maladie et s'accompagne d'un mauvais pronostic [14]. L EGFR constitue donc une cible thérapeutique prometteuse dans le cancer de l'œsophage. Un certain nombre de médicaments permettant d'inhiber la voie de l EGFR sont disponibles depuis peu. On trouve parmi ceux-ci le cétuximab, l'anticorps anti-egfr. La monothérapie à base d'anticorps anti-egfr (panitumumab ou cétuximab) a montré que, comparée aux soins de support, elle prolonge la survie sans progression et la survie globale chez les patients présentant un cancer colorectal prétraité [15]. Les investigateurs en ont donc conclu qu'il était indiqué d'étudier ces anticorps en association avec la chimiothérapie et la radio(chimio)thérapie, et en tant que thérapie adjuvante après multithérapie afin de lutter contre la pathologie résiduelle minimale. Cétuximab (inhibiteur de l EGFR) associé à la chimiothérapie De grands essais cliniques randomisés ont démontré que l'association de la chimiothérapie et du cétuximab est faisable et efficace. C'est pourquoi le cétuximab fait désormais partie de la multithérapie standard chez les patients présentant un cancer colorectal métastasé [16]. Les essais menés sur le cancer colorectal ont révélé que l'efficacité de l EGFR se cantonne aux patients présentant des tumeurs contenant le gène KRAS de type sauvage. Cependant, cette stricte corrélation entre le statut mutationnel du gène KRAS et l'efficacité des anticorps anti-egfr est manifestement liée à une tumeur précise et ne peut donc pas systématiquement être appliquée à d'autres types de tumeurs. Par ailleurs, le nombre de tumeurs présentant des mutations du gène KRAS est extrêmement limité dans les carcinomes œsogastriques [17, 18]. Un essai de Phase II randomisé mené par l'arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) allemande a permis d'étudier la chimiothérapie palliative à base de cisplatine/5-fu, avec ou sans cétuximab, dans le carcinome épidermoïde métastatique de l'œsophage. L'essai a montré qu'il était possible d'associer le cétuximab à des doses standards de chimiothérapie. Bien que l'inhibition de l EGFR n'ait pas significativement accru le taux de réponse, il semble qu'elle prolonge la survie sans progression et la survie globale par rapport à la chimiothérapie seule [19]. À la suite d'une revue des essais consacrés au cancer du côlon, certains auteurs suggèrent qu'il existe un antagonisme entre le cétuximab et les fluoropyrimidines [20]. Des études récentes, non contrôlées, menées sur l'association chimiothérapie et cétuximab en cas d'adénocarcinome œsogastrique, ont montré une bonne tolérance et des taux élevés de rémission tumorale [21, 22]. Inhibiteurs de l EGFR associés à la radiothérapie et à la RCT En dehors de leurs effets systémiques, les données précliniques et cliniques démontrent que les inhibiteurs de l EGFR sont des radiosensibilisateurs puissants [23, 24]. Un essai randomisé, destiné à comparer la radiothérapie seule à la radiothérapie + cétuximab chez des patients présentant un cancer des VADS, a montré que le bras cétuximab bénéficiait d'un accroissement marqué en termes de contrôle loco-régional et de survie médiane. De plus, les effets toxiques associés à la radiothérapie (mucite, dysphagie) n'ont pas été accentués par l'ajout du cétuximab [23]. Les résultats préliminaires d'une étude de Phase II ont été dévoilés récemment. Cette étude portait sur des patients présentant un cancer de l'œsophage localement avancé et recevant cétuximab avec paclitaxel + carboplatine à un rythme hebdomadaire ainsi qu'une radiothérapie (50,4 Gy) [25]. Ce traitement multimodal (sans acte chirurgical) semblait être faisable et conformément aux résultats obtenus dans le cadre de cancers des VADS le cétuximab ne semblait pas accentuer la toxicité locale des chimio-radiothérapies (mucite, œsophagite). C'est en se basant sur ces données qu'en 2007, le SAKK a lancé un essai de Phase Ib-II comprenant une RCT néoadjuvante conforme au schéma thérapeutique de l'essai SAKK 75/02, en SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 15 sur 87

16 y ajoutant du cétuximab au cours de la chimiothérapie préopératoire et de la RCT. L'objectif principal de l'essai SAKK 75/06 était de déterminer la sécurité de la radiothérapie associée à une chimio-thérapie ciblée hebdomadaire. Un important objectif secondaire consistait à évaluer le taux de réponse pathologique majeure sur les pièces de résection, et de le comparer aux données obtenues sans thérapie ciblée par cétuximab. Les résultats préliminaires ont prouvé que la chimiothérapie ciblée-radiothérapie semble être faisable : elle entraine une toxicité de grade 3 chez seulement 15 % des patients et aucune complication létale chez 20 patients évaluables. De plus, 68 % des patients (19/28) ont présenté une réponse histologique majeure au niveau tumoral [26]. Les inhibiteurs de l EGFR en situation adjuvante L'utilisation d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie adjuvantes chez les patients présentant un carcinome œsophagien réséqué s'est avérée être une stratégie non probante car la plupart des patients n'ont pas pu débuter le traitement à temps et n'ont pas reçu les doses suffisantes. Un traitement biologique bien moins toxique a de plus grandes chances de débuter un certain temps après l'intervention chirurgicale. Jusqu'à présent, aucune donnée n'a été publiée concernant des inhibiteurs de l EGFR utilisés en adjuvant, en cas de cancer de l'œsophage ou d'autres types de cancer. L'étude PETACC-8 porte sur le cétuximab administré en adjuvant chez les patients présentant un cancer du côlon de stade III, et associé à l'oxaliplatine et au 5-FU. Un nouveau médicament Le cétuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG1 doté d'une haute affinité de liaison avec l EGFR auquel il se lie spécifiquement. Il internalise le récepteur et empêche les ligands EGF et TGF-α d'interagir avec le récepteur, bloquant ainsi la phosphorylation de l EGFR induit par le ligand. Au cours de plusieurs études portant sur des types majeurs de tumeurs exprimant l EGFR, il a été montré que l'administration du cétuximab (avec dose initiale de 400 mg/m 2 puis doses suivantes à 250 mg/m 2 par semaine, ou 500 mg/m 2 toutes les 2 semaines) est efficace et provoque des effets toxiques limités. Le cétuximab mobilise également les cellules immunes effectrices cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant l EGFR (cytotoxicité médiée par les cellules dépendantes des anticorps - ADCC). Les principaux effets secondaires de la monothérapie par cétuximab sont les réactions cutanées de type acné, l'hypomagnésémie et les réactions liées aux perfusions. 2.3 Éléments plaidant en faveur de l'organisation de l'essai Les méta-analyses démontrent que la RCT préopératoire doit être considérée comme le traitement standard des cancers localisés et localement avancés de l'œsophage, quelle que soit l'histologie (par ex. : carcinome épidermoïde ou adénocarcinome). Au cours des 15 dernières années, les essais portant sur la chimio-radiothérapie associée à la chirurgie ont permis d'aboutir à des taux de survie à long terme d'environ 25 % chez les patients présentant des tumeurs localement avancées. Les types de cytotoxiques utilisés au cours de la chimiothérapie d'induction et/ou associés à des rayonnements ne semblent pas avoir d'influence sur la survie ou sur le niveau de réponse pathologique après une thérapie néoadjuvante [27]. Cela suggère qu'en termes d'efficacité, le traitement préopératoire est parvenu à une phase de plateau. Il est donc nécessaire d'entamer des recherches portant sur les nouveaux concepts en la matière. La chimio-radiothérapie préopératoire associée à une thérapie ciblée semble être la méthode la plus prometteuse dans l'optique d'améliorer les résultats thérapeutiques. Dans la mesure où les inhibiteurs de l EGFR ont prouvé qu'ils agissent en synergie avec la chimio- et la radiothérapie sur différents types de tumeurs dotées d'une expression de l EGFR, le fait de les ajouter à la RCT néoadjuvante pourrait permettre d'améliorer leur efficacité dans le cancer de l'œsophage. Le SAKK a récemment évalué un schéma thérapeutique comprenant une chimio-thérapie ciblée d'induction avec cisplatine, docétaxel et cétuximab, suivie d'une radio-chimio-thérapie ciblée (45 Gy, cisplatine, docétaxel, cétuximab). Parmi d'autres études, cet essai (SAKK 75/06) a démontré la faisabilité et la sécurité du cétuximab associé à la chimio-radiothérapie [26]. De plus, à la suite de cet essai, il semble que le fait d'ajouter du cétuximab au cisplatine/docétaxel associés à la radiothérapie puisse accentuer la régression histologique de la tumeur en cas de cancer de l'œsophage (65 % de l'ensemble des patients traités), ce qui s'est avéré être un critère de substitution fiable du pronostic. Par ailleurs, une thérapie ciblée utilisée en tant qu'agent unique est Page 16 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

17 bien tolérée et pourrait donc servir à traiter, après chirurgie, la pathologie résiduelle non visible. C'est pourquoi il peut être suggéré que l'ajout de cétuximab au traitement multimodal pourrait améliorer le pronostic à long terme des patients présentant une pathologie localisée. Pour tester cette hypothèse, il convient de mener un vaste essai de Phase III, prospectif et randomisé. L'administration du cétuximab une semaine sur 2 au cours de la phase adjuvante de l'essai a été choisie pour permettre à un nombre aussi grand que possible de patients de se conformer au protocole et d'éviter les abandons dus aux inconvénients du traitement. Les éléments plaidant en faveur de ce schéma d'administration ont été basés sur des études pharmacocinétiques et pharmacogénomiques menées par un groupe de chercheurs espagnols et ayant prouvé l'équivalence entre l'administration hebdomadaire et bimensuelle (toutes les 2 semaines) du cétuximab [28]. L objectif principal du présent essai est de déterminer si, comparé au traitement standard actuel sans thérapie ciblée, le fait d'ajouter une thérapie ciblée par cétuximab à la radio-chimiothérapie préopératoire et de l'utiliser comme traitement de consolidation après chirurgie est susceptible d'améliorer le pronostic (la survie sans progression par ex.) des patients présentant un cancer localement avancé de l'œsophage. Pour qu'une telle approche thérapeutique, à la fois intensive, complexe et coûteuse, devienne un nouveau standard, l avantage de survie du traitement expérimental doit être cliniquement significatif. C'est pourquoi il est nécessaire qu'un grand nombre de patients soient randomisés pour répondre de façon fiable à cette hypothèse. Dans la mesure où le cancer de l'œsophage reste une maladie orpheline en Europe occidentale, un effort international doit être fait pour mener cet essai de Phase III dans un délai raisonnable. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 17 sur 87

18 3 OBJECTIFS ET CRITÈRES DE JUGEMENT 3.1 Objectifs Objectif principal L'objectif principal de l'essai consiste à déterminer l'efficacité d'une radio-chimiothérapie (RCT) néoadjuvante associée à une thérapie ciblée suivie d'une thérapie ciblée adjuvante, et de la comparer au même schéma thérapeutique sans thérapie ciblée. Objectifs secondaires Les objectifs secondaires de l'essai consistent à comparer la toxicité des 2 bras thérapeutiques et à déterminer quels sont les schémas d'échec globalement et selon l'histologie. Ensuite, au cours d'un sous-projet, il s'agira d'évaluer les aspects économiques et de réaliser un programme d'assurance qualité concernant la RT. 3.2 Critères de jugement Concernant la définition des critères, consulter la section 13. Critère principal Le principal critère de l'essai est : La survie sans progression (SSP) Critères secondaires Les critères secondaires de l'essai sont les suivants : Survie sans progression après chirurgie (SSP-PO) Temps jusqu à progression (TTP) Événements indésirables selon la version 4.0 des CTC-AE, et complications majeures après chirurgie Réponse complète pathologique (= TRG 1 + 2) Taux de résection R 0 Survie globale Temps jusqu'à échec loco-régional après résection R Temps jusqu'à échec à distance après résection R Faisabilité du traitement : taux de réalisation du traitement Mortalité hospitalière Conformité avec les normes de radiothérapie Autre thème lié à la présente recherche Recherche translationnelle : conservation en biobanque d'échantillons de tissus prélevés lors de la biopsie initiale et au cours de l'intervention chirurgicale (applicable uniquement aux patients ayant donné leur consentement pour la conservation en biobanque). Page 18 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

19 4 SCHÉMA DE L'ESSAI Essai de Phase III ouvert. Stratification : - centre - AC vs CE - T 2 vs T 3/4 - homme vs femme Rando 2 cycles de chimio d'induction + cétuximab puis RCT + cétuximab 2 cycles de chimio d'induction puis RCT C H I R U R G I E Cétuximab 6 perfusions 5 DURÉE ET CLÔTURE DE L'ESSAI L'inclusion des patients a commencé au cours du 2 e trimestre 2010 et doit prendre fin après l'inclusion de 300 patients, attendue au 3 e trimestre La fin de l étude (dernière visite de suivi du dernier patient) est prévue pour le 2 e trimestre Tous les patients seront suivis pendant 5 ans après l'inclusion du dernier patient, ou moins de 5 ans si l'équipe chargée de l'essai décide d arrêter le recueil des données de suivi. Le SAKK peut mettre fin à l'essai plus tôt en se basant sur des recommandations de sécurité issues du Comité Indépendant de Revue des Données (CIRD) (cf. section 15.4), sur les résultats d'une analyse intermédiaire (cf. section 15), ou si de nouvelles données scientifiques modifient l'évaluation du rapport bénéfice/risque. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 19 sur 87

20 6 SÉLECTION DES PATIENTS 6.1 Critères d'inclusion Carcinome épidermoïde (y compris carcinome à cellules basaloïdes-squameuses et carcinome adénosquameux) confirmé par examen histologique, ou adénocarcinome de l'œsophage thoracique ou de la jonction œsogastrique (de 5 cm sous le point d'entrée de l'œsophage dans le thorax jusqu'au cardia (= jonction œsogastrique), types I et II de Siewert (voir Annexe 2) Tumeur résécable, localement avancée (le stade est déterminé après scanner (TDM),EES et TEP, et après discussion multidisciplinaire) : - T 2 N 1-3 ou - T3 tout N ou - T4a tout N si résection à vision curative (R 0 ) techniquement possible comme décidé au cours de la discussion multidisciplinaire (classification TNM/ critères EES de malignité, voir Annexe 1). Les patients présentant des tumeurs obstructives sont éligibles. Les tumeurs obstructives seront considérées comme des tumeurs localement avancées. L'AAF guidée par EES est autorisée, mais ne déterminera le statut ganglionnaire qu'en cas de positivité. Un ganglion avec cytologie négative est classé selon les critères EES d'évaluation visuelle de malignité des ganglions (voir Annexe 1), la TEP et le scanner (TDM) Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit avant la randomisation et avant toute procédure spécifique liée à l'essai Age : 18 à 75 ans État général : Indice de performance (IP) OMS 1 (consulter l'annexe 3) Patient jugé opérable (fonctions vitales adéquates, capable de supporter une anesthésie générale) Fonction rénale satisfaisante : clairance de la créatinine > 60 ml/min, calculée conformément à la formule de Cockroft & Gault (voir Annexe 4) Fonction pulmonaire satisfaisante : VEMS > 1,5 L ou, si < 1,5 L, au moins 75 % de la valeur de référence Fonction hépatique satisfaisante : bilirubine 1,0 N, PAL 2,5 N, ASAT 1,5 N Constantes hématologiques satisfaisantes : neutrophiles 1,5 x 10 9 /L, plaquettes 100 x 10 9 /L Coagulation normale selon la norme standard locale Hémostase satisfaisante : INR normal, PTT 1,0 N Adhésion du patient au traitement et proximité géographique autorisant bilan et suivi Les femmes ne doivent pas allaiter, elles doivent utiliser un moyen de contraception efficace (cf. section 9.8) si elles sont sexuellement actives. Elles ne doivent pas être enceintes et acceptent de ne pas l'être tout au long de leur participation à l'essai ainsi qu'au cours des 12 mois suivants. Toutes les femmes en âge de procréer doivent impérativement présenter un test de grossesse négatif avant l'inclusion. Les hommes acceptent de ne pas devenir père tout au long de leur participation à l'essai ainsi qu'au cours des 12 mois suivants. L'anatomopathologiste responsable est informé qu'il doit fournir, dans les délais impartis, les échantillons décrits à la section 17 (uniquement si le patient a donné son consentement éclairé pour la conservation en biobanque). Page 20 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

21 6.2 Critères de non-inclusion Stade T1 toutn M0 Stade T2 N0 M0 Stade T4a dû à un envahissement trachéo-bronchique ou invasion d un organe qui ne peut pas être opérée à visée curative (R0), comme décidé lors d'une discussion multidisciplinaire Stade T4b Métastases à distance (M1) Cancer de l'œsophage cervical et tumeurs touchant les 5 premiers cm de l'œsophage thoracique Infiltration des voies respiratoires en cas de tumeur au niveau de la bifurcation trachéale ou au-dessus Carcinose péritonéale en cas d'adénocarcinome infiltrant le cardia (c.-à-d. carcinome de la jonction œsogastrique de type I ou II selon la classif. de Siewert) Antécédent de cancer au cours des 5 années précédentes ou cancer concomitant, sauf : cancer non-mélanique de la peau ou cancer du col utérin in-situ traité de façon adéquate Chimiothérapie antérieure dans les 5 dernières années (pour une indication oncologique) ou RT antérieures au niveau du thorax Maladie cardio-vasculaire sévère ou non contrôlée (insuffisance cardiaque congestive type NYHA III ou IV - voir Annexe 5), angor instable, infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, arythmie significative) Troubles psychiatriques empêchant de comprendre les informations relatives à l'essai, de donner un consentement éclairé Infection active non contrôlée Problème médical sous-jacent grave (d'après l'investigateur) qui pourrait nuire à la capacité du patient à participer à l'essai (par ex. : diabète non contrôlé, maladie autoimmune active) Neuropathie périphérique préexistante (> grade 1) ou difficultés auditives préexistantes Traitement concomitant par d'autres médicaments expérimentaux ou autre traitement anticancéreux, traitement dans le cadre d'un essai clinique dans les 30 jours précédant l'inclusion au présent essai Contre-indications claires interdisant l'usage des corticostéroïdes et des antihistaminiques à titre de prémédication Hypersensibilité connue aux médicaments à l'étude ou hypersensibilité à tout autre composant des médicaments utilisés au cours de l'essai Tout autre médicament pris de façon concomitante et dont l'usage est contre-indiqué avec les médicaments à l'étude, conformément aux notices produits des entreprises pharmaceutiques SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 21 sur 87

22 7 RANDOMISATION 7.1 Procédure de randomisation Avant la randomisation, il convient de procéder comme suit : Vérifier les critères d'éligibilité Obtenir un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique liée à l'essai Compléter la fiche de sélection, inclusion et identification La randomisation se fait via Internet ( ou - uniquement si cela n'est pas possible - en faxant le formulaire E complété, daté et signé au CC du SAKK (heures d'ouverture : du lundi au vendredi, de 8 h 00 à 17 h 00). SAKK Coordinating Centre Effingerstrasse 40 CH 3008 Bern Tél. : Fax : Afin de recevoir l'autorisation nécessaire à la randomisation en ligne, les centres doivent envoyer au CC du SAKK une copie de la fiche d'autorisation remplie (disponible sur le site Internet du SAKK). Le CC du SAKK sera fermé les jours suivants : - 1 er janvier - 1 er août (fête nationale)* - 2 janvier - 24 décembre (à partir de 12 h) - Vendredi Saint (le vendredi précédant Pâques)* - 25 décembre - Lundi de Pâques - 26 décembre - Jeudi de l'ascension* - 31 décembre (à partir de 12 h) - Lundi de Pentecôte * Le CC du SAKK fermera à 16 h les jours ouvrables précédant ces jours fériés. 7.2 Stratification La randomisation est stratifiée sur les facteurs mentionnés ci-dessous, par la méthode de minimisation assortie d'une probabilité d'attribution de 90 %, c'est-à-dire que si par minimisation sans composante aléatoire, le patient était randomisé dans le bras A, alors ici le patient aura 90 % de chances d être inclus dans le bras A et 10 % dans le bras B Centre AC versus CE (y compris carcinome basaloïde squameux et carcinome adénosquameux) T 2 versus T 3/4 Homme versus femme 7.3 Après la randomisation Le traitement de l'étude doit commencer dans les 7 jours suivant la randomisation. Dès qu'un patient est randomisé, l'investigateur doit informer le radiothérapeute responsable afin qu'il planifie et commence la radiothérapie dans les délais mentionnés dans le protocole (cf. section 9.4). Page 22 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

23 8 FOURNITURE ET MANIPULATION DU MÉDICAMENT 8.1 Fourniture et manipulation du cétuximab Fourniture du médicament Le cétuximab (Erbitux ) sera fourni gratuitement par Merck KGaA via un fournisseur tiers autorisé (Aptuit). Le cétuximab sera conditionné dans des boîtes (sur lesquelles figureront les détails concernant les numéros de flacons, numéros de lot, date de réanalyse, numéro de l'essai) puis envoyé dans les centres participants. Toutes les boîtes de traitement fournies à chaque centre participant doivent être entreposées soigneusement, en toute sécurité, et séparées des autres médicaments. Les flacons de cétuximab doivent être stockés dans leur boîte d'origine, à une température comprise entre 2 et 8 C. NE JAMAIS CONGELER LE CÉTUXIMAB! Les instructions concernant la commande, l'emballage et le transport, l'étiquetage, la distribution et la comptabilisation, la réanalyse et le réétiquetage ou encore l'élimination du cétuximab non utilisé sont fournies dans un document séparé qui peut être téléchargé sur dans la partie du site réservée aux membres (fourniture du cétuximab). Manipulation et sécurité du cétuximab Les informations concernant la manipulation et la sécurité, ainsi que les instructions concernant la préparation et l'administration d'erbitux figurent dans la version européenne du résumé des caractéristiques du produit (RCP) [1, 2], et dans la version valide de la brochure investigateur. Le cétuximab doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des anticancéreux. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la perfusion et pendant au moins une heure après la fin de la perfusion. Du matériel de réanimation doit être disponible à proximité. Administration du cétuximab Pour le bras A, avant les 3 premières administrations de cétuximab néoadjuvant et avant les 6 administrations de l'adjuvant, il est obligatoire de pratiquer une prophylaxie anti-allergique adéquate à l'aide d'un corticostéroïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent, par voie i.v. ou orale ; à administrer au moins 2 heures avant le cétuximab au cours de la phase adjuvante) et d'administrer un antihistaminique adéquat (anti-h1 standard, par voie i.v. ou orale, aux doses habituelles). Cette prémédication est recommandée pour toutes les perfusions ultérieures. Si une chimiothérapie doit être administrée, le cétuximab doit l'être avant la chimiothérapie. Schéma d'administration du cétuximab Dans le bras A, les patients recevront cétuximab 5 mg/ml par perfusion intraveineuse à l'aide d'un pousse-seringue, d'une pompe à perfusion ou d'un goutte-à-goutte. Traitement néoadjuvant : Au cours de la phase néoadjuvante, la première perfusion consiste en une dose de cétuximab à 400 mg/m² administrée en 2 heures. Les perfusions suivantes, administrées à un rythme hebdomadaire, consistent en une dose à 250 mg/m² administrée en une heure, à moins qu'une réaction liée à la perfusion n'ait été observée au cours de la perfusion précédente (cf. section ). La vitesse maximale de perfusion est de 10 mg/min., soit 2 ml/min. de la solution prête à l'emploi. Traitement adjuvant : Au cours de la phase adjuvante, toutes les perfusions, administrées une semaine sur 2, consistent en une dose de 500 mg/m². La première perfusion sera administrée en 2 heures, la deuxième en Mis en forme : Barré SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 23 sur 87

24 1 h 30 (90 minutes) et toutes les suivantes seront administrées en une heure, à moins qu'une réaction liée à la perfusion n'ait été observée au cours de la perfusion précédente (cf. section ). Aucune vitesse maximale de perfusion ne doit être envisagée : il faut tenir compte de la durée indiquée pour les perfusions, même si la vitesse maximale de perfusion établie à 10 mg/min est dépassée (comme recommandé par et avec l'accord de Merck). Le cétuximab doit, de préférence, toujours être administré le même jour de la semaine. Si le cétuximab à 500 mg/m 2 est dilué, le volume exact de chlorure de sodium (NaCl) utilisé n'est pas important (on peut utiliser jusqu'à 500 ml de solution de NaCl). Les instructions figurant dans la version européenne du résumé des caractéristiques du produit (RCP) [1, 2] et dans la version valide de la brochure investigateur s appliquent aussi pour les doses de 500 mg/m Fourniture et manipulation du docétaxel Le docétaxel sera fourni à titre gratuit par le SAKK. Les informations concernant la manipulation et la sécurité figurent dans la notice produit [1, 3]. Il convient de suivre les directives nationales concernant la manipulation des cytostatiques. Les instructions concernant la commande, l'étiquetage, la distribution et la comptabilité ou l'élimination du docétaxel non utilisé pour CE sont fournies dans un document séparé qui peut être téléchargé sur dans la partie du site réservée aux membres (fourniture du docétaxel). 8.3 Fourniture et manipulation du cisplatine (et du carboplatine) Le cisplatine (ainsi que le carboplatine, si le cisplatine est remplacé conformément aux modalités énoncées à la section 10) est administré dans son indication. Ces médicaments seront donc prescrits. Pour la manipulation, consulter la notice produit [1, 29, 30]. Il convient de suivre les directives nationales concernant la manipulation des cytostatiques. L'utilisation du cisplatine (ou du carboplatine) doit faire l'objet d'une comptabilité rigoureuse. Les centres doivent utiliser leur propre système de comptabilisation. Page 24 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

25 9 TRAITEMENTS DE L'ESSAI 9.1 Présentation générale du traitement Bras A bras expérimental : 2 cycles de chimiothérapie d'induction avec docétaxel, cisplatine et cétuximab hebdomadaire RT 45 Gy en association avec chimiothérapie hebdomadaire comprenant docétaxel, cisplatine et cétuximab Chirurgie 12 semaines de cétuximab, une semaine sur 2 Cycle 1 Chimio + cétuximab Cycle 2 Chimio + cétuximab Radiothérapie associée à chimio hebdomadaire + cétuximab (RCCT) Bras B bras de référence : 2 cycles de chimiothérapie d'induction avec docétaxel et cisplatine Intervention chirurgicale Thérapie adjuvante Jours (+/- 1 jour) Début 3 à 6 semaines après Semaines à 7 semaines chirurgie après la L'association chimiothérapie + cétuximab sera (commencer dès dernière séance que Traitement administrée chaque semaine, le même jour de RT (= jour possible), que celui où la RT est initiée. 75) puis toutes les 2 semaines pour 6 perfusions Cétuximab (mg/m 2 ) Docétaxel (mg/m 2 ) Cisplatine (mg/m 2 ) Radiothérapie 25 (5 jours/semaine, pendant 5 semaines) x 1,8 Gy = 45 Gy Intervention chirurgicale x RT 45 Gy en association avec chimiothérapie hebdomadaire comprenant docétaxel et cisplatine Chirurgie Cycle 1 Chimio Cycle 2 Chimio Radiothérapie associée à chimio hebdomadaire (RCT) Intervention chirurgicale Jours (+/- 1 jour) Semaines à 7 semaines La chimiothérapie sera pratiquée chaque Traitement semaine, le même jour que celui où la RT est initiée. après la dernière séance de RT (= jour 75) Docétaxel (mg/m 2 ) Cisplatine (mg/m 2 ) Radiothérapie 25 (5 jours/semaine, pendant 5 semaines) x 1,8 Gy = 45 Gy Chirurgie x SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 25 sur 87

26 9.2 Thérapie ciblée (cétuximab ; bras A uniquement) Au cours des cycles 1 et 2, tout au long de la RT et après l'intervention chirurgicale (résection R 0 à R 2 ), tous les patients du bras A se verront administrer la thérapie ciblée décrite ci-dessous : Néoadjuvante (avant chirurgie, au cours des cycles 1 et 2 et pendant la RT) Cétuximab (Erbitux ) : dose de charge 400 mg/m 2 perfusion en 2 h j1 Cétuximab (Erbitux ) : hebdomadaire 250 mg/m 2 perfusion en 1 h j8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 La thérapie ciblée sera administrée chaque semaine le même jour que celui où débute la RT pendant la RC(C)T (idéal : début un lundi). Adjuvante (après chirurgie) Cétuximab (Erbitux ) : adjuvant toutes les 2 semaines 500 mg/m 2 2 perfusion en 2 h j1 (= 3 à 6 semaines après chirurgie), 500 mg/m perfusion en 1 h 30 j15, 500 mg/m 2 perfusion en 1 h j29, 43, 57, 71 La thérapie ciblée adjuvante sera initiée dans un délai de 3 à 6 semaines (aussitôt que possible) après l'acte chirurgical (ou après la dernière séance de RT pour les patients qui ne peuvent subir d'intervention pour raisons médicales, cf. section 9.6). Aucune vitesse maximale de perfusion ne doit être envisagée : il faut tenir compte de la durée indiquée pour les perfusions, même si la vitesse maximale de perfusion établie à 10 mg/min est dépassée (comme recommandé par et avec l'accord de Merck). Le cétuximab doit être administré sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des anticancéreux. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la perfusion et pendant au moins une heure après la fin de la perfusion, c.-à-d. soit pendant la chimiothérapie, soit sans autre traitement, selon le cas. Du matériel de réanimation doit être disponible à proximité. Les instructions concernant la préparation et l'administration d'erbitux figurent dans la version européenne du résumé des caractéristiques du produit (RCP) [1, 2], et dans la version valide de la brochure investigateur. Le cétuximab doit être administré avant la chimiothérapie. 9.3 Chimiothérapie La chimiothérapie suivante sera administrée à tous les patients : Induction (cycles 1 et 2) Docétaxel (Taxotère ou produit générique) : 75 mg/m 2 Cisplatine : 2 75 mg/m Le deuxième cycle commence à j22. perfusion en 1 h j1, 22 perfusion en 1 h j1, 22 Le docétaxel doit être administré avant le cisplatine. Pour les patients avec une surface corporelle supérieure à 2 m², la dose de docétaxel peut être ajustée selon les habitudes de centre. Les informations concernant la manipulation et la sécurité figurent dans la notice produit [1, 3]. Le G-CSF doit être administré pendant la chimio(cetux)thérapie d'induction (cycles 1 et 2). La dose utilisée sera définie selon les habitudes de centre. Pendant la RT Docétaxel (Taxotère ou produit générique) : 20 mg/m 2 perfusion en 30 min. hebdomadaire x 5 Cisplatine : 2 25 mg/m perfusion en 1 h hebdomadaire x 5 La RC(C)T commence à la semaine 7. La chimiothérapie sera administrée chaque semaine, le même jour que celui où la RT est initiée. Le docétaxel doit être administré avant le cisplatine. La RT peut être délivrée avant ou après la Mis en forme : Français (France) Mis en forme : Police :11 pt, Français (France) Supprimé: Mis en forme : Police :11 pt Mis en forme : Police :11 pt Mis en forme : Français (France) Supprimé:, conformément aux directives locales. Page 26 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

27 chimio(cetux)thérapie. Doses arrondies de docétaxel selon la surface corporelle 2 SC en m < 1,4 1,41 1,65 1,66 1,90 > 1,90 Docétaxel mg Doses arrondies de cisplatine selon la surface corporelle 2 SC en m < 1,30 1,31-1,50 1,51-1,70 1,71-1,90 > 1,90 Cisplatine mg La RC(C)T doit être initiée aussi rapidement que possible. Si l'investigateur considère qu'un patient n'est pas en état de commencer la RC(C)T bien que des EI aient été résolus conformément au à la section 10, il doit en discuter avec l'un des responsables de l'essai. Traitement de support Prémédication Pour le bras A, avant les 3 premières administrations de cétuximab néoadjuvant et avant les 6 administrations de l'adjuvant, il est obligatoire de pratiquer une prophylaxie anti-allergique adéquate à l'aide d'un corticostéroïde (dexaméthasone 8 mg ou équivalent, par voie i.v. ou orale, à administrer au moins 2 heures avant le cétuximab au cours de la phase adjuvante) et d'administrer un antihistaminique adéquat (anti-h1 standard, par voie i.v. ou orale, aux doses habituelles). Cette prémédication est recommandée pour toutes les perfusions ultérieures Traitement antiémétique Il est recommandé d'administrer une prophylaxie et un antiémétique selon les règles locales Facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF) Le G-CSF doit être administré pendant la chimio(cetux)thérapie d'induction (cycles 1 et 2). La dose utilisée sera définie selon les habitudes de centre Hydratation Au cours de l'induction (cycles 1 et 2) Il est obligatoire de procéder à une hydratation standard par i.v., avant et après le traitement par cisplatine, conformément aux recommandations locales. Au cours de la RC(C)T Une hydratation sera pratiquée, conformément aux recommandations locales, pendant l'administration hebdomadaire de cisplatine. L'hydratation orale en externe est encouragée chez les patients observants. Supprimé:, conformément aux directives locales. Supprimé: règles Supprimé: règles 9.4 Radiothérapie Considérations générales La radiothérapie (RT) délivrera 45 Gy, en 25 fractions de 1,8 Gy sur 5 semaines (cf. section 9.4.8). La RT commencera le même jour que celui où l'on initie la chimio(cetux)thérapie au cours de la semaine 7, c.-à-d. 3 semaines après la dernière administration de chimio(cetux)thérapie. En cas d'ei (cf. section 10), la RT sera retardée pendant 2 semaines au maximum si le patient n'a pas encore commencé la RC(C)T, et pendant une semaine maximum si la RC(C)T a déjà commencé. Si la guérison n'est pas constatée après ce délai, aucune autre séance de RT ne sera pratiquée et le patient passera à la chirurgie, si cela est possible (si, pour raisons médicales, l'intervention chirurgicale ne peut être pratiquée, un patient du bras A ne présentant aucune preuve de progression de la maladie devra passer à la thérapie adjuvante par cétuximab si celle-ci est médicalement possible, ou au suivi. Un patient du bras B passera directement au suivi cf. section 9.6). Recueil des données concernant le patient SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 27 sur 87

28 Les informations morphologiques et topographiques issues de l'examen clinique, du scanner (TDM), de l'irm, de la TEP/TEP-CT, de l'échoendoscopie et des résultats des examens histologiques doivent être intégrés pour délimiter les volumes tumoraux et les volumes cibles. Techniques La radiothérapie conformationnelle 3D ou la RCMI peuvent être utilisées. Le patient sera traité selon une technique isocentrique et l'ensemble des champs sera traité 5 jours par semaine pendant 5 semaines au total. La disposition des champs est laissée à la discrétion des investigateurs à la condition qu'ils délimitent clairement les volumes cibles. Si un champ est doté d'une forme complexe, il est impératif de recourir à des blocs sur mesure ou à des collimateurs multilames. Positionnement du patient Lors du traitement, les patients seront placés en décubitus dorsal, bras légèrement surélevés, dans une position stable, confortable et reproductible. Un système de contention individualisée est recommandée (masque thermoformé, Alpha Cradle, coussin coquille ou tout autre dispositif d'immobilisation spécifique au service). La position du patient doit être conservée aussi précisément que possible tout au long du scanner (TDM) de programmation, de la procédure de simulation et du traitement. L'alignement géométrique sera obtenu à l'aide de lasers à bras isocentrique placés dans une salle spécialement prévue à cet effet. Calcul de la dose Il est nécessaire de déterminer les contours du volume tumoral macroscopique (GTV) ainsi que ceux de l'extension locale infraclinique (CTV) avant d'entreprendre la programmation du traitement (volume tumoral prévisionnel, PTV). Équipement Les investigateurs doivent disposer au moins d un accélérateur linéaire produisant des photons dotés d'une énergie minimale de 6 MV. Prescription, enregistrement et compte rendu concernant la dose La définition des volumes sera conforme aux rapports n 50 [31] et n 62 de l'icru [32]. La variation de la dose concernant le PTV doit se situer dans une fourchette de +7 %/-5 % par rapport à la dose prescrite, c.-à-d. que l'isodose 95 % doit englober le PTV. Les points sensibles doivent être délimités et enregistrés. La dose ponctuelle maximale, la dose ponctuelle minimale et la dose moyenne appliquées au PTV doivent également être indiquées. La dose appliquée chaque jour sera de 1,8 Gy au point ICRU de référence. Fractionnement Le fractionnement se fera comme suit : Dose totale de 45 Gy répartie en 25 fractions 1,8 Gy par fraction Commence le même jour que la chimio(cetux)thérapie, idéalement un lundi, une fraction par jour pendant 5 jours par semaine et 5 semaines au total Il n'est pas prévu d'administrer de «surdosage» Le traitement compensatoire à administrer en cas d'interruption est décrit à la section Programme de vérification du traitement Des images portales de tous les champs doivent être produites au cours de la première session thérapeutique, sur film ou à l'aide d'un dispositif d'imagerie portale. L'utilisation de l'imagerie à faisceau conique (CBCT) est optionnelle. Il est recommandé de procéder à des vérifications régulières au cours du traitement, à l'aide d'images portales ou de la CBCT. Une dosimétrie in vivo peut être pratiquée. Un ajustement des champs doit être effectué si l'on constate d'importantes différences cliniques. Page 28 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

29 Planification du traitement/volumes cibles Le volume tumoral macroscopique (GTV) est défini comme l'ensemble des tissus touchés par la pathologie tels que déterminé par le scanner (TDM) de programmation et les données cliniques (échoendoscopie, TEP-scan). Dans le cadre de cet essai, les tissus considérés come envahis comprennent la tumeur primitive et les ganglions loco-régionaux macroscopiquement envahis. Le volume cible anatomoclinique (CTV - Clinical Target Volume) inclut l'aire d'invasion infraclinique située autour du GTV. Dans le cadre de ce protocole, le CTV minimal couvre le GTV avec des marges anatomiques adaptées, 3.5 cm pour l extension longitudinale et 1 cm pour l extension axiale. Cette adaptation anatomique implique que le CTV n inclut pas les os, poumons et gros vaisseaux, à moins de suspecter un envahissement tumoral de ces structures.. Le CTV final peut être plus important car tous les ganglions hypertrophiés (>1,5 cm au scanner) et les ganglions positifs à la TEP doivent être inclus. Pour les cancers primitifs distaux, les ganglions cœliaques seront également inclus. Mis en forme : Français (France) Mis en forme : Français (France) Supprimé: Dans le cadre de ce protocole, le CTV minimal est défini comme dépassant le GTV de 3,5 cm en proximal et distal et de 1 cm latéralement Lésion de l'œsophage (cm des arcades dentaires) Tiers supérieur de l'œsophage (de > 5 cm à 15 cm) Tiers moyen de l'œsophage (de > 15 cm à 30 cm) Tiers inférieur de l'œsophage (> 30 cm) Groupes ganglionnaires à inclure (infraclinique) Tous les ganglions positifs doivent être inclus dans les champs Paraœsophagien Paraœsophagien Cœliaque Le volume cible prévisionnel (PTV) fournira une marge de sécurité autour du CTV pour compenser la variabilité due à la mise en place du patient, à la respiration ou aux mouvements effectués pendant le traitement. Le volume du PTV doit déborder le CTV au minimum d 1 cm et au maximum de 1,5 cm. C'est pourquoi les limites supérieures et inférieures du champ seront environ 5 cm, et les limites latérales environ 2 cm au-delà du VTM. Localisation, simulation et immobilisation Un scanner de repérage est nécessaire pour définir le GTV, le CTV et le PTV. Chaque patient sera placé sur une table plate et immobilisé dans un système de contention personnalisé. Des coupes de scanner contiguës (épaisseur 8 mm) doivent être obtenues depuis le cartilage cricoïde jusqu au foie. Le GTV, le CTV et le PTV, ainsi que les organes à risque, doivent être délimités sur les images scanographiques appropriées puis affichées à l'aide d'une image BEV (Beam's Eye View). Les tissus sains devant être contourés incluent les 2 poumons, les 2 reins, la peau, le cœur, la moelle épinière et le foie. Structures sensibles Les tissus sains (tableau 1, cf. section ) doivent être entièrement contournés. Les organes et les doses par volume suivants constituent des directives pour le plan de traitement en 3D. Les physiciens/dosimétristes doivent tout mettre en œuvre pour ne pas dépasser ces seuils de tolérance. On estime que les doses auxquelles seront soumis les poumons, le cœur, la moelle épinière, les reins (pour les tumeurs touchant la jonction œsogastrique) et le foie constitueront les principales mesures dose-limitantes. Tout doit être mis en œuvre pour que la dose totale à laquelle ces structures seront soumises soit minimale, c.-à-d. inférieure aux doses tolérables indiquées au tableau 1. Organes à risque Moelle épinière Pour la moelle épinière, la dose maximale totale est de 45 Gy. La dose maximale par fraction est de 100 % de la dose au point ICRU de prescription. Au cours de la planification en 3D, la totalité de la moelle épinière doit être délimitée sur au moins une image sur 2 du scanner ; l interpolation entre ces coupes est autorisée. Cœur SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 29 sur 87

30 Un maximum de ⅔ du volume ventriculaire peut recevoir une dose totale de 40 Gy, le ⅓ restant devant recevoir une dose inférieure à 20 Gy. Le but est que 50 % du volume ventriculaire ne soit exposé qu'à une dose totale inférieure à 45 Gy. Les contours lors du processus de planification en 3D doivent inclure la totalité du volume des 2 ventricules, mais pas les structures atriales ou les gros vaisseaux médiastinaux. Il est possible, mais pas exigé, de prévoir des marges de sécurité tenant compte des mouvements des organes. Poumons Chaque poumon doit être contouré séparément (à l'aide d'une procédure seuil automatique). Un volume global (poumons droit et gauche) sera ensuite créé à l'aide des options fournies par le système de planification utilisé. On utilisera la méthode de correction de l'hétérogénéité généralement utilisée au sein de l'institution, et elle sera décrite dans le compte rendu. Les paramètres permettant d'évaluer le risque de pneumopathie à partir des HDV individuels sont la dose moyenne pulmonaire [33] et le volume des 2 poumons recevant une certaine dose [34]. La dose moyenne pulmonaire est utilisée sans tenir compte de l'effet d'épargne de la dose biologique, par rapport au poumon hors volume cible recevant des doses plus faibles par fractions. Les règles suivantes doivent être appliquées : VEMS pré-rt 1,5 L (critère d'inclusion) La dose moyenne pulmonaire doit rester inférieure à 16 Gy Le V20 (poumon entier) concernant la totalité du traitement doit rester inférieur à 30 % Tableau 1 Dose de tolérance (NE PAS DÉPASSER CES DOSES) Organe Volume Dose Critère d'évaluation Poumons Voir ci-dessus pour Pneumopathie clinique les directives concernant les contraintes Moelle épinière 5 cm 10 cm 20 cm < 45 Gy < 44 Gy < 42 Gy Myélite Myélite Myélite Cœur 1/2 2/3 3/3 Foie 1/3 2/3 3/3 Rein (de chaque côté) 1/3 2/3 3/3 < 45 Gy < 40 Gy < 20 Gy 35 Gy 27 Gy 25 Gy 45 Gy 20 Gy 14 Gy Péricardite clinique Péricardite clinique Péricardite clinique Hépatite clinique Hépatite clinique Hépatite clinique Insuffisance rénale Insuffisance rénale Insuffisance rénale Lors de la planification des réglages du faisceau concernant le PTV, les poumons, le cœur, la moelle épinière et le foie doivent se situer, autant que faire se peut, en dehors du champ. La dose par fraction à laquelle seront exposés les poumons, le cœur et la moelle épinière devra être maintenue autant que possible à 1,9 Gy ou moins par fraction. Si la dose de tolérance correspondant à l'un des organes sains est dépassée, les dispositions alternatives concernant le réglage du faisceau doivent être utilisées. Exigences documentaires Les clichés ou films de repérage montrant chaque champ au premier jour doivent être produits et conservés par l'institution chargée du traitement, et être disponibles sur demande pour révision. Le médecin responsable doit revoir les films ou images des vues orthogonales au cours d'une vérification qui doit avoir lieu au minimum une fois par semaine. La précision requise en termes de Page 30 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

31 positionnement du patient et l'utilisation du collimateur multilames implique qu'il pourrait être souhaitable d'utiliser quotidiennement l'imagerie en ligne. Critères de conformité La dose totale au PTV ne devra pas dépasser la dose de prescription de plus de 7 %. La dose ponctuelle maximale aux structures saines sensibles situées à l'extérieur du PTV et incluant le tissu non spécifié, ne doit pas dépasser la dose de prescription. Le médecin responsable doit soigneusement prendre en compte la dose/volume de tolérance pour chaque structure saine sensible et tissu non spécifié. Interruptions du traitement/modifications de la dose Interruptions du traitement Normalement, il ne devrait pas être nécessaire de procéder à des interruptions de traitement, qui devraient être aussi rares que possible, grâce à l'utilisation de traitements auxiliaires et d'un soutien nutritionnel. Les interruptions ne sont permises qu'en se basant sur la toxicité, conformément au chapitre «Modifications des doses» (cf. section 10). Il se peut que, rarement, des toxicités non liées au traitement ou inattendues nécessitent une interruption du traitement. La décision est laissée à la discrétion de l'oncologue traitant. Le traitement peut être interrompu jusqu'à ce que la toxicité ait régressé jusqu à un grade 2, ce qui permet de reprendre le traitement. Cependant, tout doit être mis en œuvre afin que ces interruptions ne dépassent pas une semaine. Si l'interruption du traitement s'avère nécessaire, la RT devra être achevée aux doses prescrites. Le nombre total de fractions et de jours écoulés devra être soigneusement mentionné. Un système de compensation des interruptions de la RT dues à la toxicité, aux problèmes techniques et aux jours fériés, devra être mis en place si la durée globale de traitement par RT est prolongée de plus de 3 jours. Cette compensation doit prendre la forme d'une seconde fraction de radiothérapie (1,8 Gy) appliquée au minimum 6 heures après la première fraction. Ces 2 séances le même jour ne doivent pas être pratiquées le premier jour suivant une pause thérapeutique (donc pas le lundi). Par ailleurs, il est interdit de pratiquer ces doubles séances quotidiennes plus de 3 fois dans une semaine. Si une interruption de plus 7 jours d'affilée est nécessaire pendant la RC(C)T (ou plus de 14 jours pour un patient qui n'aurait pas encore commencé la RC(C)T), aucune autre séance de RT ne sera pratiquée et le patient passera à la chirurgie, si possible (cf. section 9.4.1). Modifications de la dose Tout doit être fait pour que chaque patient reçoive les 45 Gy. Il est possible que l'on soit confronté à une toxicité suffisamment grave pour interrompre le traitement. Une fois la toxicité résolue, le traitement doit reprendre et la dose totale protocolaire doit être délivrée. La toxicité ayant obligé à une réduction de dose doit être documentée. Assurance qualité Un programme d'assurance qualité (AQ) accompagne cet essai multicentrique. Chaque centre devra nommer un radio-oncologue responsable de l'aq, qui signera la charte du radio-oncologue (voir annexe 7) avant l'ouverture du centre Informations générales Le plan de traitement du premier patient de chaque centre sera revu post-hoc par : Pour les centres suisses et autrichiens et pour Budapest : Pour les centres allemands : PD Dr Ludwig Plasswilm Prof. Dr Wilfried Budach Radiation Oncology, Kantonsspital Radio-oncologue, University Hospital CH-9007 St. Gallen D Düsseldorf Tél. : Tél. : Fax : Fax : ludwig.plasswilm@kssg.ch wilfried.budach@med.uni-duesseldorf.de Si d'autres centres participent à l'essai, chacun sera informé du superviseur responsable. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 31 sur 87

32 En cas de conformité insuffisante aux directives protocolaires, le dossier du deuxième patient sera également revu, et ainsi de suite jusqu'à ce que le plan de traitement soit conforme. Ensuite, un autre dossier sera choisi au hasard parmi ceux des 20 premiers patients d'un centre et soumis à une révision rétrospective centrale, et ainsi de suite tous les 20 dossiers dans chaque centre Procédure à appliquer au premier patient de chaque centre Après la randomisation, le CC du SAKK demandera au radiothérapeute responsable de l'aq d'un centre incluant son premier patient de fournir le matériel nécessaire à la revue centralisée (cf. section ). Il/elle devra transmettre ledit matériel au superviseur central responsable (cf. section ) dans un délai d'une semaine après le début de la RT. Le superviseur le vérifiera et, si nécessaire, proposera directement des modifications au radiothérapeute responsable de l'aq pour ce centre. Si les directives du protocole ne sont pas suffisamment respectées, le superviseur informera le radiothérapeute et le CC du SAKK que le dossier du deuxième patient du centre concerné devra être révisé, et ainsi de suite jusqu'à ce que les plans soient conformes aux directives Procédure à appliquer aux autres patients Les dossiers suivants seront révisés : Tous ceux concernant les décès liés au traitement survenus pendant ou après la radiothérapie, jusqu'à 60 jours après l'intervention chirurgicale (déterminé par le conseiller médical du SAKK à partir des rapports sur les EIG) Ceux de tous les patients ayant une fistule anastomotique non cervicale, un empyème, une médiastinite ou un SDRA (déterminé par le conseiller médical du SAKK à partir des rapports sur les EIG) Dès qu'un centre aura inclus 20 puis 40 patients, respectivement, le CC du SAKK choisira au hasard le dossier d'un patient qui sera soumis à la révision centralisée Le CC du SAKK indiquera alors au radiothérapeute responsable de l'aq au centre, ainsi qu'au superviseur responsable, quel NIUP a été choisi pour la révision. Le matériel (cf. section ) devra être transmis au superviseur central responsable (cf. section ) lorsque le patient choisi aura terminé ses séances de RT. Le superviseur transmettra les résultats de la revue au radiothérapeute responsable de l'aq du centre Matériel nécessaire pour la revue centralisée Le plan thérapeutique doit être transmis au superviseur central responsable (cf. section ) dans les délais indiqués aux sections et Le plan de traitement doit comprendre : Les données issues du scanner concernant les structures saines sensibles, le VTM, le CTV et le VCP délimités Les données géométriques du faisceau Les données concernant l'hdv pour toutes les structures saines sensibles requises, le VTM, le CTV et le VCP Les patients seront identifiés uniquement par le biais du NIUP. Remarque : toutes les simulations ainsi que les films et/ou images numériques de repérage seront conservés par l'institution et ne seront transmis que sur demande Processus de transmission Format utilisé Les plans de traitement de radiothérapie sont contenus dans des fichiers Dicom-RT. Les fichiers Dicom (Digital Imaging and Communications in Medicine) sont des fichiers contenant des images médicale (cette norme est utilisée pour la manipulation, la conservation, l'impression et la transmission d'informations d'imagerie médicale). Les extensions spécifiques à la radiothérapie des fichiers au format Dicom contiennent des informations concernant la structure des organes à risque et une proposition de plan de traitement incluant la distribution de la dose dans le corps. Ce format est connu sous l'appellation «Dicom-RT». Anonymat Page 32 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

33 Les fichiers Dicom-RT contiennent des balises spécifiques du patient permettant de l'identifier. Chaque balise est stockée à une adresse précise au sein des fichiers. Avant de transmettre un fichier Dicom-RT, le centre doit l anonymiser : il est de la responsabilité du centre de s'assurer que le nom et la date de naissance du patient sont retirés des fichiers Dicom-RT et remplacés par le NIUP, ce qui facilite l'identification dans le cadre de l'essai. Les identifiants ne permettant pas d'identifier le patient en dehors de l'institution participante sont autorisés (par ex. : ID patient spécifique au service). Transmission des données Les données doivent être transmises par voie électronique via le site Internet suivant : Ce serveur réservé au présent essai est basé en Suisse. Le protocole informatique Hypertext Transfer Protocol Secure (HTTPS) permet le cryptage des données ainsi qu'une identification sécurisée du serveur. Il associe le protocole Hypertext Transfer Protocol et le protocole SSL/TLS. Les superviseurs transmettront aux centres participants un mot de passe permettant l'accès. Des instructions détaillées sont disponibles sur le site Lorsqu'il recevra une demande concernant un plan de RT précis, le centre devra rendre ledit plan anonyme et le télécharger sur le serveur réservé à l'essai. Seuls les centres et les superviseurs concernés auront accès à ces fichiers. Si des corrections sont nécessaires, le superviseur téléchargera les plans corrigés sur le serveur et seul le centre concerné pourra ensuite y avoir accès. Une fois les données téléchargées à partir du serveur réservé à l'essai, les superviseurs les enlèveront du serveur. Les sites participants doivent envoyer un au superviseur responsable (cf. section ) pour l'informer que des données viennent d'être transmises par voie électronique. Dans cet doivent figurer le numéro de l'essai (c.-à-d. SAKK 75/08) et le NIUP du patient concerné. En cas de difficultés techniques, un DVD/CD peut être envoyé par la poste. Veuillez contacter le superviseur afin qu'il vous indique les différents supports et formats acceptés Hypothèse prospective Les écarts majeurs (cf. section 13.11) ne doivent pas concerner plus de 10 % des dossiers revus. Les données concernant l'assurance qualité pour la RT seront inscrites dans le formulaire AQ-RT par les superviseurs. 9.5 Chirurgie La résécabilité doit être déterminée avant le début du traitement néoadjuvant, au cours d'une discussion multidisciplinaire. Tous les patients doivent être opérés après le traitement néoadjuvant, sauf si des métastases apparaissent (stade M 1 ) et/ou qu'une tumeur devient non résécable. Si le patient n'est pas opéré, la cause précise doit être documentée. Avant de planifier la stratégie chirurgicale, la localisation et le type histologique de la tumeur doivent être mentionnés. En cas d'adénocarcinome de la jonction œsogastrique, le type I ou II (classification de Siewert) doit être précisé. Seul le type I (Barrett) doit être opéré en tant que cancer de l'œsophage. Une chirurgie mini invasive est acceptée. L'intervention doit être pratiquée dans les 4 à 7 semaines après la dernière séance de RT. Techniques Une résection R 0 doit être pratiquée (selon l UICC). Par définition, une résection R 0 désigne la tumeur primitive et les aires de drainage lymphatique. Au moins 12 ganglions doivent être analysés en anatomopathologie (conformément à l'uicc) pour vérifier le stade et la qualité de l'acte chirurgical. Carcinome épidermoïde : o Une résection en bloc de l'œsophage doit être pratiquée. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 33 sur 87

34 o Une lymphadénectomie 2 champs doit être pratiquée avec curage du médiastin postérieur (ganglions para-aortiques, para-œsophagiens, hilaires droits et gauches des poumons y compris ceux de la bifurcation trachéale) et de l abdomen o La résection de la veine azygos est nécessaire seulement si la veine est infiltrée ou située près de la tumeur. o Les ganglions abdominaux situés au-dessus du bord supérieur du pancréas doivent être réséqués : ganglions paracardiaux, et ceux situés le long de la petite courbure, de l'artère gastrique gauche et du tronc cœliaque. o En fonction de la préférence du chirurgien, l'intervention peut être pratiquée selon une voie abdomino-thoracique ou thoraco-abdomino-cervicale avec approche antérieure ou postérieure. o A défaut une œsophagectomie par voie transmédiastinale peut être pratiquée, mais uniquement si elle s'accompagne d'une lymphadénectomie médiastinale radicale, bilatérale en bloc (ganglions para-aortiques, para-œsophagiens, hilaires droits et gauches des poumons y compris ceux de la bifurcation trachéale). o L'anastomose (tube gastrique) doit être pratiquée au niveau du sommet du thorax droit ou en cervical gauche par transposition prévertébrale ou rétrosternale. o L examen extemporané des tranches de section supérieure et inférieure est requis pour vérifier le caractère R 0 de la résection. Adénocarcinome de la jonction œsogastrique de type I de Siewert : o L'intervention de choix est l œsophagectomie subtotale, en bloc, par voie transthoracique ouverte ou thoracoscopique (VATS). o Alternativement, une œsophagectomie par voie transmédiastinale peut être pratiquée, mais seulement si elle s'accompagne d'une lymphadénectomie médiastinale radicale, bilatérale en bloc (ganglions para-aortiques, para-œsophagiens, hilaires droits et gauches des poumons y compris ceux de la bifurcation trachéale). o L examen extemporané des tranches de section supérieure et inférieure est requis pour vérifier le caractère R 0 de la résection o La muqueuse de Barrett et la muqueuse dysplasique doivent être réséquées avec la tumeur. Page 34 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

35 Adénocarcinome de la jonction œsogastrique de type II de Siewert : o Ces tumeurs doivent être opérées comme un cancer gastrique. Gastrectomie totale étendue à l'œsophage distal avec curage approprié et anastomose transhiatale. o L examen extemporané des tranches de section supérieure et inférieure est requis pour vérifier le caractère R 0 de la résection o La muqueuse de Barrett et la muqueuse dysplasique doivent être réséquées avec la tumeur. Reconstruction : o Un tube gastrique est la procédure à privilégier pour la reconstruction. o En cas d antécédent de gastrectomie, on peut pratiquer une interposition du côlon, avec anastomose cervicale. 9.6 Durée du traitement Si des patients ne peuvent terminer la chimio(cetux)thérapie et/ou la RC(C)T pour quelque raison que ce soit, tout doit être mis en œuvre pour que l'intervention chirurgicale ait lieu si la tumeur paraît résécable. Les patients passeront en chirurgie chaque fois que possible si l'un de ces événements survient : Le traitement néoadjuvant est terminé conformément au protocole (per protocole). La maladie a progressé localement pendant le traitement néoadjuvant mais la résection complète de la tumeur est encore possible (décision prise par l'équipe multidisciplinaire locale). Une toxicité inacceptable est survenue au cours du traitement néoadjuvant, conformément à la section 10, mais le patient est toujours médicalement en état de supporter une intervention. le patient ou le médecin décide de ne pas aller au bout du traitement néoadjuvant (refus du patient ou retrait par le médecin, cf. section 19.2). Le traitement de l'essai prend fin au moment de l'intervention chirurgicale (bras B) ou après l'administration des 6 perfusions de thérapie ciblée adjuvante (bras A). Les patients passeront en phase de suivi dès que l'un des événements suivants surviendra : Le traitement est terminé et s'est déroulé conformément au protocole. La maladie a progressé localement d une façon qui rend impossible la résection complète de la tumeur (décision prise par l'équipe multidisciplinaire locale) (aucun traitement adjuvant par cétuximab ne sera administré). Progression à distance de la maladie. Une toxicité inacceptable est survenue pendant le traitement néoadjuvant, (voir section 10), ne permettant pas la chirurgie (pour les patients du bras A, le traitement adjuvant par cétuximab sera administré, si possible). Toxicité inacceptable due au traitement adjuvant par cétuximab. Le patient ou les médecins de l'équipe multidisciplinaire décide(nt) de ne pas pratiquer l'intervention (refus du patient ou retrait par le médecin, cf. section 19.2) (pour les patients du bras A, le traitement adjuvant par cétuximab sera administré, si possible). Le patient refuse tout autre traitement dans le cadre de l'essai (cf. section 19.2). Le médecin retire le patient de l'essai (cf. section 19.2). Une patiente devient enceinte. Les patients du bras A qui ne peuvent être opérés pour raisons médicales ou ont subi une résection incomplète (R 1 ou R 2 ) mais sans progression prouvée de la maladie, doivent passer à la phase de traitement adjuvant par cétuximab si c est médicalement possible. Si des doses de traitement adjuvant par cétuximab (bras A) sont reportées pour une quelconque raison, tout doit être mis en œuvre pour que le patient reçoive les 6 perfusions de cétuximab pendant la phase adjuvante, sauf si 6 mois se sont écoulés depuis l'intervention (ou depuis la dernière séance de RT pour les patients qui ne peuvent être opérés pour raisons médicales) ; alors le cétuximab ne doit plus être administré et le patient passe en phase de suivi. Supprimé: SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 35 sur 87

36 Consulter la section 12.7 concernant les évaluations après la fin du traitement. Tous les patients seront suivis pendant 5 ans après l'inclusion du dernier patient, ou moins de 5 ans si l'équipe chargée de l'essai décide d arrêter plus tôt de recueillir des données de suivi. Aucune évaluation liée à l'essai ne sera pratiquée après une progression de la tumeur. 9.7 Traitements interdits pendant la phase d'administration du traitement de l'étude Les traitements suivants sont interdits pendant la phase de traitement de l'essai : Autres traitements anticancéreux Traitements expérimentaux 9.8 Précautions à prendre Les femmes qui participent à un essai clinique doivent prendre les précautions suivantes : Les femmes en âge de procréer qui participent à cet essai doivent utiliser un moyen de contraception efficace tout au long de leur participation à l'essai ainsi qu'au cours des 12 mois suivants. Les contraceptifs efficaces peuvent être hormonaux (par ex. pilule contraceptive, injections ou implants) ou mécaniques (par ex. préservatif, stérilet, diaphragme ou autre dispositif). Les femmes qui recourent aux contraceptifs mécaniques doivent associer 2 méthodes de contraception mécanique (telles que le préservatif, le stérilet, le diaphragme ou autre dispositif). Il est conseillé aux femmes qui recourent aux contraceptifs hormonaux d'utiliser en parallèle une méthode de contraception mécanique. Page 36 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

37 10 COMPTE RENDU DES ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES, MODIFICATIONS DE DOSES ET TRAITEMENTS DE SUPPORT 10.1 Définition d'un événement indésirable (EI) Le terme événement indésirable (EI) désigne tout signe (y compris des résultats de laboratoire anormaux), symptôme ou maladie défavorable ou involontaire temporairement associé à l'utilisation d'un traitement médicamenteux ou d'une procédure médicale, et susceptible ou NON d'être lié au traitement médicamenteux ou à la procédure médicale Compte rendu des EI L'investigateur demandera au patient de lui faire part de tout EI qui pourrait survenir. L'investigateur évalue et enregistre tous les EI observés au cours des périodes décrites à la section 12. Les EI sont codés conformément à la version 4.0 des Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE Critères de terminologie standard pour les événements indésirables) du NCI. On leur attribue un grade (de 1 = léger à 5 = décès lié à l'ei) et une relation de causalité ou non avec le traitement de l'étude. Les CTCAE v4.0 du NCI (document pdf) et les instructions concernant l'utilisation des critères sont disponibles sur la page Internet Remarque : Indiquer le grade le plus élevé attribué au cours d'une période. Les symptômes observés au moment de l'inclusion seront enregistrés dans le CO et feront l'objet d'un suivi au cours du traitement. Les EI ne doivent pas être indiqués sur un mode narratif. Les valeurs issues des analyses de laboratoire mentionnées sur le CO sous forme de valeurs absolues doivent apparaître en tant qu'ei uniquement si elles sont obtenues en dehors des évaluations ponctuelles prédéfinies dans le cadre du protocole, et si elles sont assorties d'un grade supérieur ou égal à 3. Les valeurs concernant les électrolytes sériques (Na +, K +, Ca 2+, Mg 2+ ) et le profil de coagulation (INR, TP) doivent être mentionnées en tant qu'ei si elles se situent en dehors des fourchettes habituelles (tous grades confondus). Les valeurs issues des analyses de laboratoire et pour lesquelles une évaluation n'est pas prévue en vertu du protocole, doivent être mentionnées en tant qu'ei si elles sont assorties d'un grade supérieur ou égal à 3. La corrélation entre les EI et le traitement est évaluée à l'aide de l'échelle suivante : 1 Aucune corrélation L'événement indésirable n'a clairement aucun lien avec le traitement de l'étude. L'EI est totalement indépendant du traitement de l'étude et/ou il existe des preuves en vertu desquelles l'événement est clairement lié à une autre étiologie. 2 Corrélation peu probable L'événement indésirable semble n'avoir aucun lien clairement établi avec le traitement de l'étude. La coïncidence temporelle entre l'ei et le traitement de l'étude et la nature de cet événement sont telles que, selon toute probabilité, le traitement de l'étude ne peut raisonnablement pas être associé à l'événement/la pathologie observé(e) (lien de cause à effet peu probable mais pas totalement écarté). 3 Corrélation possible L'événement indésirable peut avoir un lien avec le traitement de l'étude. La coïncidence temporelle est moins claire, d autres étiologies sont possibles. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 37 sur 87

38 4 Corrélation probable L'événement indésirable semble avoir un lien avec le traitement de l'étude. Coïncidence temporelle claire et absence d'étiologie alternative. 5 Corrélation certaine L'événement indésirable est clairement lié au traitement de l'étude. Coïncidence temporelle claire, pas d'autre cause possible EI liés aux chimio-, cetuximab- et radiothérapies Cétuximab (bras A uniquement) Les principaux effets secondaires du cétuximab sont des réactions cutanées survenant chez plus de 80 % des patients, une hypomagnésémie survenant chez plus de 10 % des patients et des réactions liées à la perfusion caractérisées par des symptômes légers à modérés chez plus de 10 % des patients et par des symptômes graves chez plus de 1 % des patients (si une prémédication a été administrée à l'aide de corticostéroïdes et d'antihistaminiques) Réactions cutanées Les réactions cutanées se présentent essentiellement sous forme de rash cutané de type acné et/ou, moins fréquemment, sous forme de prurit, de sécheresse cutanée, de desquamation, d'hypertrichose ou de troubles touchant les alentours des ongles (par ex. périonyxis). Environ 15 % des réactions cutanées sont graves, ce qui inclut des cas isolés de nécrose cutanée. La plupart des réactions cutanées se développent au cours des 3 premières semaines de traitement. Elles disparaissent généralement, sans laisser de séquelles, quelque temps après l'arrêt du traitement si les recommandations concernant les ajustements de doses ont été suivies Réactions liées aux perfusions Les réactions d'intensité légère ou modérée liées aux perfusions regroupent des symptômes courants et variés tels que la fièvre, les frissons, les étourdissements ou la dyspnée, et surviennent en général très peu de temps après la première perfusion de cétuximab. Les réactions graves liées aux perfusions peuvent survenir fréquemment mais sont rarement fatales. Elles apparaissent généralement pendant la première perfusion de cétuximab ou dans l'heure qui suit, mais peuvent aussi survenir plusieurs heures après ou lors de perfusions ultérieures. Bien que le mécanisme sous-jacent n'ait pas été identifié, il se peut que certaines de ces réactions soient de nature pseudo-anaphylactique ou anaphylactique et elles peuvent inclure des symptômes tels que les bronchospasmes, l'urticaire, une hausse ou une baisse de la TA, la perte de conscience ou l'état de choc. Dans de rares cas, on a pu observer un angor, un infarctus du myocarde ou un arrêt cardiaque. Le fait de prendre des précautions spécifiques lors des perfusions de cétuximab peut permettre d'empêcher les réactions liées aux perfusions. Le cétuximab doit être administré sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des anticancéreux. Les patients doivent être préalablement traités à l'aide d'antihistaminiques et de corticostéroïdes appropriés, avant les 3 premières perfusions néoadjuvantes et adjuvantes (cf. section 8.1.3). En ce qui concerne les perfusions suivantes, il est recommandé d'utiliser un pré-traitement à l'aide d'antihistaminiques et de corticostéroïdes. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la perfusion et encore au moins une heure après la fin de la perfusion. Il convient de s'assurer qu'on dispose du matériel nécessaire à une réanimation Perturbations électrolytiques Une baisse progressive des concentrations en magnésium sérique survient fréquemment et peut aboutir à une grave hypomagnésémie. L'hypomagnésémie est réversible après l'arrêt du cétuximab. De plus, une hypokaliémie peut se développer à cause des diarrhées. Une hypocalcémie peut également survenir, surtout lorsqu'une chimiothérapie à base de platine est également administrée, auquel cas l'hypocalcémie grave peut être plus fréquente. Le protocole exige que les concentrations en électrolytes sériques soient déterminées avant le traitement par cétuximab, puis régulièrement pendant son administration. Il est recommandé de remettre à niveau les électrolytes, selon les cas. Parmi les autres effets indésirables, on trouve fatigue, nausées/vomissements, diarrhées, inflammation des muqueuses, conjonctivite, augmentation des concentrations en enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, PAL) et céphalées. Page 38 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

39 Pour en savoir plus, consulter également la version européenne actuellement en vigueur du résumé des caractéristiques du produit (RCP) [1] et de la brochure investigateur. Docétaxel Concernant le docétaxel, la principale toxicité dose-limitante est la neutropénie. Parmi les autres effets toxiques, on peut trouver des réactions pseudo-anaphylactiques, des réactions dermatologiques/cutanées, des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, inflammation des muqueuses, diarrhées), une alopécie réversible, des troubles touchant les alentours des ongles, une asthénie, une neuropathie périphérique, des réactions veineuses locales légères (phlébites) sur le site de la perfusion et une rétention de fluides. Cisplatine Parmi les effets toxiques du cisplatine, on trouve des nausées et vomissements, des défaillances rénales, des neuropathies sensitives (y compris perte de l'acuité auditive). Radiothérapie Parmi les effets indésirables liés à la radiothérapie, on trouve des nausées/vomissements, des diarrhées, la fatigue, l'aplasie médullaire, l'érythème cutané, la fibrose sous-cutanée, l'œsophagite, la sténose œsophagienne, la fistule œsophagienne, la cardite, la myélite, la pneumopathie radique aiguë et la fibrose pulmonaire tardive. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 39 sur 87

40 10.4 Paramètres de sécurité Fonction rénale Créatinine sérique, clairance de la créatinine calculée conformément à la formule de Cockroft & Gault (consulter l'appendix 4). Fonction hépatique PAL, ASAT, bilirubine Fonction hématologique Hémoglobine, neutrophiles, plaquettes Fonction respiratoire Test de la fonction respiratoire Statut nutritionnel Poids Fonction cardio-vasculaire ECG Profil de coagulation INR, TP Électrolytes sériques Na +, K +, Ca 2+ 2+, Mg 10.5 Remarques générales au sujet des modifications de dose dues à des EI liés à la chimio(cetux)thérapie d'induction / la RC(C)T / la thérapie ciblée adjuvante Si le patient subit plusieurs effets toxiques et que les recommandations les concernant se contredisent, il convient de procéder à l'ajustement de dose le plus restrictif.. Ne pas procéder au rattrapage des doses non administrées en raison d'événements indésirables (sauf pour les doses de cétuximab adjuvant, cf. sections 9.6 et ). Lorsqu'une dose a été réduite en raison d'une toxicité, quelle qu'elle soit, elle ne doit jamais être réaugmentée par la suite (exception : si le cétuximab a été réduit pour toxicité cutanée spécifique pendant la phase néoadjuvante (cf. section ), le traitement adjuvant doit être initié à 500 mg/m 2 ). Si un retard survient, au début ou en cours de RC(C)T, en raison d'une toxicité non due à la thérapie ciblée et qu'il n y a pas de contre-indication, le cétuximab sera poursuivi sans délai, à dose complète sauf instruction contraire décrite ci-dessous (NA pour le bras B). Pour l'ensemble des effets toxiques non décrits ici, consulter les notices produits des laboratoires pharmaceutiques. Un responsable de l'essai doit être contacté si l'investigateur a un doute concernant les reports de traitement et/ou la réduction des doses. REMARQUE : si un patient doit arrêter la chimio(cetux)thérapie d'induction (2 premiers cycles) plus tôt que prévu à cause d'un effet toxique, en l absence de progression avérée, il doit passer à la RC(C)T. Page 40 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

41 10.6 Modifications de doses et traitements de support en cas d'ei spécifiques à la chimio(cetux)thérapie d'induction / la RC(C)T / la thérapie ciblée adjuvante Myélosuppression Il est obligatoire d'administrer du G-CSF au cours de la chimio(cetux)thérapie d'induction (cycles 1 et 2, cf. section ), et autorisé pendant la RC(C)T selon les règles locales. Jour 22 Numération globulaire à j22 ( 10 9 /L) Modifications du traitement pour le second cycle Neutrophiles Plaquettes 1,5 et 100 Traitement au jour prévu, à dose complète < 1,5 ou < 100 Retarder le docétaxel et le cisplatine jusqu'à la guérison, sans dépasser 2 semaines. Si pas de guérison dans les 2 semaines, le patient passe directement à la RC(C)T. Continuer le cétuximab aux jours prévus, à dose complète (NA pour le bras B). J1 de la RC(C)T Modifications du traitement Numération globulaire au j1 de la RC(C)T ( 10 9 /L) Neutrophiles Plaquettes 1,0 et 75 Traitement au jour prévu, à dose complète < 1,0 ou < 75 Retarder le docétaxel et le cisplatine ainsi que l'initiation de la RT jusqu'à la guérison, sans dépasser 2 semaines. Si pas de guérison dans les 2 semaines, le patient passe à la chirurgie aussi tôt que possible. Continuer le cétuximab aux jours prévus, à dose complète (NA pour le bras B). Jours 8, 15, 22 et 29 de la RC(C)T Numérations globulaires à j 8, 15, 22 et Modifications du traitement 29 de la RT et chimio(cetux)thérapie hebdomadaire ( 10 9 /L) Neutrophiles Plaquettes 1,0 et 50 Traitement au jour prévu, à dose complète < 1,0 ou < 50 Ne pas donner le docétaxel pendant une semaine, administrer le cisplatine à dose complète (si passage antérieur au carboplatine, le reporter également). Ne pas reporter la RT. Continuer le cétuximab aux jours prévus, à dose complète (NA pour le bras B). < 0,5 ou < 25 Arrêter la chimiothérapie et le cétuximab (NA pour le bras B) et suspendre la RT. Évaluer quotidiennement et reprendre la RT après guérison. Si pas de guérison en une semaine, planifier la chirurgie de 4 à 7 semaines après la dernière séance de RT. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 41 sur 87

42 Neutropénie fébrile non compliquée pendant la RC(C)T En cas de neutropénie fébrile non compliquée pendant la RC(C)T, suspendre le docétaxel et le carboplatine (si applicable) mais essayer, de continuer la RT, le cisplatine et le cétuximab (NA pour le bras B) hebdomadaire selon le jugement de l'investigateur local. Reprendre le traitement complet lorsque l EI hématologique s est amélioré, avec des neutrophiles > 1 x 10 9 /L et des plaquettes > 50 x 10 9 /L. Pendant la thérapie ciblée adjuvante (NA pour le bras B) Le cétuximab lui-même ne provoque pas de myélosuppression. En cas de myélosuppression (d autre origine) au moment où le traitement adjuvant devrait être administré, c'est l'investigateur local qui doit décider d'administrer ou pas le cétuximab. Dysphagie En cas de dysphagie due à la tumeur ou au traitement, il revient à l'investigateur local de décider s'il faut instituer une alimentation par sonde. Nous recommandons la mise en place précoce d'une sonde d'alimentation (naso-gastrique/duodénale, ou jéjunostomie) chez les patients préalablement dénutris et peu observants, surtout en cas de perte de poids significative pendant le traitement (la gastrostomie (GPE ou G-JPE) doit être évitée en raison de la chirurgie ultérieure). La toxicité augmente de façon exponentielle lorsqu'elle s'accompagne d'une malnutrition. Œsophagite au cours de la RC(C)T Grades 1 et 2 Traitement aux jours prévus, à dose complète Grade 3 Continuer la RT et le cétuximab (NA pour le bras B), la décision pour la chimiothérapie doit être prise par l'investigateur local Grade 4 Arrêter la RC(C)T. Si l'œsophagite régresse à un grade < 3 au bout d'une semaine, reprendre la RT et le cétuximab (NA pour le bras B), la décision pour la chimiothérapie doit être prise par l'investigateur local. Si l'œsophagite de grade 4 persiste plus d'une semaine, arrêter la RC(C)T et programmer la chirurgie 4 à 7 semaines après la dernière séance de RT. Neuropathie périphérique avec sensitive ou motrice (aucune conséquence sur la dose de cétuximab) Jour 22 Si, au cours du premier cycle, on observe des symptômes ou signes évocateurs d'une neuropathie périphérique, les doses devront être modifiées comme suit pour le second cycle : Grade 1 Traitement aux jours prévus, à dose complète Grade 2 Réduire les doses de docétaxel et de cisplatine : passer de 75 mg/m 2 2 à 50 mg/m Grade > 2 Passer au carboplatine ASC 6 et supprimer le docétaxel Si le cisplatine a été remplacé par du carboplatine, utiliser du carboplatine ASC 2 tout au long de la RC(C)T. J1 de la RC(C)T Grades 1 et 2 Traitement aux jours prévus, à dose complète Grade > 2 Arrêter le cisplatine, traitement au jour prévu par carboplatine ASC 2, arrêter le docétaxel jusqu'à retour au grade 2 puis reprendre le docétaxel Jours 8, 15, 22 et 29 de la RC(C)T Grade 1 et 2 Traitement aux jours prévus, à dose complète Grade > 2 Arrêter le cisplatine, traitement au jour prévu par carboplatine ASC 2, arrêter le docétaxel jusqu'à retour au grade 2 puis reprendre le docétaxel Page 42 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

43 Troubles auditifs (aucune conséquence sur les doses de docétaxel et de cétuximab) Jour 22 : Grade 1 (audiogramme uniquement) Aucune modification de la dose de cisplatine Grade 2 Arrêter le cisplatine, remplacer par du carboplatine ASC 6 Si le cisplatine a déjà été remplacé par du carboplatine, utiliser du carboplatine ASC 2 tout au long de la RC(C)T. J1 de la RC(C)T Grade 1 (audiogramme uniquement) Grade 2 Jours 8, 15, 22 et 29 de la RC(C)T Grade 1 (audiogramme uniquement) Grade 2 Aucune modification de la dose de cisplatine Arrêter le cisplatine, remplacer par du carboplatine ASC 2 Aucune modification de la dose de cisplatine Arrêter le cisplatine, remplacer par du carboplatine ASC 2 Troubles de la fonction hépatique Si les tests de la fonction hépatiques s'avèrent anormaux, modifier la dose comme suit : Jour 22 : Modifications de la chimiothérapie ASAT PAL Bilirubine Modifications du traitement 3,5 x LSN et 6 x LSN et 1,25 x LSN Traitement aux jours prévus, à dose complète > 3,5 x LSN ou > 6 x LSN ou > 1,25 x LSN Retarder la chimiothérapie pendant 2 semaines au maximum Modifications de la thérapie ciblée Grade 1 et 2 (= ASAT + PAL 5 x LSN, bilirubine 3 x LSN) Aucune modification de la dose de cétuximab Grade 3 (= ASAT + PAL > 5 x LSN, bilirubine > 3 x LSN) Retarder le cétuximab jusqu'à retour à grade 2 (NA pour le bras B). Tout mettre en œuvre pour chercher la cause des troubles de la fonction hépatique ; des métastases doivent être éliminées. Jours 1 à 29 de la RC(C)T Modifications de la chimiothérapie ASAT PAL Bilirubine Modifications du traitement 3,5 x LSN et 6 x LSN et 1,25 x LSN Traitement aux jours prévus, à dose complète > 3,5 x LSN ou > 6 x LSN ou > 1,25 x LSN Arrêter le docétaxel et continuer le cisplatine à dose complète SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 43 sur 87

44 Modifications de la thérapie ciblée Grade 1 et 2 (= ASAT + PAL 5 x LSN, bilirubine 3 x LSN) Grade 3 (= ASAT + PAL > 5 x LSN, bilirubine > 3 x LSN) Aucune modification de la dose de cétuximab Suspendre le cétuximab jusqu'à retour à un grade 2 (NA pour le bras B) Pendant la thérapie ciblée adjuvante (NA pour le bras B) Grade 1 et 2 Aucune modification de la dose de cétuximab Grade 3 Retarder l'administration du cétuximab jusqu'à retour à un grade 2, pendant 4 semaines au maximum, puis continuer avec 100 % de la dose initiale. Si pas de retour à grade 2 dans les 4 semaines, le cétuximab ne doit plus être administré. Insuffisance rénale (aucune conséquence sur la dose de cétuximab) Jour 22 Si la clairance de la créatinine est < 50 ml/min (calculée par la formule de Cockroft & Gault, consulter l' Annexe 4), le cisplatine ne doit pas être administré et le docétaxel sera administré avec le carboplatine ASC 6. Si le cisplatine a déjà été remplacé par du carboplatine, utiliser du carboplatine ASC 2 tout au long de la RC(C)T. Jours 1 à 29 de la RC(C)T Si la clairance de la créatinine est < 50 ml/min (calculée par la formule de Cockroft & Gault, consulter l' Annexe 4), le cisplatine hebdomadaire ne doit pas être administré et le docétaxel sera administré à dose complète avec du carboplatine ASC 2. Assurer une hydratation suffisante, en i.v. si nécessaire. Nausées et vomissements Jour 22 Si, malgré un traitement préventif et/ou curatif adéquat, des nausées/vomissements > grade 3 apparaissent lors du premier cycle, réduire le cisplatine et passer de 75 mg/m 2 à 50 mg/m 2 pour le second cycle. Continuer le docétaxel et le cétuximab (NA pour le bras B) aux jours prévus, à dose complète. J1 de la RC(C)T Grade 1 et 2 Grade > 2 Traitement aux jours prévus, à dose complète Retarder la chimiothérapie, le cétuximab (NA pour le bras B) et la RT jusqu'au retour à un grade < 3, pendant 2 semaines au maximum. Si pas de guérison dans les 2 semaines, passer à la chirurgie dès que possible. Jours 8, 15, 22 et 29 de la RC(C)T Grade 1 et 2 Traitement aux jours prévus, à dose complète Grade > 2 Retarder la RC(C)T. Si les nausées/vomissements régressent à un grade < 3 au bout d'une semaine, reprendre la RT et le cétuximab (NA pour le bras B), décision pour la chimiothérapie laissée à l appréciation de l'investigateur local. Si les nausées/vomissements restent au grade 3/4 pendant plus d'une semaine, arrêter définitivement la RC(C)T et programmer la chirurgie 4 à 7 semaines après la dernière séance de RT. Page 44 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

45 Pendant la thérapie ciblée adjuvante (NA pour le bras B) Si des nausées ou des vomissements apparaissent après l'administration du cétuximab, les autres causes possibles doivent être écartées. S'il apparaît que les nausées ou vomissements peuvent être provoqués par le cétuximab, une prophylaxie et/ou un traitement antiémétique doit être administré selon la décision de l'investigateur local. Diarrhée Jour 22 Grade 1 Grade 2 Traitement aux jours prévus, à dose complète Retarder la chimiothérapie jusqu'au retour à un grade < 2, pendant 2 semaines maximum, et continuer le cétuximab (NA pour le bras B). Si pas de guérison dans les 2 semaines, passer à la RC(C)T. Grade > 2 Retarder la chimiothérapie et le cétuximab (NA pour le bras B) jusqu'au retour à un grade < 2, pendant 2 semaines maximum. Si pas de guérison dans les 2 semaines, passer à la RC(C)T. J1 de la RC(C)T Grade 1 Grade 2 Grade > 2 Traitement aux jours prévus, à dose complète Retarder la chimiothérapie et l'initiation de la RT jusqu'au retour à un grade < 2, pendant 2 semaines maximum, et continuer le cétuximab (NA pour le bras B). Si pas de guérison dans les 2 semaines, passer à la chirurgie dès que possible. Retarder la chimiothérapie, le cétuximab (NA pour le bras B) et l'initiation de la RT jusqu'au retour à un grade < 2, pendant 2 semaines maximum. Si pas de guérison dans les 2 semaines, passer à la chirurgie dès que possible. Jours 8, 15, 22 et 29 de la RC(C)T Grade 1 Traitement aux jours prévus, à dose complète Grade 2 Suspendre le docétaxel, continuer le cétuximab (NA pour le bras B), le cisplatine et la RT à dose complète. Grade > 2 Suspendre le docétaxel, le cisplatine et le cétuximab (NA pour le bras B). La décision concernant la RT doit être prise par l'investigateur local. Si la RT est interrompue pendant plus d'une semaine, programmer la chirurgie 4 à 7 semaines après la dernière séance de RT. Pendant la thérapie ciblée adjuvante (NA pour le bras B) Grade 1 et 2 Traitement aux jours prévus, à dose complète Grade > 2 Retarder le cétuximab jusqu'au retour à un grade 2 Directives pour la prise en charge des toxicités spécifiques (NA pour le bras B) Toxicité cutanée due au cétuximab Pendant la thérapie ciblée néoadjuvante Si le patient présente une réaction cutanée grave ( grade 3, selon la v.4.0 des CTC-AE du NCI), le traitement par cétuximab doit être interrompu. Le traitement ne peut reprendre que si la réaction régresse jusqu'à un grade 2 dans un délai de 2 semaines (soit 3 semaines après la dernière perfusion). SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 45 sur 87

46 Si la réaction cutanée grave apparaît pour la première fois, le traitement peut reprendre sans modification de dose. A la deuxième et troisième occurrence de réactions cutanées graves, le cétuximab doit à nouveau être interrompu pour 2 perfusions au maximum. Le traitement ne pourra reprendre qu'avec une posologie plus faible (200 mg/m² après la deuxième apparition et 150 mg/m² après la troisième), si la réaction a régressé jusqu'à un grade 2 dans un délai de 2 semaines. Si des réactions cutanées graves apparaissent une quatrième fois ou qu'elles ne régressent pas jusqu'à un grade 2 dans un délai de 2 semaines (soit 3 semaines après la dernière perfusion) pendant l'interruption du traitement, le traitement par cétuximab doit être arrêté définitivement. Néoadjuvant Grade 2 Grade 3 Grade 4 1 ère occurrence Suspendre le cétuximab jusqu'à retour à un grade 2, puis continuer à 100 % de dose. 2 e occurrence, Suspendre le cétuximab même toxicité Traitement de support jusqu'à retour à un grade des toxicités cutanées. Continuer le cétuximab 2, puis continuer à mg/m. Arrêter immédiatement le cétuximab. e 3 occurrence, à 100 % de dose. Suspendre le cétuximab même toxicité jusqu'à retour à un grade 2, puis continuer à mg/m. e 4 occurrence, Arrêter le cétuximab. même toxicité Une fois réduites, les doses de cétuximab ne doivent pas être ré-augmentées. Le cétuximab doit être arrêté immédiatement si l'investigateur le juge nécessaire, quelle que soit la raison. L'investigateur doit aussi envisager des traitements antibiotiques concomitants (en application locale et/ou par voie orale). L'application de corticostéroïdes locaux n'est pas recommandée. Pendant la thérapie ciblée adjuvante Si une toxicité cutanée de grade 3 régresse jusqu'à un grade 2, le traitement peut reprendre. Lorsqu'une toxicité cutanée de grade 3 apparaît pour la deuxième et troisième fois, le cétuximab peut à nouveau être retardé avec des doses réduites passant à 400 mg/m 2 puis à 300 mg/m 2. Les réductions de dose de cétuximab sont permanentes. Le cétuximab doit être arrêté si une toxicité cutanée de grade 3 apparaît pour la quatrième fois malgré la réduction appropriée de dose (cf. tableau ci-dessous). Pendant la phase adjuvante, le traitement consistant en 6 perfusions de cétuximab doit être terminé, retards compris, dans un délai de 6 mois après l'intervention chirurgicale (ou après la dernière séance de RT chez les patients qui, pour raisons médicales, ne peuvent être opérés). Une fois ce délai passé, il ne faut plus administrer de cétuximab. Phase Grade 2 Grade 3 Grade 4 1 ère occurrence Suspendre le cétuximab jusqu'à retour à un grade 2, puis continuer avec 100 % de dose. 2 e occurrence, Suspendre le cétuximab même toxicité Traitement de support jusqu'à retour à un grade des toxicités cutanées. Continuer le cétuximab 2, puis continuer avec mg/m. Arrêter immédiatement le cétuximab. e 3 occurrence, à 100 % de dose Suspendre le cétuximab même toxicité jusqu'à retour à un grade 2, puis continuer avec mg/m. e 4 occurrence, même toxicité Arrêter le cétuximab. Page 46 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

47 Une fois réduites, les doses de cétuximab ne doivent pas être ré-augmentées. Le cétuximab doit être arrêté immédiatement si l'investigateur le juge nécessaire, quelle que soit la raison. L'investigateur doit aussi envisager des traitements antibiotiques concomitants (en application locale et/ou par voie orale). L'application de corticostéroïdes locaux n'est pas recommandée Réactions spécifiquement liées aux perfusions de cétuximab Le cétuximab doit être administré sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des anticancéreux. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la perfusion et au moins une heure après la fin de la perfusion. Du matériel de réanimation doit être disponible à proximité. Les symptômes apparaissent généralement au cours de la première perfusion et jusqu'à une heure après la fin de la perfusion, mais peuvent aussi survenir plusieurs heures après ou lors de perfusions ultérieures. L'apparition de réactions graves liées à la perfusion implique l'arrêt immédiat et définitif du cétuximab et peut nécesiter un traitement d'urgence. À chaque réaction liée à la perfusion, l'investigateur doit mettre en œuvre des mesures thérapeutiques conformes aux meilleures pratiques médicales disponibles. Pendant la thérapie ciblée néoadjuvante Basées sur l'expérience acquise des réactions liées aux perfusions de cétuximab, les directives thérapeutiques décrites dans le tableau ci-dessous. sont applicables. Grades CTC-AE/symptômes Action CTC-AE du NCI de grade 1 : Réduire la vitesse de perfusion de 50 % et surveiller Réaction légère et transitoire étroitement pour déceler toute aggravation. (rougeurs ou rash transitoire(s), fièvre Les limites de stabilité de la perfusion ne doivent pas due au médicament < 38 C). être dépassées*. À la deuxième occurrence, le cétuximab sera arrêté. CTC-AE du NCI de grade 2 : Arrêter la perfusion de cétuximab. Rash, rougeurs, urticaire, dyspnée, Administrer bronchodilatateurs, oxygène, solutés i.v., fièvre due au médicament 38 C. antihistaminiques, etc. selon les indications médicales. Réponse rapide après interruption de Une fois que les réactions liées à perfusion ont disparu ou la perfusion et mise en place d'un régressé jusqu'au grade 1, reprendre la perfusion à une traitement symptomatique. vitesse réduite de 50 % et surveiller étroitement pour déceler toute aggravation. Les limites de stabilité de la perfusion ne doivent pas être dépassées*. À la deuxième occurrence, le cétuximab sera arrêté. CTC-AE du NCI de grade 3 : Bronchospasme symptomatique, œdème allergique /œdème de Quincke, hypotension. Pas de réponse rapide à une brève interruption de la perfusion et/ou au traitement symptomatique ; récidive des symptômes après amélioration initiale ; hospitalisation (indiquée pour les séquelles cliniques). CTC-AE du NCI de grade 4 : Choc anaphylactique. Conséquences potentiellement mortelles. Prise en charge d'urgence indiquée. Arrêter immédiatement la perfusion de cétuximab et retirer la tubulure de perfusion. Administrer adrénaline, bronchodilatateurs, antihistaminiques, glucocorticoïdes, solutés par voie i.v., vasopresseurs, oxygène, etc. selon les indications médicales. Le patient ne doit plus jamais recevoir de cétuximab. * ) Le temps entre la préparation de chaque poche/seringue de cétuximab et la fin de la perfusion ne doit pas dépasser les limites de stabilité indiquées dans la version européenne des RCP [1, 2]. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 47 sur 87

48 Reprise du traitement après des réactions lors de la perfusion : lorsque la vitesse de perfusion du cétuximab a été réduite en raison d'une réaction liée à la perfusion, elle restera réduite pour toutes les perfusions ultérieures. Si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion malgré la réduction de la vitesse de perfusion, il faut arrêter la perfusion. Le cétuximab ne doit plus jamais être administré au patient. Si le patient présente une réaction de grade 3 ou 4 liée à la perfusion, quel que soit le moment, l'administration du cétuximab doit cesser. En cas de doute quant à savoir si une réaction de grade 1 à 4 est liée ou non à la perfusion, l'un des responsables de l'essai doit être contacté immédiatement pour en discuter et déterminer le grade de la réaction. Pendant la thérapie ciblée adjuvante Basées sur l'expérience acquise des réactions liées aux perfusions de cétuximab, les directives thérapeutiques décrites dans le tableau ci-dessous sont applicables. Grades CTCAE/symptômes Action CTCAE du NCI de grade 1 : Réaction légère et transitoire (rougeurs ou rash transitoire(s), fièvre Réduire la vitesse de perfusion de 50 % et surveiller étroitement pour déceler toute aggravation. Réduire à nouveau si la réaction persiste, le cas échéant : due au médicament < 38 C). - 1 ère dose : réduire la vitesse de perfusion de 50 % - e 2 dose : réduire la vitesse de perfusion de 50 % et, si la réaction liée à la perfusion persiste, réduire la vitesse de perfusion de 25 % supplémentaires - Doses ultérieures : réduire la vitesse de perfusion de 50 % et, si la réaction liée à la perfusion persiste, réduire la vitesse de perfusion de 50 % supplémentaires Les limites de stabilité de la perfusion ne doivent pas être dépassées*. CTCAE du NCI de grade 2 : Rash, rougeurs, urticaire, dyspnée, fièvre due au médicament 38 C. Réponse rapide après interruption de la perfusion et mise en place d'un traitement symptomatique. Arrêter les perfusions de cétuximab. Administrer bronchodilatateurs, oxygène, solutés i.v., antihistaminiques, etc. selon les indications médicales. Une fois que les réactions liées à perfusion ont disparu ou régressé jusqu'au grade 1, reprendre la perfusion à une vitesse réduite de 50 % et surveiller étroitement pour déceler toute aggravation. La prolongation de la durée de perfusion doit être pratiquée telle que décrite pour les réactions de grade 1, le cas échéant. Les limites de stabilité de la perfusion ne doivent pas être dépassées*. CTCAE du NCI de grade 3 : Bronchospasme symptomatique, œdème allergique /œdème de Quincke, hypotension. Pas de réponse rapide à une brève interruption de la perfusion et/ou au traitement symptomatique ; récidive des symptômes après amélioration initiale ; hospitalisation (indiquée pour les séquelles cliniques). CTCAE du NCI de grade 4 : Choc anaphylactique. Conséquences potentiellement mortelles. Prise en charge d'urgence indiquée. Arrêter immédiatement la perfusion de cétuximab et retirer la tubulure de perfusion. Administrer adrénaline, bronchodilatateurs, antihistaminiques, glucocorticoïdes, solutés par voie i.v., vasopresseurs, oxygène, etc. selon les indications médicales. Le patient ne doit plus jamais recevoir de cétuximab. * ) Le temps entre la préparation de chaque poche/seringue de cétuximab et la fin de la perfusion ne doit pas dépasser les limites de stabilité indiquées dans la version européenne des RCP [1, 2]. Page 48 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

49 Reprise du traitement après des réactions lors de la perfusion : lorsque la vitesse de perfusion du cétuximab a été réduite en raison d'une réaction liée à la perfusion, elle restera réduite pour toutes les perfusions ultérieures. Si le patient présente une seconde réaction liée à la perfusion malgré la réduction de la vitesse de perfusion, il faut arrêter la perfusion. Le cétuximab ne doit plus jamais être administré au patient. Si le patient présente une réaction de grade 3 ou 4 liée à la perfusion, quel que soit le moment, l'administration du cétuximab doit cesser. En cas de doute quant à savoir si une réaction de grade 1 à 4 est liée ou non à la perfusion, l'un des responsables de l'essai doit être contacté immédiatement pour en discuter et déterminer le grade de la réaction Autres motifs d'arrêt du cétuximab Pendant la thérapie ciblée néoadjuvante Si le patient présente une pathologie intercurrente (une infection par ex.) qui, selon l'investigateur, implique l interruption du traitement par cétuximab, cette pathologie intercurrente doit avoir disparu dans un délai de 2 semaines. Si le traitement doit être interrompu pour une durée plus longue, le traitement par cétuximab ne devra plus être administré au patient. Dans certains cas précis, l'investigateur peut demander à l'un des responsables de l'essai la permission de continuer à administrer le cétuximab. Après l'interruption du traitement, le patient continuera à être traité par cétuximab aux mêmes doses que celles administrées avant l'interruption. Pendant la thérapie ciblée adjuvante Si le patient présente une pathologie intercurrente (une infection par ex.) qui, selon l'investigateur, implique l interruption du traitement par cétuximab, le traitement par cétuximab ne reprendra que si cette pathologie intercurrente a disparu. Pendant la phase adjuvante, le traitement par 6 perfusions de cétuximab doit être terminé, retards compris, dans les 6 mois après l'intervention chirurgicale (ou après la dernière séance de RT chez les patients qui, pour raisons médicales, ne peuvent être opérés). Une fois ce délai passé, il ne faut plus administrer de cétuximab. Après l'interruption du traitement, le patient continuera à être traité par cétuximab aux mêmes doses que celles administrées avant l'interruption Réactions anaphylactoïdes et hypersensibilité liées au docétaxel Pour connaître les modalités de prise en charge des réactions anaphylactoïdes et des réactions d'hypersensibilité, consulter la notice produit du Taxotère (ou celle du produit générique) Rétention hydrosodée liée au docétaxel (œdèmes périphériques et/ou épanchements) Pour connaître les modalités de prise en charge des rétentions hydrosodées (œdèmes périphériques et/ou épanchements), consulter la notice produit du Taxotère (ou celle du produit générique) Retrait prématuré La décision d'arrêt prématuré du traitement et la mise en place de mesures thérapeutiques sont laissées à la discrétion de l'investigateur. Cependant, tout arrêt prématuré doit avoir été discuté avant ledit arrêt avec un des responsables de l'essai. L'abandon doit être expliqué en détail dans la fiche appropriée du cahier d'observation. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 49 sur 87

50 11 RAPPORT DE SÉCURITÉ 11.1 Définition d'un événement indésirable grave (EIG) EIG au cours du traitement de l'étude On appelle «événement indésirable grave» tout événement figurant parmi ceux répertoriés dans le tableau ci-dessous et apparaissant après la randomisation, pendant la durée du traitement de l'étude et jusqu'à 30 jours après la fin du traitement de l'étude. Fatal Commentaires Tous les évènements conduisant au décès Potentiellement fatal Le patient était exposé à un danger de mort immédiat en raison de l'événement tel qu'il est survenu. Cela n'inclut pas un événement qui, s'il avait pris une forme plus grave, aurait pu provoquer le décès. Nécessitant l'hospitalisation du patient Impliquant la prolongation de l'hospitalisation Handicapant Second cancer primitif Anomalie congénitale Ne sont pas considérés comme des événements indésirables graves les hospitalisations > 24 heures dues aux circonstances suivantes : - Chirurgie élective (prévue avant l'inclusion à l'essai) - Faisant partie du traitement ou du suivi normalement lié à l'essai - Pathologie progressive Prolongation de l'hospitalisation en cours Implique une invalidité ou un handicap persistant ou pertinent Toute nouvelle pathologie maligne autre qu'une rechute de la tumeur actuelle Malformation congénitale touchant la progéniture EI de grade 4 Tous les EI de grade 4 sauf : - Déficit leucocytaire - Numération réduite des neutrophiles - Dysphagie Autres problèmes médicalement significatifs Événements indésirables majeurs qui ne mettent pas immédiatement la vie du patient en danger ou ne provoquent pas son décès ou son hospitalisation, mais peuvent le mettre en danger ou impliquer une prise en charge destinée à empêcher l'un des événements cités plus haut. EIG survenant après la fin du traitement de l'étude Au cours du suivi (qui commence 30 jours après la fin du traitement de l'étude), les événements suivants doivent être mentionnés à la rubrique EIG dans les comptes rendus : Événements fatals, potentiellement fatals ou médicalement significatifs peut-être, probablement ou clairement liés à des effets tardifs du traitement de l'étude Événements générateurs de handicap Second cancer primitif Anomalie congénitale Grossesse Si une patiente tombe enceinte pendant l'essai, l'investigateur doit, dans les mêmes délais que pour un EIG en informer le CC du SAKK (un formulaire de déclaration de grossesse est disponible à cet effet sur le site Internet du SAKK). L'investigateur devra s'assurer que le dossier est bien Page 50 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

51 suivi jusqu'à la fin de la grossesse et présenter au CC du SAKK un rapport final concernant l'issue de la grossesse. Dans le cas où l évolution de la grossesse remplit les critères d un EIG, cet EIG doit être reporté Définition d'une réaction indésirable grave (RIG) Les RIG sont des EIG qu'on considère comme étant liés (peut-être, probablement ou clairement) au traitement de l'étude. Mis en forme : Français (France) Mis en forme : Français (France) Mis en forme : Anglais (États Unis) 11.3 Définition d'une suspicion de réaction indésirable grave inattendue (=SUSAR) Les SUSAR sont des réactions indésirables graves que l'on considère comme inattendues si l'on se base sur la version européenne du résumé des caractéristiques du produit (RCP) et sur la brochure investigateur Comptes rendus concernant les EIG transmis au CC du SAKK et au CdE Tout EIG doit faire l'objet d'un rapport. Pour cela, il faut remplir la section intitulée Rapport initial du formulaire EIG du SAKK puis le faxer dans un délai de 24 heures (jours ouvrables) au : Centre de coordination du SAKK Effingerstrasse 40 CH 3008 Bern Fax : L'issue de l'eig doit également faire l'objet d'un rapport dans les 2 semaines suivant son apparition. Pour cela, il faut remplir puis faxer la section intitulée Rapport de suivi. Si l'eig est toujours présent au bout de 14 jours, un rapport de suivi doit être transmis de nouveau lorsque l'issue finale est connue. Les originaux des formulaires EIG (rapport initial et rapport(s) de suivi) doivent être récupérés par l ARC. Les centres gardent une copie pour leurs propres dossiers. Le CC du SAKK transmettra chaque formulaire EIG aux responsables de l'essai, et tous les rapports indiquant qu'un EIG est considéré comme ayant un lien (possible, probable ou clairement établi) avec le cétuximab seront également transmis à Merck KGaA. Le Comité d'éthique (CdE) local doit être informé par l'investigateur principal des EIG locaux répondant aux normes VKlin/OClin, à la réglementation locale pour les centres de Suisse, à la Directive européenne 2001/20/CE sur la recherche clinique (le cas échéant) et/ou à la législation nationale pour les centres situés à l'étranger Rapport du CC du SAKK aux autorités réglementaires Le CC du SAKK s'assure que toutes les exigences formulées en matière de comptes rendus dans le cadre des législations nationales sont bien respectées. Pour tout SUSAR survenu au cours de l'essai, le CC du SAKK fournit dans les délais impartis en vertu des normes VKlin/OClin un compte rendu aux autorités compétentes pour les pays étrangers, à moins qu'une indication différente ne soit mentionnée dans le contrat passé avec un groupe coopérateur étranger. Les SUSAR survenant dans l'ue seront saisies dans la base de données Eudravigilance par le bureau du SAKK chargé de la sécurité, dans les délais impartis Transmission aux investigateurs principaux des rapports de sécurité périodiques SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 51 sur 87

52 Des rapports périodiques concernant chaque EIG seront transmis à tous les investigateurs principaux (à télécharger sur dans la partie du site réservée aux membres). De plus, des rapports séparés concernant toutes les EIG reliés fatals ou considérés comme potentiellement fatals et les SUSAR seront remis aux investigateurs principaux de tous les essais éventuellement concernés, conformément aux délais impartis par VKlin, afin d'être transmis aux CdE locaux. Un résumé annuel de sécurité sera remis aux autorités compétentes des pays étrangers, à Merck KGaA et à la FFCD qui le transmettra à leur Comité de Protection des Personnes (CPP). Page 52 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

53 12 ÉVALUATIONS ET EXAMENS AVANT, PENDANT ET APRÈS LE TRAITEMENT DE L'ÉTUDE Un planning des évaluations, des traitements et des fiches à remplir pour chaque bras est fourni dans l'annexe 10. Un outil de planification adaptable (fichier Excel) peut être téléchargé sur le site Internet du SAKK. Supprimé: Évaluations et procédures avant traitement Un consentement éclairé signé doit avoir été obtenu avant randomisation et avant toute procédure spécifique de l'essai. Les examens suivants doivent être réalisés avant la randomisation : Confirmation histologique du cancer de l'œsophage Recueil de tissu tumoral (et envoi dans un délai d'un mois après le recueil) pour la recherche translationnelle (cf. section 17.2) Les examens suivants doivent être réalisés dans les 42 jours avant randomisation : Scanner du thorax et de l'abdomen (peut ne pas être pratiqué si un TEP-scan avec scanner diagnostique, c.-à-d. avec produit de contraste injecté par voie i.v., est pratiqué) - Le scanner peut dater de 49 jours, si pas de changement observé par comparaison au TEP-scan qui date au maximum de 28 jours. TEP corps entier (TEP-scan si disponible) (peut ne pas être pratiqué si un TEP-scan avec scanner diagnostique, c.-à-d. avec produit de contraste injecté par voie i.v., est pratiqué) - Le TEP-scan peut dater de 49 jours, si pas de changement observé par comparaison au scanner qui date au maximum de 28 jours. TEP- scan avec scanner diagnostique, c.-à-d. avec produit de contraste injecté par voie i.v. (peut ne pas être pratiquée si un scanner du thorax et de l'abdomen ainsi qu'une TEP du corps entier (TEP- scan si disponible) sont pratiqués). Echoendoscopie (sauf en cas de tumeur obstructive) Électrocardiogramme (ECG) Coagulation : INR et TP Explorations fonctionnelles respiratoires Évaluation de la résécabilité, avec décision par une équipe multidisciplinaire Évaluation de l opérabilité (fonctions organiques adéquates, capacité du patient à supporter une anesthésie générale) IRM uniquement si des lésions hépatiques sont suspectées Bronchoscopie seulement pour les tumeurs situées au niveau de la bifurcation trachéale ou audessus Laparoscopie exploratrice (une inspection laparoscopique suffit, c.-à-d. pas de lavage ni de biopsie systématique) seulement en cas d'adénocarcinome infiltrant le cardia (c.-à-d. carcinome de la jonction œsophagienne Siewert I ou II) Les examens suivants doivent être réalisés dans les 14 jours avant randomisation : Détermination du grade de dysphagie Antécédents médicaux, y compris surface corporelle et symptômes observés au moment de l'inclusion Evaluation de l'etat Général (EG) OMS, du poids et de la taille Test de grossesse pour les femmes en âge de procréer Fonction hépatique : PAL, ASAT, bilirubine Supprimé: e Mis en forme : Français (Belgique) Mis en forme Mis en forme : Français (Belgique) Mis en forme : Français (Belgique) Mis en forme : Français (Belgique) Supprimé: Examen physique, y compris é SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 53 sur 87

54 Fonction rénale : créatinine sérique, clairance de la créatinine (calculée par la formule de Cockroft & Gault, voir Annexe 4) Hémogramme : hémoglobine, neutrophiles et plaquettes 12.2 Évaluations avant et pendant la chimio(cetux)thérapie d'induction (cycles 1 et 2) Avant le début de chaque cycle Evaluation de l'eg OMS et le poids Fonction hépatique : PAL, ASAT, bilirubine Fonction rénale : créatinine sérique, clairance de la créatinine (calculée par la formule de Cockroft & Gault, voir Annexe 4) Hémogramme : hémoglobine, neutrophiles et plaquettes Ionogramme : sodium (Na + ), potassium (K + ), calcium (Ca 2+ ), magnésium (Mg 2+ ) (ne pas mentionner sur le CO mais indiquer en tant qu'ei (tous grades) si hors fourchette) Supprimé: Examen physique, y compris Jours 8 et 15 de chaque cycle Hémogramme : hémoglobine, neutrophiles et plaquettes Au cours des cycles 1 et 2 EI observés au cours du cycle 12.3 Évaluations avant et pendant la RC(C)T Au début de la RC(C)T (avant le début du traitement) Evaluation de l'eg OMS et le poids Fonction hépatique : PAL, ASAT, bilirubine Fonction rénale : créatinine sérique, clairance de la créatinine (calculée conformément à la formule de Cockroft & Gault, consulter l'appendix 4) Hémogramme : hémoglobine, neutrophiles, plaquettes Ionogramme : sodium (Na + ), potassium (K + ), calcium (Ca 2+ ), magnésium (Mg 2+ ) (ne pas mentionner sur le CO mais indiquer en tant qu'ei (tous grades) si hors fourchette) Supprimé: Examen physique, y compris Chaque semaine (avant l'administration de la chimio(cetux)thérapie) Fonction rénale : créatinine sérique Hémogramme : hémoglobine, neutrophiles, plaquettes Ionogramme : sodium (Na + ), potassium (K + ), calcium (Ca 2+ ), magnésium (Mg 2+ ) (ne pas mentionner sur le CO mais indiquer en tant qu'ei (tous grades) si hors fourchette) Pendant la RC(C)T et au cours des 30 jours suivant la fin de la RC(C)T EI observés 12.4 Évaluations avant l'intervention chirurgicale Les évaluations suivantes doivent être pratiquées dans les 3 semaines avant la chirurgie : Evaluation de l'eg OMS et le poids Fonction hépatique : PAL, ASAT, bilirubine Fonction rénale : créatinine sérique Hémogramme : hémoglobine, neutrophiles et plaquettes Supprimé: Examen physique, y compris Page 54 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

55 Scanner du thorax et de l'abdomen Évaluation de l opérabilité avec prise de décision par une équipe multidisciplinaire (concernant la résécabilité et la capacité à supporter une anesthésie générale) Coloscopie, si nécessaire pour planifier la chirurgie (conformément aux normes locales) ECG Coagulation : INR et TP (ne pas mentionner sur le CO mais indiquer en tant qu'ei (tous grades) si hors fourchette) Explorations fonctionnelles respiratoires (conformément aux normes locales) 12.5 Évaluations pendant et après l'intervention chirurgicale Pendant l'intervention Recueil de tissu tumoral pour l'anatomopathologie locale (cf. section 16) et recueil pour la recherche translationnelle, avec envoi dans le mois suivant (cf. section 17.2) Après l'intervention et jusqu'à la sortie de l'hôpital Principales complications postopératoires 12.6 Évaluations avant et pendant la thérapie adjuvante par cétuximab (NA pour bras B) Au début du traitement adjuvant par cétuximab puis toutes les 2 semaines (avant l'administration du cétuximab) Evaluation de EG OMS et poids Fonction hépatique : PAL, ASAT, bilirubine Fonction rénale : créatinine sérique Hémogramme : hémoglobine, leucocytes et plaquettes Ionogramme : sodium (Na + ), potassium (K + ), calcium (Ca 2+ ), magnésium (Mg 2+ ) (ne pas mentionner sur le CO mais indiquer en tant qu'ei (tous grades) si hors fourchette) Supprimé: xamen physique (au début du traitement adjuvant par cétuximab seulement) Mis en forme : Soulignement Trois mois après l'intervention chirurgicale Scanner du thorax et de l'abdomen Endoscopie si de nouveaux symptômes évoquent un échec local Pendant le traitement adjuvant par cétuximab EI observés 12.7 Évaluations au cours du suivi Consultations prévues au cours du suivi Pour les patients du bras A : la première consultation de suivi aura lieu 6 mois ( +/- 2 semaines) après l'intervention chirurgicale ou après la fin du traitement néoadjuvant, et les suivantes auront lieu tous les 3 mois ( +/- 2 semaines) au cours des 3 premières années (suivant l'intervention chirurgicale ou la fin du traitement néoadjuvant) puis tous les 6 mois ( +/- 2 semaines) jusqu'à 5 ans après l'inclusion du dernier patient (ou moins de 5 ans si l'équipe chargée de l'essai décide d arrêter plus tôt de recueillir des données de suivi), sauf indication clinique par ailleurs. Pour les patients qui ne commencent pas le traitement adjuvant par cétuximab ou qui l'arrêtent de façon précoce moins de 3 mois après l'intervention chirurgicale ou après la fin du traitement néoadjuvant, la première consultation de suivi aura lieu 3 mois ( +/- 2 semaines) après l'intervention chirurgicale ou après la fin du traitement néoadjuvant, et les suivantes tous les SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 55 sur 87

56 3 mois ( +/- 2 semaines) au cours des 3 premières années (suivant l'intervention chirurgicale ou la fin du traitement néoadjuvant), puis tous les 6 mois ( +/- 2 semaines) jusqu'à 5 ans après l'inclusion du dernier patient (ou moins de 5 ans si l'équipe chargée de l'essai décide d arrêter plus tôt de recueillir des données de suivi), sauf indication clinique par ailleurs..pour les patients du bras B : Les patients seront suivis par le chirurgien à un rythme approprié au cours du premier mois suivant la résection. Les consultations de suivi en oncologie auront lieu tous les 3 mois ( +/- 2 semaines) après l'intervention chirurgicale ou après la fin du traitement néoadjuvant au cours des 3 premières années (suivant l'intervention chirurgicale ou la fin du traitement néoadjuvant), puis tous les 6 mois ( +/- 2 semaines) jusqu'à 5 ans après l'inclusion du dernier patient (ou moins de 5 ans si l'équipe chargée de l'essai décide d arrêter plus tôt de recueillir des données de suivi), sauf indication clinique par ailleurs. Évaluations Les consultations de suivi incluront : Evaluationde l'eg OMS et le poids Scanner du thorax et de l'abdomen jusqu'à progression de la maladie Endoscopie, seulement si de nouveaux symptômes évoquent un échec local EI tardifs (tels que prédéfinis dans la fiche F + EI cliniques tardifs liés aux traitements de l essai) observés jusqu'à progression de la maladie. Supprimé: xamen physique, y compris Page 56 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

57 13 CRITÈRES D'ÉVALUATION ET DÉFINITIONS 13.1 Survie sans progression (SSP) La survie sans progression est définie comme étant la période de temps qui s'écoule entre la randomisation et l'un des événements mentionnés ci-dessous, quel que soit le premier qui survient : Progression de la tumeur à tout moment (progression concernant la tumeur primitive ou les ganglions lymphatiques locaux, apparition de nouvelles lésions) Récidive touchant un site local, régional ou distant après la chirurgie Décès toutes causes confondues Précisions : l'impossibilité d'opérer ou la résection non radicale seront considérées comme des événements uniquement si elles sont dues à une progression de la tumeur. Tous les autres facteurs impliquant un arrêt précoce du traitement ou une résection non radicale sans progression de la tumeur ne sont pas considérés comme des événements. Si aucun événement n'est observé, les données concernant les patients devront être censurées à partir de la dernière fois où l'on est sûr qu'ils étaient vivants Temps jusqu à progression (TTP) Le temps à progression est défini comme l intervalle entre la date de randomisation et la date de survenue d un des événements suivants, peu importe quel vient d'abord : - Progression tumorale à tout moment (progression de la tumeur primitive, ou au niveau des ganglions lymphatiques locaux, ou apparition de nouvelles lésions) - Récidive locale, régionale ou distante, après chirurgie - Décès lié à la tumeur Remarques : l inopérabilité ou une résection incomplète est un évènement uniquement si c est causé par une progression de la tumeur. Toute autre raison d arrêt prématuré de la thérapie ou d une résection incomplète, sans progression de la tumeur, n est pas considérée comme un évènement. Si aucun évènement n est observé, le patient sera censuré à la date de dernières nouvelles Survie sans progression après chirurgie (SSP-PO) Ce critère concerne uniquement les patients ayant été opérés. Il sera calculé à partir de la date de l'intervention et jusqu'à l'un des événements définis à la section Si aucun événement n'est observé, les données concernant les patients devront être censurées à partir de la dernière fois où l'on est sûr qu'ils étaient vivants Événements indésirables selon la version 4.0 des CTCAE, et complications majeures après chirurgie Les événements indésirables seront évalués conformément à la version 4.0 des CTCAE du NCI. Une attention particulière devra être apportée à la dysphagie et à l'œsophagite. Les complications majeures après chirurgie seront évaluées jusqu'à la sortie de l'hôpital. Les événements indésirables tardifs sont définis comme étant des événements survenus au cours de la période de suivi Réponse complète pathologique (= TRG 1 + 2) Évaluée conformément au modèle de régression tumorale établi par Mandard [35]. Mis en forme : Justifié, Espace Après : 3 pt, Espacement automatique entre les caractères asiatiques et latins, Espacement automatique entre les caractères asiatiques et les chiffres Mis en forme : Police :14 pt, Gras, Couleur de police : Automatique Mis en forme : Police :14 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :14 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :14 pt, Gras, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique), Motif : Transparente Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Avec puces + Niveau : 1 + Alignement : 0 cm + Tabulation après : 0,6 cm + Retrait : 0,6 cm Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique Mis en forme : Français (France) Mis en forme : Français (France) Mis en forme : Français (Belgique) Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Français (France) Mis en forme : Français (France) Mis en forme : Français (France) Mis en forme : Français (France) Mis en forme : Français (France) Mis en forme : Français (France) Mis en forme : Hiérarchisation + Niveau : 2 + Style de numérotation : 1, 2, 3, + Commencer à : 1 + Alignement : Gauche + Alignement : 0 cm + Tabulation après : 1,5 cm + Retrait : 1,5 cm SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 57 sur 87

58 Le TRG 1 (RCp) est défini comme étant une régression complète avec absence de cancer résiduel identifiable par l'histologie et fibrose s'étendant aux différentes couches de la paroi œsophagienne, avec ou sans granulome. Le TRG 2 est défini par la présence de rares cellules cancéreuses résiduelles disséminées dans la fibrose. Le TRG 3 est défini par un accroissement du nombre de cellules cancéreuses résiduelles, la fibrose étant toujours prédominante. Le TRG 4 est défini par un cancer résiduel dépassant la fibrose. Le TRG 5 est défini par l'absence de modifications indiquant une régression. Tous les échantillons issus de la résection seront examinés, conformément aux traitements standards, par l'anatomopathologiste local (cf. section 16) Résection R 0 Aucune tumeur résiduelle (ni microscopique ni macroscopique, donc). Retrait macroscopiquement complet par intervention non contaminée avec marge ample ou radicale Survie globale La survie globale (SG) sera déterminée par le temps écoulé entre la randomisation et la date du décès, quelle que soit la cause. Si les patients ne subissent aucun événement, les données les concernant devront être censurées à partir de la dernière fois où l'on est sûr qu'ils étaient vivants Temps jusqu'à échec loco-régional après résection R 0 Seuls les patients ayant bénéficié d'une résection R0 peuvent être évalués au titre de ce critère. Cet intervalle est calculé à partir de la date de l'intervention jusqu'à la date du premier échec locorégional rapporté. Le terme «loco-régional» désigne une récidive tumorale comprise dans le champ de la radiothérapie. Les décès dus à la tumeur sont comptabilisés comme un événement. Les décès dus à d'autres facteurs sont censurés à la date du décès. Concernant les patients passés à un nouveau traitement sans être parvenus à un échec loco-régional, cet intervalle sera censuré au moment de l'initiation du nouveau traitement Temps jusqu'à échec à distance après résection R 0 Seuls les patients ayant bénéficié d'une résection R0 peuvent être évalués au titre de ce critère. Cet intervalle est calculé à partir de la date de l'intervention jusqu'à la date du premier échec à distance rapporté. Les décès dus à la tumeur sont comptabilisés comme un événement. Les décès dus à d'autres facteurs sont censurés à la date du décès. Concernant les patients passés à un nouveau traitement sans être parvenus à un échec à distance, cet intervalle sera censuré au moment de l'initiation du nouveau traitement Faisabilité du traitement : taux de réalisation du traitement Avoir terminé le traitement signifie que les facteurs suivant sont présents : Deux cycles de chimio(cetux)thérapie néoadjuvante (réductions de la dose autorisées) Au moins 39,6 Gy de RT au total avec au moins 75 % des doses de chaque médicament constituant la chimio(cetux)thérapie concomitante. Intervention chirurgicale pratiquée (quel que soit le statut de résection) Le patient est vivant 60 jours après l'intervention Administration d'au moins 5 des 6 doses de traitement adjuvant par cétuximab (bras A) Ajournements autorisés conformément aux limites maximales énoncées dans les diverses sections concernant le déroulement du traitement. Page 58 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

59 Les motifs ayant conduit à l'arrêt du traitement doivent être indiqués Mortalité hospitalière La mortalité hospitalière inclut tous les types de décès (dus au traitement, au cancer ou autres) survenant après l'intervention alors que le patient est toujours hospitalisé. La cause du décès doit également être enregistrée (traitement, cancer ou autres) Conformité avec les normes de radiothérapie Les écarts survenus au cours de la phase de radiothérapie seront évalués dans le cadre du programme d'assurance qualité (cf. section ). Ils seront répartis en écarts majeurs et mineurs : Écarts majeurs L'isodose 95 % n'englobe pas complètement le VCP Moins de 85 % du VCP sont englobés par l'isodose 95 %, si les restrictions appliquées aux tissus sains ne sont pas totalement exploitées Supérieur de plus de 15 % à la dose réduite destinée à un ou plusieurs tissus sains Volumes d'intérêt ou volumes irradiés globalement inadéquats (VTM, CTV, VCP et tissus sains) Écarts mineurs Tout écart ne correspondant pas aux critères des écarts majeurs SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 59 sur 87

60 14 DOCUMENTATION 14.1 Cahiers d'observation et rapports Les cahiers d'observation (CO) spécifiquement créés pour cet essai sont utilisés pour y consigner tous les éléments à visée documentaire. Il est extrêmement important de respecter le planning des consultations énoncé dans le présent protocole, pour tous les patients. Les différents formulaires doivent être complétés conformément au planning qui figure dans le tableau ci-dessous. Les formulaires originaux seront collectés par l ARC. Formulaire À compléter À transmettre Pour tous les centres : E Formulaire d'éligibilité A B RC(C)T R S LP AT F Formulaire d'inclusion Formulaire relatif au cycle Formulaire de radio-chimio (cétux)thérapie Formulaire de radiothérapie Formulaire de chirurgie Formulaire de l'anatomopathologi e locale Formulaire de thérapie adjuvante Au moment de la randomisation, via Internet, à imprimer pour signature. Au moment de la randomisation. À la fin de chacun des 2 cycles de chimio(cetux)thérapie. Au plus tôt 30 jours après la dernière cure de RC(C)T ou après la fin du traitement, de préférence par l'oncologue. À la fin de la RC(C)T, de préférence par le radiothérapeute. Au moment de la sortie de l'hôpital, idéalement par le chirurgien Après l'intervention chirurgicale, par l'anatomopathologiste local. À la fin de la thérapie adjuvante par cétuximab (NA pour le bras B). Formulaire de suivi À chaque consultation du suivi (cf. également la section 12.7) : Bras A : 6 mois (+/- 2 semaines) après l'intervention chirurgicale ou après la fin de la thérapie néoadjuvante (3 mois (+/- 2 semaines) pour les patients qui ne commenceront pas la thérapie adjuvante par Via Internet ou, si cela n'est pas possible, à compléter et à faxer au CC du SAKK avant la randomisation (au maximum 7 jours avant le début du traitement). Les formulaires imprimés puis datés et signés, ainsi que les formulaires originaux, seront collectés par l ARC. Collecté par l ARC. Collecté par l ARC. Collecté par l ARC. Collecté par l ARC. Collecté par l ARC. Collecté par l ARC. Collecté par l ARC. Collecté par l ARC jusqu'à la consultation de clôture. À transmettre ensuite par courrier au CC du SAKK. Supprimé:. Page 60 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

61 cétuximab ou l'arrêteront de façon précoce moins de 3 mois après l'intervention chirurgicale ou après la fin de la thérapie néoadjuvante), puis tous les 3 mois (+/- 2 semaines) au cours des 3 premières années, puis tous les 6 mois (+/- 2 semaines) jusqu'à ce que 5 ans se soient écoulés après l'inclusion du dernier patient (ou moins de 5 ans si l'équipe chargée de l'essai décide d arrêter plus tôt de recueillir des données de suivi). Formulaire (suite) À compléter À transmettre F Formulaire de suivi (suite) EIG AQ-RT Formulaire d'événement indésirable grave Formulaire d'assurance qualité radiothérapie Bras B : tous les 3 mois (+/- 2 semaines) au cours des 3 premières années suivant l'intervention chirurgicale ou la fin de la thérapie néoadjuvante, puis tous les 6 mois (+/- 2 semaines) jusqu'à ce que 5 ans se soient écoulés après l'inclusion du dernier patient (ou moins de 5 ans si l'équipe chargée de l'essai décide d arrêter plus tôt de recueillir des données de suivi). Au moment où se produit l'événement indésirable grave. Par les superviseurs centraux (PD Dr Ludwig Plasswilm et Prof. Dr Wilfried Budach) après révision de chaque cas (cf. section ). Collecté par l ARC jusqu'à la consultation de clôture. À transmettre ensuite par courrier au CC du SAKK. Cf. section Les originaux seront collectés par l ARC. À envoyer au CC du SAKK. Les centres doivent utiliser une liste de sélection, d'inclusion et d'identification des patients afin de permettre l'identification du patient et le bon usage des initiales (disponible sur le site Internet du SAKK). Les centres allemands devront remplacer les initiales du patient par des pseudo-initiales. Cette liste doit être conservée au centre, dans le classeur investigateur de l'essai. Mis en forme : Français (France) Supprimé: dossier permanent 14.2 Données sources Les données suivantes sont saisies directement dans les documents liés à l'essai et sont considérées comme les données sources : Liste de sélection, d'inclusion et d'identification des patients SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 61 sur 87

62 15 CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES 15.1 Introduction Le critère principal de cet essai est la survie sans progression, l'objectif étant de montrer la supériorité du traitement expérimental (avec cétuximab) par rapport au traitement (sans cétuximab) de référence (standard). La population en intention de traiter (ITT) comprend tous les patients éligibles randomisés ayant reçu au moins une dose de traitement à l étude Estimation de la taille de l'échantillon Le critère principal de cet essai de Phase III est la survie sans progression (SSP). Les événements sont : une progression tumorale, une récidive locale, régionale ou à distance après chirurgie et le décès quelle qu en soit la cause (cf. section 13.1). On estime que le taux de SSP à 3 ans devrait être de 38 % dans le bras témoin et qu'il devrait monter à 53 % dans le bras expérimental. Si l'on tient compte d'une distribution exponentielle, la durée médiane de SSP est de 2,1491 ans et de 3,2753 ans respectivement, d'où un risque relatif (RR) de 0,6561. Si l'on utilise un seuil de significativité (bilatéral) égal à 5 %, assorti d'une puissance de 80 % pour le test du Log-Rank, 150 patients devront être inclus dans chaque bras, soit un total de 300 patients permettant de confirmer ou d'infirmer la supériorité du bras expérimental, en autorisant une analyse intermédiaire. Avec un recrutement de 90 patients par an, pour observer les 180 événements requis, l'essai devrait durer 5,3 ans (3,3 ans pour le recrutement et 2 ans pour le suivi). Le ratio de randomisation sera de 1: Règle d'arrêt précoce pour le critère principal Une analyse intermédiaire est prévue lorsqu'on aura observé 20 % (36) des événements requis (180).. La fonction de dépense de Lan-DeMets, utilisée dans l'esprit du seuil d'arrêt d'o'brien & Fleming dans le cadre d'une situation non contraignante, est appliquée pour rejeter l'hypothèse nulle (aucune différence entre les 2 bras de traitement) c'est l'arrêt pour efficacité, et pour rejeter l'hypothèse alternative (HR = 0,6561) c'est l'arrêt pour futilité lorsque les chances de détecter une différence sont faibles. Le recrutement ne sera pas suspendu pendant l'analyse intermédiaire. Un Comité Indépendant de Revue des Données (CIRD = IDMC) (regroupant un oncologue, un chirurgien, un radiologue et un statisticien) devra revoir le rapport intermédiaire sans insu, y compris le critère principal. Les rapports de sécurité disponibles devront également être transmis au CIRD. Les recommandations du CIRD seront transmises au SAKK pour qu'une décision soit prise. Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique Supprimé: Mis en forme : Anglais (États Unis) Supprimé: Elle devrait avoir lieu environ 1,9 ans après la randomisation du premier patient 15.4 Évaluation des EIG par le CIRD Les EIG seront suivis conformément à la procédure standard du SAKK, ce qui signifie que tous les EIG ayant fait l'objet d'un rapport transmis au SAKK seront revus, et leur pertinence par rapport à l'essai sera évaluée en termes de sécurité et d'administration ultérieure du traitement. En plus de cette procédure standard, le même CIRD que celui mentionné à la section 15.3 devra revoir tous les EIG après la randomisation des 60 premiers patients, puis annuellement jusqu'à ce que 6 mois se soient écoulés depuis l'inclusion du dernier patient ou si le SAKK estime que cela est nécessaire. Les recommandations du CIRD seront transmises au SAKK pour qu'une décision soit prise et, au même moment, aux responsables de l'essai afin qu'ils donnent leur opinion Évaluation Page 62 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

63 Toutes les analyses auront lieu sur la population en ITT (cf section 15.1) à moins que ce soit spécifié autrement dans le plan d analyse statistique.l'analyse finale sera entreprise lorsque le 180 e événement lié à la SSP se sera produit. Les critères catégoriques seront résumés à l'aide de fréquences et de pourcentages, puis une comparaison sera effectuée entre les 2 bras à l'aide du test du X² ou du test exact de Fischer. Les effets d'autres covariables sur ces critères pourront être explorés par régression logistique. Les événements indésirables devront être présentés selon leur type et leur grade dans des tableaux récapitulatifs indiquant la fréquence et le taux d'occurrence pour chaque phase du traitement de l'étude (c.-à-d. la chimio(cetux)thérapie d'induction, la RC(C)T et la thérapie ciblée adjuvante) et par rapport aux patients (enregistrement de l'ei à son grade le plus élevé) selon les 2 bras de traitement. L'évaluation des événements indésirables sera séparée en 2 parties : les événements dits «présents» (survenus pendant le traitement) et les événements «tardifs» (survenus pendant le suivi). Le grade de chaque EI sera déterminé d après la version 4.0 des CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Le taux de réponse complète pathologique, le taux de résection R 0 et la SSP-PO ne seront indiqués que pour les patients réséqués. La mortalité hospitalière sera décrite en termes de fréquence et de pourcentage par cause de décès, par bras thérapeutique. Le nombre total de décès survenus à l'hôpital, exprimé pour chaque bras thérapeutique, fera l'objet d'une comparaison à l'aide d'un odds ratio avec l'intervalle de confiance correspondant. Les valeurs médianes concernant tous les critères liés au temps seront estimées par la méthode de Kaplan-Meier. L'analyse du nombre d'événements liés au temps sera décrite, par fréquences et pourcentages. Si les durées médianes avant événement n'ont pas été observées au moment de l'analyse finale, la probabilité de survie à 2 ans et les intervalles de confiance à 95 % correspondants seront rapportés. Les comparaisons entre les 2 bras seront réalisées par le test du Log-Rank. Les effets d'autres covariables sur ces critères peuvent être explorés à l'aide de la régression de Cox. Ainsi, par exemple, nous explorerons les effets de la longueur de la tumeur (mesurée par le radio-oncologue au moment de la planification de la RT puis dichotomisée en 5 cm ou > 5 cm) et des facteurs de stratification de la randomisation. Analyses de sous-groupes prévues : (1) Évaluation de la thérapie néoadjuvante seule : Comparer le taux de réponse complète pathologique (TRG 1+2 vs TRG > 2) selon les bras, chez les patients opérés. Une différence absolue de 15 % peut être considérée comme cliniquement pertinente. La puissance, en utilisant un z-test bilatéral avec variance dégroupée, est calculée pour les sous-groupes suivants : (a) Pour tous les patients opérés : nous anticipons que, parmi les 300 patients, 95 % d'entre eux seront opérés, c.-à-d. environ 142 patients par bras. Le taux de réponse complète devrait être d'environ 54 % dans le bras sans cétuximab. La puissance selon les différents scénarios est répertoriée ci-dessous. Afin de mieux contrôler pour les comparaisons multiples, mieux vaut utiliser un seuil de significativité plus faible (0,01) plutôt que celui utilisé habituellement (0,05). La puissance sera satisfaisante si la différence réelle de réponse complète pathologique est de 20 % ou plus. Scénario Nbre de patients (sans cétuximab) Nbre de patients (avec cétuximab) TRG (sans cétuximab) 45 % 50 % 55 % 45 % 50 % 55 % 45 % 50 % 55 % TRG (avec cétuximab) 60 % 65 % 70 % 62,5 % 67,5 % 72,5 % 65 % 70 % 75 % Différence TRG % 15 % 15 % 17,5 % 17,5 % 17,5 % 20 % 20 % 20 % Seuil de significativité 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 bilatéral Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Noir, Français (Belgique) Mis en forme : Protocol Body, Retrait : Gauche : 1,5 cm Mis en forme : Français (France) Supprimé: Mis en forme : Couleur de police : Noir, Français (France) SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 63 sur 87

64 Puissance 49 % 50 % 53 % 67 % 68 % 71 % 81 % 83 % 85 % Scénario Nbre de patients (sans cétuximab) Nbre de patients (avec cétuximab) TRG (sans cétuximab) 45 % 50 % 55 % 45 % 50 % 55 % 45 % 50 % 55 % TRG (avec cétuximab) 60 % 65 % 70 % 62,5 % 67,5 % 72,5 % 65 % 70 % 75 % Différence TRG % 15 % 15 % 17,5 % 17,5 % 17,5 % 20 % 20 % 20 % Seuil de significativité bilatéral 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Puissance 73 % 73 % 75 % 85 % 86 % 88 % 93 % 94 % 95 % (b) La même comparaison sera entreprise pour chaque strate histologique (AC ou CE). En raison de la petite taille des sous-groupes, la puissance sera faible. Les résultats doivent être rapportés sous forme d'intervalle de confiance pour l'odds ratio et interprétés de façon exploratoire. (2) Évaluation de la thérapie adjuvante uniquement : Comparer, entre les 2 bras, la SSP-PO de tous les patients opérés pour chaque statut de résection (résection R 1/2 vs résection R 0 /TRG > 2 vs résection R 0 /TRG 1 + 2). En raison de la petite taille des sous-groupes, la puissance sera faible. Les résultats doivent être rapportés sous forme d'intervalle de confiance pour le risque relatif et interprétés de façon exploratoire. (3) Evaluation de tous les objectifs temps à l évènement: Comparer, entre les 2 bras de traitement, tous les critères temps à l évènement pour chaque sous-groupe TRG suivant(trg1+2 VS TRG2) Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique Supprimé: of all time-to-eventendpoints Mis en forme : Numéros + Niveau : 1 + Style de numérotation : 1, 2, 3, + Commencer à : 1 + Alignement : Gauche + Alignement : 0,63 cm + Tabulation après : 1,27 cm + Retrait : 1,27 cm Mis en forme : Français (France) Mis en forme... Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique Mis en forme... Mis en forme : Retrait : Gauche : 1,25 cm Supprimé: all time-to-event endpoints between treatment arms for each of the following TRG subgroups Mis en forme... Supprimé: in the experimental arm Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique Mis en forme : Retrait : Gauche : 0 cm, Suspendu : 1,5 cm, Sans numérotation ni puces Mis en forme : Français (France) Supprimé: of the side-effect Mis en forme... (4) EVALUATION DE L EFFET INDESIRABLE RASH DANS LE BRAS EXPÉRIMENTAL (AVEC CETUXIMAB): Evaluer la correlation possible entre l EI de plus haut grade de rash (selonle CTCAE v4.0) pendant les administrations de cetuximab (traitement néoadjuvant et adjuvant) avec les critères suivants : SSP, TTP et SG Mis en forme... Supprimé: with Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique Supprimé: Mis en forme... Supprimé: ate Mis en forme... Supprimé: the possible correlation between the worst AE grade of rash Mis en forme... Supprimé: according to Mis en forme... Supprimé: during Mis en forme... Supprimé: application Supprimé: e Mis en forme... Supprimé: and Mis en forme... Supprimé: therapy avec les critères... Mis en forme... Mis en forme... Page 64 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

65 ANATOMOPATHOLOGIE 15.6 Tâches de l'anatomopathologiste Traitement combiné avec ou sans cétuximab contre le cancer de l'œsophage Chaque centre devra nommer un anatomopathologiste-responsable local, qui signera la charte locale des anatomopathologistes (voir Annexe 9) avant l'ouverture du centre. Biopsie initiale L'échantillon issu de la biopsie initiale doit être fourni comme décrit à la section 17 (pour tous les patients ayant donné leur consentement éclairé pour la conservation en biobanque). Échantillon chirurgical : L examen de la pièce d'œsophagectomie doit être pratiqué selon le protocole du College of American Pathologists (collège américain d'anatomopathologie) [36]. La classification TNM doit être élaborée selon la 7 e édition (2010) de la classification UICC (consulter l' Appendix 1). Les items suivants doivent être renseignés par l'anatomopathologiste local dans le formulaire LP : Localisation de la tumeur Taille de la tumeur résiduelle (macroscopique, microscopique) : - Le mucus acellulaire ou la nécrose acellulaire situé(e) dans la paroi de l'œsophage ou dans les ganglions lymphatiques n'est pas considéré(e) comme une tumeur résiduelle et ne doit donc pas être pris(e) en compte au moment de l'évaluation du stade (ni pour T ni pour N). - En présence d'un résidu macroscopique, un échantillon doit être prélevé sur la tumeur conformément aux procédures standards (2-4 coupes). En l'absence de résidu tumoral macroscopique, le site tumoral suspecté (dépression due à un ulcère de la paroi de l'œsophage) doit être inclus en totalité. Distance depuis les tranches de section proximale et distale Type et grade histologiques Grade de régression tumorale (TRG) selon Mandard [35] : TRG 1 régression complète, absence de cancer résiduel identifiable par l'histologie et fibrose s'étendant aux différentes couches de la paroi œsophagienne, avec ou sans granulome TRG 2 présence de rares cellules cancéreuses résiduelles disséminées dans la fibrose TRG 3 accroissement du nombre de cellules cancéreuses résiduelles, la fibrose étant toujours prédominante TRG 4 cancer résiduel dépassant la fibrose TRG 5 absence de modifications indiquant une régression Profondeur de l'envahissement de la paroi œsophagienne Nombre de ganglions envahis/nombre total de ganglions lymphatiques Présence d'une muqueuse de Barrett Présence d'une dysplasie épithéliale Des échantillons de la pièce opératoire doivent être fournis comme décrit à la section 17 (pour tous les patients ayant donné leur consentement éclairé pour la conservation en biobanque). SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 65 sur 87

66 16 RECHERCHE TRANSLATIONNELLE 16.1 Justification Des échantillons de tissus prélevés lors de la biopsie initiale et recueillis au cours de l'intervention chirurgicale seront collectés afin de constituer une biobanque. Les questions concernant la recherche translationnelle (recherches à mener pour une meilleure compréhension du diagnostic, du traitement ou de la pathologie (carcinome œsophagien)) seront définies ultérieurement. Tous les projets de recherche liés aux échantillons collectés seront évalués et approuvés par le SAKK ainsi que par le Comité d'éthique concerné pour l'institute of Pathology de Berne. Les échantillons seront manipulés et analysés conformément aux directives de l'académie Suisse des Sciences Médicales (ASSM) [37]. Pour la biobanque, un règlement séparé sera élaboré et soumis au CPP concerné. Conservation d'échantillons en biobanque Les échantillons de tissus (blocs en paraffine) seront placés à la biobanque de l'institute of Pathology de l'université de Berne (Prof. Aurel Perren) et conservés pendant 20 ans pour des analyses ultérieures. À cet effet, ils doivent être codés : seuls le code de l'essai (SAKK 75/08) et le NIUP doivent figurer sur les échantillons. Le Prof. Perren peut fournir à tout moment, par le biais de l'investigateur d un centre, les échantillons diagnostiques si cela s'avère nécessaire pour le diagnostic. Le patient conserve le droit de récupérer l'échantillon, à tout moment, en contactant l'investigateur principal. Le SAKK sera le propriétaire exclusif de toute donnée, découverte ou matériel dérivé issu(e) des échantillons. Il sera également responsable du renvoi des échantillons, à la demande du patient et par l'intermédiaire de l'investigateur principal, ou de leur destruction à la fin de la période de conservation. L'investigateur principal fournira au promoteur de l'essai les numéros requis concernant l'essai et le patient (NIUP) afin que tout échantillon restant et tout autre composant issus des cellules puisse être localisé et renvoyé. Si un produit destiné à la vente est mis au point à partir de ce projet de recherche, le promoteur de l'essai en sera propriétaire. Le patient ne bénéficiera d'aucun droit commercial sur un tel produit, ni sur les données, informations, découvertes ou matériaux dérivés obtenus ou produits à partir de l'échantillon Procédure (dans les centres investigateurs) Inclusion Les patients acceptant la conservation en biobanque devront signer un formulaire séparé de consentement éclairé. Le fait qu'un patient refuse la conservation en biobanque ne constitue pas un critère de non-inclusion de l'essai clinique. Lorsqu'un patient a donné son consentement éclairé pour la conservation en biobanque, le centre participant doit en informer l'anatomopathologiste responsable, avant l'inclusion du patient, afin qu'il puisse fournir le matériel comme décrit ci-dessous. Matériel destiné au traitement des échantillons Aucun matériel d'emballage ne sera fourni par le CC du SAKK. Chaque centre doit utiliser son propre matériel. Le matériel décrit ci-dessous est nécessaire en vue de la conservation des échantillons en biobanque : Matériel destiné au traitement des échantillons issus de la biopsie initiale Au moins un bloc de paraffine destiné au diagnostic contenant du tissu tumoral, issu de la biopsie initiale (2 fragments de tissu tumoral devraient, si possible, être prélevés afin qu'on en conserve une au centre investigateur ou au centre de pathologie initial) Les rapports codés d'anatomopathologie sur lesquels figurent le code de l'essai (SAKK 75/08) et le NIUP Page 66 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

67 Le formulaire d'envoi pour la recherche translationnelle rempli (disponible sur le site du SAKK) Matériel destiné au traitement des échantillons issus de l'intervention chirurgicale Un bloc en paraffine contenant des cellules tumorales vivaces issues de la pièce de résection (si existantes ; en cas de RCp, un bloc en paraffine provenant de l'ancien lit tumoral) Un bloc en paraffine contenant du tissu sain issus de la pièce opératoire Les rapports codés d'anatomopathologie sur lesquels figurent le code de l'essai (SAKK 75/08) et le NIUP. Le formulaire d'envoi pour la recherche translationnelle rempli (disponible sur le site du SAKK) Étiquetage du matériel destiné au traitement des échantillons Tous les échantillons collectés au cours de la biopsie initiale et pendant l'intervention chirurgicale doivent être étiquetés avec le code de l'essai (SAKK 75/08) et le NIUP. D'autres informations doivent figurer sur le formulaire d'envoi pour la recherche translationnelle. Envoi Les échantillons à partir des biopsies initiales et de la pièce opératoire doivent être envoyés dans le mois après leur prélèvement. Tous les envois peuvent être faits par courrier express. Le matériel destiné au traitement des échantillons doit être envoyé à : Prof. Dr med. Aurel Perren SAKK 75/08 Institut für Pathologie Universität Bern Murtenstrasse 31 Postfach 62 CH-3010 Bern Tél. : Fax : aurel.perren@pathology.unibe.ch 16.3 Dédommagement Les anatomopathologistes seront dédommagés pour l'envoi du matériel destiné à la biobanque. Ils pourront proposer au SAKK des projets de recherche translationnelle. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 67 sur 87

68 17 CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES Ce protocole a été rédigé et l'essai doit être mené conformément à la Déclaration d'helsinki [38], aux directives de l'ich concernant les bonnes pratiques cliniques (BPC) [39], aux exigences formulées par les autorités réglementaires suisses [40, 41] et à la directive européenne 2001/20/CE sur la recherche clinique [42]. Avant d'envisager de faire participer des patients à cet essai, l'investigateur doit s'assurer que l'essai a bien été approuvé par le CPP et que l'ouverture des centres concernés a été officiellement annoncée par l'autorité compétente (AFSSAPS). Les centres doivent respecter la législation locale en vigueur et obtenir l'homologation de tous les organes réglementaires locaux concernés Information du patient et consentement éclairé La procédure concernant le consentement éclairé doit être conforme aux directives de l'ich concernant les bonnes pratiques cliniques. Chaque patient devra être informé des objectifs et procédures liés à l'essai, des événements indésirables possibles, de la façon dont il faut réagir en cas d'événement indésirable ainsi que des risques auxquels il est susceptible d'être exposé. Il devra également être informé qu'une stricte confidentialité sera appliquée aux données le concernant, mais devra savoir que son dossier médical pourra être révisé, dans le cadre de l'essai, par des personnes qualifiées autres que son médecin traitant. L'investigateur doit donner suffisamment d'éléments au patient pour que celui-ci puisse décider de participer ou non à l'essai. Il doit également éviter autant que possible d'exercer sur lui la moindre contrainte ou influence. Les informations devront être délivrées dans un langage intelligible pour le patient et ne devront comporter aucun élément susceptible de minimiser en quoi que ce soit les droits du patient ou d'apparaître comme exonérant l'investigateur, le promoteur ou l'institution de toute responsabilité en cas de négligence. L'investigateur devra insister sur le caractère volontaire de la participation du patient et lui indiquer qu'il a la possibilité de renoncer, à tout moment, à toute participation ultérieure à l'essai. Cela n'aura aucune conséquence sur les soins qui seront prodigués au patient par la suite. Le formulaire de consentement éclairé devra avoir été rempli et transmis avant la randomisation et préalablement à toute procédure spécifiquement liée au protocole. Afin que le consentement soit effectivement éclairé, il conviendra de mettre à la disposition du patient les fiches rédigées à son intention concernant le présent essai et la conservation en biobanque. Ces fiches sont disponibles sur le site du SAKK (modifiées conformément aux exigences du CPP). Le consentement doit prendre la forme d'un document écrit, autorisé par le CPP, qui sera daté et signé par le patient en personne. Les notes d information destinées au patient ainsi que des exemplaires datés et signés du formulaire de consentement éclairé devront être remis au patient. Les patients déclarés juridiquement incapables ne peuvent être inclus dans le présent essai. Un patient pourra participer à l'essai même s'il refuse de participer au processus de conservation en biobanque. Si, pendant l'essai, de nouvelles données scientifiques venaient à modifier le rapport bénéfice/risque présenté au patient avant son inclusion, celui-ci devra donner à nouveau son consentement Retrait prématuré Les patients ont le droit de refuser, à tout moment, de continuer le traitement, quel que soit leur motif. Il faudra demander à tout patient qui décide de quitter l'essai s'il retire également son consentement concernant l'utilisation de ses données personnelles dans le cadre des évaluations du suivi. Pour la sécurité du patient, un dernier examen devra être pratiqué. Page 68 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

69 Un patient peut être retiré de l'essai à tout moment, sur décision de l'investigateur, en raison d'un événement indésirable grave ou de tout autre problème médical pertinent. Le patient passera alors au suivi. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 69 sur 87

70 18 CONSIDÉRATIONS ADMINISTRATIVES 18.1 Assurance Le SAKK indemnisera les patients de tout dommage dont ils auraient eu à souffrir à cause de leur participation à l'essai. À cet effet, le SAKK a contracté une assurance spécifiquement destinée aux essais cliniques Monitoring et audit Les données sources doivent être accessibles en cas d'audit et de monitoring. Stratégie de monitoring Le moniteur contactera régulièrement les centres et s'y rendra à intervalles réguliers. Elle aura la permission d'inspecter les différents dossiers en lien avec l'essai, conformément aux exigences locales. Le moniteur respectera la confidentialité du patient. Dans le cadre du présent essai, les visites de monitoring auront lieu à une fréquence moyenne d'environ 2 fois par an au cours de la phase de traitement. Cette fréquence peut être adaptée en fonction du recrutement et de la phase de l'essai. En général, une première visite aura lieu avant l'inclusion du premier patient. Le but de cette visite est de rencontrer les membres de l'équipe locale impliqués dans la conduite de l'essai (y compris les co-investigateurs, l'infirmier/ère de l'étude, le coordinateur de la recherche clinique et le pharmacien) afin d'évoquer avec eux les principaux aspects du protocole, l'utilisation des CO et les aspects pratiques de l'essai, et afin de leur transmettre le classeur investigateur de l'essai. La première visite doit être documentée par l ARC dans le rapport de mise en place. Au cours des visites de monitoring, une vérification des données sources (VDS) exhaustive sera pratiquée pour les points répertoriés dans le plan de monitoring. Cela est valable pour le premier patient d'un centre. Si aucune anomalie majeure n'est constatée, la VDS sera restreinte (conformément aux discussions internes au sein du CC du SAKK) et, pour chaque patient, les données suivantes au minimum devront être contrôlées : Consentement éclairé Critères d'inclusion/de non-inclusion Réactions indésirables graves (EIG reliés) Critère principal (survie sans progression) L'inventaire et la comptabilité des médicaments seront contrôlés au cours de la première visite de monitoring, puis au moins une fois par an par la suite et, enfin, lors de la visite de clôture. En cas de problème ou de défaut concernant la qualité des données, une VDS exhaustive sera pratiquée pour d'autres patients, jusqu'à l'obtention d'une qualité acceptable des données. Le moniteur doit transmettre, dans un délai de 2 semaines après la visite, tous les rapports de monitoring à l ARC coordonnateur de l'essai travaillant au CC du SAKK, et faire en sorte que ces rapports soient accessibles à d'autres personnes impliquées. Supprimé: de la «check-list de la première visite» Supprimé: au coordinateur Audit/inspection Les autorités ont le droit de procéder à des inspections et le SAKK a le droit d'effectuer un audit sur place, pendant les heures d'ouverture, après en avoir averti le centre dans un délai raisonnable Assurance qualité Plusieurs procédures garantissent la qualité du déroulement de l'essai : Page 70 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

71 Révisions du protocole et des formulaires conformément aux procédures opérationnelles standard. Éléments devant être fournis par les investigateurs principaux souhaitant participer à l'étude : CV et contrat de l'investigateur principal, tous 2 datés et signés. Validation de la base de données et de l'analyse statistique. Les CO seront saisis dans la base de données au CC du SAKK, conformément aux procédures opérationnelles standard. La cohérence sera vérifiée par ordinateur et manuellement, les problèmes seront résolus en cas d'incohérence. Révision des données par les responsables de l'essai ou une personne désignée (le contenu médical de tous les CO sera révisé et contrôlé). Programme d'aq pour la radiothérapie (révision centralisée des programmes thérapeutiques). Suivi de la sécurité. Une liste d'autorisations doit être conservée au centre (disponible sur le site Internet du SAKK). Comptabilité des médicaments à l'étude (cétuximab, docétaxel). L'essai sera suivi (VDS, vérification des consentements éclairés, etc.) par le personnel désigné par le SAKK. Audit interne de l'essai au sein du CC du SAKK Procédure d'activation de l'essai Avant l'activation, les centres doivent avoir transmis les documents suivants au CC du SAKK : Une copie du formulaire CdE qui a été transmis au CdE local. Par ex., en Suisse, le Formulaire de base pour la soumission d'un projet de recherche biomédicale. Notes d information destinées au patient et formulaire de consentement éclairé, adaptés et autorisés pour usage local, ainsi que toutes les versions précédentes (le cas échéant). Notes d information destinées au patient et formulaire de consentement éclairé spécifiques à la conservation en biobanque, adaptés et autorisés pour usage local, ainsi que toutes les versions précédentes (le cas échéant). Le contrat spécifique à l'essai de l'investigateur principal, daté et signé (consulter l'appendix 6), indiquant que ce dernier s'engage à respecter totalement le protocole et incluant une estimation du recrutement annuel et autres points. La charte spécifique à l'essai du radio-oncologue responsable, datée et signée (consulter l'appendix 7). La charte spécifique à l'essai du chirurgien responsable, datée et signée (consulter l'appendix 8). La charte spécifique à l'essai de l'anatomopathologiste responsable, datée et signée (consulter l'appendix 9). CV de l'investigateur principal, daté et signé. Avis favorable du CPP sur la déclaration du centre Copies de tous les documents transmis au CPP. Prière de consulter le formulaire CPP. Une copie de la liste d'autorisation complétée. L'investigateur aura le droit de randomiser des patients pour l'essai uniquement après obtention de l'avis favorable du CPP et après que l'ouverture officielle du site a été annoncée par le CC du SAKK Dossiers locaux liés à l'essai Classeur investigateur de l'essai SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 71 sur 87

72 Toute la correspondance liée à l'essai doit être consignée dans le classeur investigateur de l'essai. Un modèle de table des matières est disponible sur le site Internet du SAKK. Outils utiles Les CO, le journal de l'inventaire des médicaments, les documents requis pour l'approbation du CPP, le programme des évaluations, etc. peuvent être téléchargés sur le site Internet du SAKK ( Members Trials Gastrointestinal Cancers SAKK 75/08). Conservation des dossiers Le centre conservera une copie des dossiers des patients inclus à l'essai (CO, consentement éclairé du patient, impressions des résultats de laboratoire, journal de l'inventaire des médicaments et toute autre information recueillie au cours de l'essai) et de la documentation pendant une durée d'au moins 10 ans après la fin de l'essai. La fin de cette période de conservation documentaire sera signalée aux sites par le CC du SAKK. Pour certains centres étrangers, la durée de conservation peut être plus longue si la législation locale l'exige. Si l'investigateur change de poste ou prend sa retraite, la garde des dossiers peut être confiée à une autre personne compétente, qui acceptera d'être responsable de ces dossiers. Le CC du SAKK et le CPP doivent être informés par écrit de ce type de transferts. Le SAKK se chargera d'en informer les autorités réglementaires Enregistrement de l'essai Le SAKK se chargera d'enregistrer l'essai dans la base de données du NCI, appelée PDQ Cancer Clinical Trials Registry (registre des essais cliniques consacrés à la recherche contre le cancer). Certains centres participant à l'essai étant basés dans l'ue, il sera également enregistré dans la base de données européenne des essais cliniques : EudraCT Participation de centres locaux et étrangers Une liste de centres et investigateurs ayant reçu l'autorisation de participer à l'essai est fournie dans un document séparé qui peut être téléchargé du site ( Members Trials Gastrointestinal Cancers SAKK 75/08) Des contrats séparés spécifiques à l'essai seront édités pour les centres participants situés hors du territoire suisse Modifications du protocole Modification scientifique Toutes les modifications susceptibles d'avoir des répercussions sur le déroulement de l'essai et sur ses avantages potentiels, ou susceptibles d'entraver la sécurité des patients, y compris les modifications concernant les objectifs de l'essai, sa conception, la population de patients, la taille de l'échantillon, les procédures liées à l'essai ou des aspects administratifs significatifs, doivent avoir été préalablement acceptées par le SAKK. Une telle modification est appelée «modification scientifique». Avant d'être mise en œuvre, elle doit recevoir l'aval des CPP et ACp concernés. Modification liée à la sécurité Une modification liée à la sécurité consiste en une modification scientifique spécifique que l'on met en œuvre lorsqu'il est nécessaire de contrer des risques immédiats auxquels les participants à l'essai sont susceptibles d'être exposés. Une modification liée à la sécurité doit être mise en œuvre immédiatement sur les sites locaux, avant même de recevoir l'aval des CPP et ACp locaux. Modification administrative Les modifications impliquant uniquement des changements au niveau administratif, telles que les corrections mineures et/ou les clarifications qui n'ont aucune répercussion sur la façon dont l'essai Supprimé: La Supprimé: s Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :(Par défaut) Arial, 11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :(Par défaut) Arial, 11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Supprimé: figure à l'appendix 10. Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :(Par défaut) Arial, 11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :(Par défaut) Arial, 11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Page 72 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

73 doit être mené, doivent être soumises au CPP. Une telle modification est appelée «modification administrative» et peut être mise en œuvre avec effet immédiat. Une lettre du CPP accusant réception doit être transmise au CC du SAKK Comité directeur Un Comité directeur (CD) a été mis en place dans le cadre de cet essai. Les membres du CD sont : les 2 responsables de l'essai, le directeur du SAKK, un représentant de l unité de statistiques du SAKK, les radio-oncologues et les chirurgiens du Comité de rédaction, l'anatomopathologiste de l'essai (personne responsable de la biobanque), un représentant de Merck KGaA, des représentants des autres groupes coopérateurs, le coordinateur de l'essai et le conseiller médical du SAKK. Le CD prépare toutes les décisions concernant les tâches évoquées ci-dessous (cf. plus bas) à l'intention du SAKK, qui représente le promoteur et qui révise et approuve les décisions conformément aux directives du SAKK. Le CD décide en fonction du consensus dominant (> 80 % = large majorité). Supprimé: le statisticien de l'essai Tâches du Comité directeur Direction de l'essai Prise de décisions concernant les amendements qui pourraient être nécessaires (si pour raisons de sécurité : en collaboration avec le bureau du SAKK chargé de la sécurité). Octroi des autorisations pour les études ancillaires. Prise de décision concernant la conception et les investigateurs des projets translationnels. Mise en œuvre après rapport du CIRD Publications (cf. également la section 21) Prise de décision concernant les résultats de l'essai qui doivent être publiés (c.-à-d. la première version du manuscrit et les rapports ultérieurs, ainsi que les rapports concernant les études ancillaires liées à l'essai). Détermination des délais de publication. Mise en place d'un Comité de rédaction, qui sera le principal responsable de la préparation et de la révision des manuscrits. Le Comité de rédaction doit comprendre les 2 responsables de l'essai, le statisticien de l'essai ainsi que les principales personnes qui participent à la conception, la mise en œuvre, la conduite et l'analyse de l'essai. Le(s) responsable(s) de l'essai doi(ven)t prendre la responsabilité de la préparation de la première ébauche du manuscrit, basée sur les rapports préparés par le CC du SAKK. Décision concernant la revue et l'auteur correspondant les plus appropriés. Responsable de la transmission au CC du SAKK du texte final destiné à la publication. Définition de la notion d'auteur et classement des auteurs conformément aux directives officielles du SAKK en matière de publication ou, autrement, par le biais de règles spécialement définies pour cet essai. À noter : aucune publication concernant l'essai et ses études ancillaires ne doit être transmise sans un accord préalable du CS Présentations Prise de décision quant au moment, à l'endroit et au contenu de l'annonce des résultats de l'essai au cours de réunions scientifiques, conformément aux directives du SAKK en matière de publication. Définition de la notion d'auteur et classement des auteurs pour les présentations au cours de réunions scientifiques, conformément aux directives officielles du SAKK en matière de publication ou, autrement, par le biais de règles spécialement définies pour cet essai. Travail de relecture des présentations finales, des résumés, etc. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 73 sur 87

74 19 PUBLICATION Les résultats de l'essai seront publiés conformément aux directives du SAKK en matière de publication (disponibles sur le site Internet du SAKK). 20 CONFIDENTIALITÉ 20.1 Copyright Les informations figurant dans le présent protocole sont protégées par le SAKK (Groupe Suisse de Recherche Clinique sur le Cancer) par le biais d'un copyright (droits d'auteur). Ces informations sont fournies pour les besoins de l'essai et ne doivent pas être dévoilées à des personnes ne faisant pas partie du SAKK sans que le CC du SAKK ait donné son autorisation préalable Confidentialité Les données concernant le patient et liées à l'essai seront fournies au CC du SAKK sous forme de code. Le nom des patients ne sera pas dévoilé au CC du SAKK. Un numéro séquentiel unique, le numéro d'identification unique du patient (NIUP), sera attribué à chaque patient randomisé en vue de participer à l'essai. L'identification des patients doit être garantie au niveau du centre. Afin d'éviter les erreurs d'identification, les initiales du patient (2 lettres pour le nom de famille et une lettre pour le prénom), son année de naissance et le NIUP doivent être mentionnés sur le CO. Utiliser la liste de sélection, d'inclusion et d'identification des patients (disponible sur le site Internet du SAKK). Afin de répondre à la loi de protection des données allemande, seul le NIUP et l année de naissance sera utilisé pour l identification des documents patient-spécifiques de l étude, en Allemagne (CRF papier, ). Les items respectifs devront être remplis avec des pseudo-initiales. La confidentialité à laquelle le patient a droit sera maintenue conformément à la législation en vigueur dans ce domaine. Les patients doivent être informés du transfert et du traitement des données et matériels, et doivent les accepter, conformément à la législation suisse sur la protection des données. Toute information concernant le médicament à l'étude, fourni par Merck KGaA dans le cadre du présent essai, et non publiée auparavant doit être considérée comme confidentielle et protégée par des droits de propriété. Mis en forme : Français (Belgique) Mis en forme : Français (Belgique) Mis en forme : Français (Belgique) Mis en forme : Français (Belgique) Supprimé: Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Police :11 pt, Couleur de police : Automatique, Français (Belgique) Mis en forme : Français (France) Page 74 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

75 21 RÉFÉRENCES 1. European Summaries of Product Characteristics (Erbitux, Docetaxel-Teva, cisplatin, carboplatin). 2. Swissmedic, Swissmedic approved product information for Erbitux. 3. Swissmedic, Swissmedic approved product information for Docetaxel-Teva. 4. Bollschweiler, E., et al., Demographic variations in the rising incidence of esophageal adenocarcinoma in white males. Cancer, (3): p Collard, J.M., Exclusive radical surgery for esophageal adenocarcinoma. Cancer, (6): p Siewert, J.R., et al., Histologic tumor type is an independent prognostic parameter in esophageal cancer: lessons from more than 1,000 consecutive resections at a single center in the Western world. Ann Surg, (3): p ; discussion Gebski, V., et al., Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol, (3): p Fiorica, F., et al., Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut, (7): p Stahl, M., et al., Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol, (10): p Stahl, M., et al., Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol, (6): p Ruhstaller, T., et al., Multicenter phase II trial of preoperative induction chemotherapy followed by chemoradiation with docetaxel and cisplatin for locally advanced esophageal carcinoma (SAKK 75/02). Ann Oncol, (9): p Ancona, E., et al., Only pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy improves significantly the long term survival of patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma: final report of a randomized, controlled trial of preoperative chemotherapy versus surgery alone. Cancer, (11): p Ribi, K., et al., Is a change in patient-reported dysphagia after induction chemotherapy in locally advanced esophageal cancer a predictive factor for pathological response to neoadjuvant chemoradiation? Support Care Cancer, Gibson, M.K., et al., Epidermal growth factor receptor, p53 mutation, and pathological response predict survival in patients with locally advanced esophageal cancer treated with preoperative chemoradiotherapy. Clin Cancer Res, (17): p Jonker, D.J., et al., Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med, (20): p Van Cutsem, E.e.a., Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. New England J Med, : p Lorenzen, S., et al., Cetuximab plus cisplatin-5-fluorouracil versus cisplatin-5-fluorouracil alone in first-line metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus: a randomized phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol, (10): p Vn Lord, R.e.a., K-ras codon 12 mutations in Barrett s oesophagus and adenocarcinomas of the oesophagus and oesophagogastric junction. J Gastroenterol Hepatol, : p Lordick, F.e.a., Cetuximab and cisplatin/5-fu (CF) versus CF in first-line metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus: a randomized phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol, Staal, S., M.J. O&apos;Connell, and C.J. Allegra, The marriage of growth factor inhibitors and chemotherapy: bliss or bust? J Clin Oncol, (10): p Lordick, F., Lorenzen S, Hegewisch-Becker S, et al., Cetuximab plus weekly oxaliplatin/5- FU/FA (FUFOX) in 1st line metastatic gastric cancer. Final results from a multicenter phase II study of the AIO uupper GI study group. J Clin Oncol, (supplement):abstract Supprimé: Taxotere Supprimé: Taxotere SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 75 sur 87

76 22. Pinto, C., et al., Phase II study of cetuximab in combination with FOLFIRI in patients with untreated advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (FOLCETUX study). Ann Oncol, (3): p Bonner, J.A., et al., Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med, (6): p Nakata, E., et al., C225 antiepidermal growth factor receptor antibody enhances the efficacy of docetaxel chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, (4): p Safran, H., et al., Cetuximab with concurrent chemoradiation for esophagogastric cancer: assessment of toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys, (2): p Ruhstaller, T.e.a., Cetuximab in combination with chemoradiotherapy prior to surgery in patients with resectable, locally advanced esophageal carcinoma. A prospective, multicenter phase Ib-II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK 75/06). J Clin Oncol, : p. 15s. 27. Su, Y.B.e.a. Abst in ASCO Tabernero J., e.a., Pharmacogenomic and pharmacoproteomic studies of cetuximab in metastatic colorectal cancer: biomarker analysis of a phase I dose-escalation study. J Clin Oncol, (7): p Swissmedic, Swissmedic approved product information for cisplatin. 30. Swissmedic, Swissmedic approved product information for carboplatin. 31. Measurements, I.C.o.R.U.a., ICRU Report 50: Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy Measurements, I.C.o.R.U.a., ICRU Report 62 (supplement to ICRU Report 50): Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy Kwa, S.L., et al., Radiation pneumonitis as a function of mean lung dose: an analysis of pooled data of 540 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys, (1): p Graham, M.V., et al., Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). Int J Radiat Oncol Biol Phys, (2): p Mandard, A.M., et al., Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer, (11): p Association of Directors, o.a.a.s.p., Recommendations for the reporting of resected Esopageal carcinomas. Human Pathology, : p Schweizerische Akademie der Medizinischen Wissenschaften. Biobanken: Gewinnung, Aufbewahrung und Nutzung von menschlichem biologischen Material. Medizinisch-ethische Richtlinien und Empfehlungen. 23. Mai 2006, ( 38. Declaration of Helsinki (as amended in Tokyo, Venice, Hong Kong, Somerset West, Edinburgh and clarified in Washington and Tokyo). 2004, October. ( 39. International Conference on Harmonization (ICH) (1996) E 6 Guideline for Good Clinical Practice. ( 40. Verordnung über klinische Versuche mit Heilmitteln (VKlin) vom 17. Oktober 2001 (Stand am 1. Januar 2008)/Ordonnance sur les essais cliniques de produits thérapeutiques (OClin) du 1 juillet 2004 (Etat le 1 er janvier 2008). ( 41. Heilmittelgesetz, HMG Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG) vom 15. Dezember 2000/Loi fédérale sur les médicaments et les dispositifs médicaux (Loi sur les produits thérapeutiques, LPT) du 15 décembre ( 42. EU Clinical Trial Directive2001/20/EC. 43. Association, T.C.C.o.t.N.Y.H., Physical capacity with heart disease in: Disease of the Heart and Blood Vessels, Nomenclature and Criteria for Diagnosis. ed. 6. Boston ed. 1964: Little, Brown & Co Page 76 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

77 22 ANNEXES ANNEXE 1: TNM classification / EUS criteria of malignancy TNM-classification: staging criteria (UICC 2010, TNM classification seventh ed. 2010): ut-stage = T 1 T T T description of the invasion depth the primary tumor invades lamina propria, muscularis mucosae, or submuscosa T1a tumor invades lamina propria or muscularis mucosae T1b tumor invades submucosa the primary tumor invades muscularis propria the primary tumor invades adventitia the primary tumor invades adjacent structures T4a tumor invades pleura, pericardium, or diaphragm T4b tumor invades other adjacent structures such as aorta, vertebral body, or trachea un-stage = N 1 the regional lymph nodes (with criteria of malignancy), irrespective of the site of the primary tumor, are those in the esophageal drainage area including celiac axis nodes and paraesophageal nodes in the neck but not supraclavicular nodes. metastasis in 1 to 2 regional lymph nodes N2 metastasis in 3 to 6 regional lymph nodes N3 metastasis in 7 or more regional lymph nodes um 1 -stage = distant metastasis Add the suffixes u for staging by endoscopic ultrasound p for staging by surgical pathology y for post-therapeutic staging, it is added to u or p (example: yut 3 yun 1 yum 0 ) EUS visual lymph node assessment criteria of malignancy: Lymph nodes are defined to be positive for malignancy if three of four of these morphologic EUScriteria are found: Lymph node diameter: at least 10mm Lymph node shape: round, balloon-shaped Lymph node border: sharp, distinct Lymph node echogeneicity: hypoechogeneous, homogeneous Lymph node proximity to the primary tumor will serve as a separate criterion: Proximity to the primary tumor with a distance from the tumor up to 1 cm serves as an additional criterion for malignancy. Combination of lymph node morphology AND "proximity to the primary tumor": Proximity to the primary tumor particularly will be used in lymph nodes with only 2 of the four morphologic EUS-criteria of malignancy. Closeness to the primary tumor down from 1 cm will serve to decide against benign. SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 77 sur 87

78 Siewert classification ANNEXE 2: Siewert classification Type I: Adenocarcinoma of the distal esophagus, which usually arises from an area with specialized intestinal metaplasia of the esophagus (e.g., Barrett esophagus) and may infiltrate the esophagogastric junction from above. The main part of the tumor has to be more than 1cm above the cardia. Type II: True carcinoma of the cardia arising immediately at the esophagogastric junction. Type III: Subcardial gastric carcinoma that infiltrates the esophagogastric junction and distal esophagus from below. ANNEXE 3 : WHO performance status 0 Fully active, able to carry on all pre-disease performance without restriction. 1 Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature, e.g., light house work, office work. 2 Ambulatory and capable of all self-care but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours. 3 Capable of only limited self-care, confined to bed or chair more than 50% of waking hours. 4 Completely disabled. Cannot carry on any self-care. Totally confined to bed or chair. 5 Dead. ANNEXE 4 : Calculation of creatinine clearance Creatinine clearance should be calculated according to the formula of Cockcroft-Gault. Cockcroft-Gault Formula for females: Creatinine clearance (ml/min) = [(140 - age) x weight (in kg) x 0.85]/[7.2 x serum creatinine (in mg/l)] or [(140 - age) x weight (in kg) x 0.85]/[0.81 x serum creatinine (in μmol/l)] Cockcroft-Gault Formula for males: Creatinine clearance (ml/min) = [(140 - age) x weight (in kg)]/[7.2 x serum creatinine (in mg/l)] or [(140 - age) x weight (in kg)]/[0.81 x serum creatinine (in μmol/l)] Page 78 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

79 ANNEXE 5: New York Heart Association (NYHA) classification Class I Class II Class III Class IV Patients have cardiac disease but without significant limitations of physical activity. Ordinary activity does not cause undue fatigue, palpitations, dyspnea (shortness of breath), or anginal pain. Patients have slight limitations of physical activity. They are comfortable at rest. Ordinary physical activity results in fatigue, palpitations, dyspnea or anginal pain. Patients have marked limitations of physical activity. They are comfortable at rest, however less than ordinary physical activity results in fatigue, palpitations, dyspnea or anginal pain. Patients are unable to carry out any physical activity without symptoms referred to above. Some Class IV patients may have symptoms at rest. Source: The Criteria Committee of the New York Heart Association [43] SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 79 sur 87

80 Appendix 6 Principal investigator s agreement SAKK 75/08: Multimodal therapy with and without cetuximab in patients with locally advanced esophageal carcinoma. An open-label phase III trial. I have thoroughly read the trial protocol SAKK 75/08. Having read and understood the requirements and conditions of the trial protocol, I agree to conduct the trial as specified in the protocol. I agree to perform the clinical trial according to the international good clinical practice principles (ICH-GCP), the Declaration of Helsinki and the Verordnung über klinische Versuche mit Heilmitteln/Ordonnance sur les essais cliniques de produits thérapeutiques (or corresponding national regulations). I confirm that there are adequate resources at my institution to conduct the trial according to protocol and submit data and tumor samples in a timely fashion. I agree to adequately train sub-investigators, clinical research personnel and further persons involved in the conduct of the trial. I agree to keep a list in the investigator file of appropriately qualified persons to whom I have delegated significant trial-related duties. I will attempt to complete the planned enrollment of patients per year. I will only accrue patients into this trial once the relevant regulatory authorities have approved the center. I agree to use the trial material, including medication, only as specified in the protocol. I agree to appropriately inform patients about the trial, including risks, possible adverse reactions and means to reduce/treat side effects. Informed consent will be obtained and signed from each patient prior to randomization and prior to application of any trial-specific procedure. I understand that any violation of the protocol may lead to early termination of the trial at my institution. I agree to report to the SAKK CC within one working day any clinical adverse event that is serious (SAE), whether considered treatment-related or not. SAE reports and their follow-ups will be provided within the timelines specified on the SAE form and according to valid local standards to the relevant Ethics Committee. I will provide the required documents and information for monitors and all people responsible for auditing/inspecting. I agree to keep accurate records on all patient information (case report forms and patient informed consent statements), and all other information collected during the trial for a minimum period of 15 years after termination of the trial. I confirm I shall be present at the center and responsible for the whole trial period. In case I leave the center, I will take care to hand over the responsibility of principal investigator at the center to somebody else and I will inform the FFCD. I agree not to close the trial at my center without prior written information to the FFCD. I agree not to publicize all or any part of the results of the trial carried out under this protocol before primary publication by SAKK in a peer-reviewed journal, and I agree to notify SAKK CC of any planned publications thereafter. I will take care that all members of the local trial team will comply with the content of this agreement. Supprimé: trial master Mis en forme : Anglais (États Unis) Supprimé: I agree to report to the SAKK CC, within one working day, any clinical adverse event that is serious (SAE), whether considered treatmentrelated or not. Follow-up reports will be provided within the timelines specified on the SAE Form. Principal investigator: Name: Title: Center: Date: Signature: The signed original of this agreement has to be sent to the FFCD prior to center activation. A copy of this page has to be stored in your investigator file. Supprimé: trial master Page 80 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

81 Appendix 7 Responsible radiation oncologist s agreement SAKK 75/08: Multimodal therapy with and without cetuximab in patients with locally advanced esophageal carcinoma. An open-label phase III trial. I have thoroughly read the trial protocol SAKK 75/08. Having read and understood the requirements and conditions of the trial protocol, I agree to conduct radiotherapy as specified in the protocol. I will participate in the procedure for radiotherapy quality assurance and follow the instructions given in Section for all selected patients. I agree to perform the clinical trial according to the international good clinical practice principles (ICH-GCP), the Declaration of Helsinki and the Verordnung über klinische Versuche mit Heilmitteln / Ordonnance sur les essais cliniques de produits thérapeutiques (or corresponding national regulations). I understand that changes to the protocol must be made in the form of an amendment, which has the prior written approval of the SAKK CC and the relevant regulatory bodies. I understand that any violation of the protocol may lead to early termination of the trial at my institution. I agree to report to the SAKK CC, within one working day, any clinical adverse event that is serious (SAE), whether considered treatment-related or not. Follow-up reports will be provided within the timelines specified on the SAE Form. I agree to keep accurate records on all patient information (case report forms), and all other information collected during the trial for a minimum period of 15 years after termination of the trial. I will provide the required documents and information for monitors and all people responsible for auditing/inspecting. I confirm I shall be present at the center and be the responsible radiation oncologist for the whole trial period. In case I leave the center, I will take care to hand over my responsibilities as radiation oncologist at the center to somebody else and I will inform the Principal Investigator and the FFCD accordingly. I agree to adequately train other radio-oncologists, clinical research coordinators and further persons involved in the conduct of the trial. I agree not to publish all or any part of the results of the trial carried out under this protocol without the prior written consent of SAKK CC. I will take care that all members of the local trial team will comply with this agreement. Responsible radiation oncologist: Name: Title: Center: Date: Signature: The signed original of this agreement has to be sent to the FFCD prior to center activation. A copy of this page has to be stored in the investigator file. Supprimé: trial master SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 81 sur 87

82 Appendix 8 Responsible surgeon s agreement SAKK 75/08: Multimodal therapy with and without cetuximab in patients with locally advanced esophageal carcinoma. An open-label phase III trial. I have thoroughly read the trial protocol SAKK 75/08. Having read and understood the requirements and conditions of the trial protocol, I agree to conduct surgery as specified in the protocol. I confirm that I am experienced in esophagectomy or gastrectomy after neoadjuvant radiochemo(immuno)therapy for esophageal cancer. I agree to perform the clinical trial according to the international good clinical practice principles (ICH-GCP), the Declaration of Helsinki and the Verordnung über klinische Versuche mit Heilmitteln / Ordonnance sur les essais cliniques de produits thérapeutiques (or corresponding national regulations). I understand that changes to the protocol must be made in the form of an amendment, which has the prior written approval of the SAKK CC and the relevant regulatory bodies. I understand that any violation of the protocol may lead to early termination of the trial at my institution. I agree to report to the SAKK CC, within one working day, any clinical adverse event that is serious (SAE), whether considered treatment-related or not. Follow-up reports will be provided within the timelines specified on the SAE Form. I agree to keep accurate records on all patient information (case report forms), and all other information collected during the trial for a minimum period of 15 years after termination of the trial. I will provide the required documents and information for monitors and all people responsible for auditing/inspecting. I confirm I shall be present at the center and be the responsible surgeon for the whole trial period. In case I leave the center, I will take care to hand over the responsibility of surgeon at the center to somebody else and I will inform the Principal Investigator and the FFCD accordingly. I agree to adequately train other surgeons, clinical research coordinators and further persons involved in the conduct of the trial. I agree not to publish all or any part of the results of the trial carried out under this protocol without the prior written consent of SAKK CC. I will take care that all members of the local trial team will comply with this agreement. Responsible surgeon: Name: Title: Center: Date: Signature: The signed original of this agreement has to be sent to the FFCD prior to center activation. A copy of this page has to be stored in the investigatorfile. Supprimé: trial master Page 82 sur 87 Version 4.0 (version modifiée incluant les modifications ; 26/06/2012) SAKK 75/08

83 Appendix 9 Responsible local pathologist s agreement SAKK 75/08: Multimodal therapy with and without cetuximab in patients with locally advanced esophageal carcinoma. An open-label phase III trial. I have thoroughly read the trial protocol SAKK 75/08. Having read and understood the requirements and conditions of the trial protocol, I agree to provide and ship the sample material needed for translational research as specified in Section 17 of the protocol (for all patients who gave informed consent). I will perform the examinations of the esophagectomy specimen as specified in Section 16 of the protocol (for all operated patients). I agree to keep accurate records on all patient information and all other information collected during the trial for a minimum period of 15 years after termination of the trial. I will provide the required documents and information for monitors and all people responsible for auditing/inspecting. I confirm I shall be present at the center and be the responsible pathologist for the whole trial period. In case I leave the center, I will take care to hand over the responsibility of pathologist at the center to somebody else and I will inform the Principal Investigator and the FFCD accordingly. I agree to adequately instruct other pathologists and further persons. I agree not to publish all or any part of the results of the trial carried out under this protocol without the prior written consent of SAKK CC. I take notice that I have the right to get the sample material shipped for translational research back at any time if needed for diagnostic purposes. I take notice that I will be compensated for providing the material for the biobank and that I have the right to apply to the SAKK Board for proposals for translational research projects. Responsible local pathologist: Name: Title: Center: Date: Signature: The signed original of this agreement has to be sent to the FFCD prior to center activation. A copy of this page has to be stored in the investigatorfile. Supprimé: trial master SAKK 75/08 Version 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 83 sur 87

84 Thérapie multimodale avec et sans cétuximab contre le cancer de l'œsophage ANNEXE 10 : Schedule of assessments and treatments Page 84 sur 87 Publication 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) SAKK 75/08

85 SAKK 75/08 Publication 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 85 sur 87

86 Thérapie multimodale avec et sans cétuximab contre le cancer de l'œsophage Page 86 sur 87 Publication 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011)

87 SAKK 75/08 Publication 3.0 (version modifiée incluant les modifications ; 16/05/2011) Page 87 sur 87 Traitement combiné avec ou sans cétuximab contre le cancer de l'œsophage