Gylna LOKO, CHU Martinique
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- Claudette Barrette
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1 La surcharge en fer post-transfusionnelle dans la drépanocytose 3 èmes Journées de la Drépanocytose en Martinique Gylna LOKO, CHU Martinique
2 Introduction Objectif de plus en plus prioritaire 1 concentré érythrocytaire apporte entre 150 et 200 mg de fer Surcharge en fer = modèle thalassémique Nombreux travaux de morbidité et mortalité Tout nouveau protocole: comparaison avec cette référence Drépanocytose: sévérité moindre absence de surcharge en fer spontanée apports en fer moins abondants: début des transfusions plus tardifs pratique des échanges transfusionnels et des saignées-transfusions
3 Indications des programmes transfusionnels au long cours > 6 mois Vasculopathie cérébrale le plus souvent découverte dans l enfance Atteinte(s) viscérales(s) expliquant des CVO fréquentes et/ou anémie mal tolérée : adultes CVO/STA : plutôt Hydroxyurée et si Intolérance et/ou inefficacité de l HU ( ex: ulcère de jambe)
4 Méthodes d évaluation Modalités de la transfusion : transfusions simples, érythraphérèse, nombre de CE transfusés Signes cliniques de la surcharge en fer Méthodes biologiques: fer sérique, Ferritine sérique (moyennes)
5 Méthodes d évaluation (2) Méthodes histologiques Concentration en fer du tissu hépatique Contrainte : ponction biopsie! Méthodes d imagerie tissulaire Résonance magnétique nucléaire (IRM) Hépatique Cardiaque
6 Méthodes d évaluation de la surcharge en fer - LIC (mg Fe/g dry tissue) Corrélation entre IRM hépatique et biopsie hépatique (LIC) R 2 10 LIC = liver iron concentration. St Pierre TG, et al. Blood. 2005;105: Biopsy LIC (mg Fe/g dry tissue)
7 Méthodes d évaluation de la surcharge en fer Intérêt de l IRM : une technique pour évaluer la surcharge en fer hépatique et cardiaque (IRM T2* : 50-60ms) A Normal myocardial iron B Severe myocardial overload
8 Cœur = organe cible Atteinte plurifactorielle Complications HTAP 6% des malades à 30 ans (F. Parent 2011) Remodelage du ventricule gauche lié à l hémolyse retentissant sur la pression pulmonaire Surcharge en fer évaluée par le T2* Défaut de perfusion capillaire Défaillance cardiaque de mauvais pronostic Seuil: 15 mg/g de poids sec
9 Complications (2) Mortalité [Platt 1994, Peronne 2002, Manci 2003, Darbari 2006] 1-7% des causes de mortalité Morbidité [Vichinsky 2005, Fung 2006, Brittenham 2011] A. hépatique: Fibrose hépatique, Cirrhose, Cancer du foie Atteinte plurifactorielle: Infarctus hépatiques, Atteintes virales, Atteintes médicamenteuses, Surcharge en fer Complications endocriniennes Fonction somatotrope, Fonction gonadique, Métabolisme glucidique, Métabolisme phosphocalcique, Fonction thyroïdienne, Fonction surrénalienne Autres complications: osseuses et articulations, cutanée Décès
10 Traitement préventif Traitement Traitement curatif La saignée et les échanges transfusionnels Le traitement chélateur du fer Objectifs Maintenir un stock martial proche de la normale Réduire la surcharge Prévenir les complications de la surcharge
11 Traitement: saignées et échanges La saignée Après arrêt des transfusions «Bons répondeurs» à l Hydroxyurée Si Hb 10 g/dl Objectif : ferritine < 100 ng/ml, fer hépatique 30 µmol/g Les échanges transfusionnels Equilibrer les apports et soustraction Enlever plus de fer qu on n en apporte
12 Chélation Déféroxamine : observance médiocre dans la drépanocytose Déférasirox : traitement de 1 ère ligne depuis 2007 Défériprone (pas d AMM en Europe pour la drépanocytose)
13 Chélation (2) Principales caractéristiques des trois agents chélateurs du fer actuellement disponibles DÉFÉROXAMINE DÉFÉRIPRONE DÉFÉRASIROX PM T ½ 20 mn 1 3 heures heures Absorption orale 0 Pic à mn Pic heures Elimination du fer urine + fèces urines fèces Dose/jour mg/kg 75 mg/kg mg/kg Voie et mode d administration parentérale injection sous-cutanée de 8-12 h/jour orale 3 prises/ jour orale 1 prise/jour Principaux effets secondaires Nodules aux points d injection Rashs cutanés Troubles ophtalmologiques, auditifs et troubles de la croissance (après fortes doses) Allergie vraie (exceptionnelle) Troubles digestifs et alimentaires Neutropénie fréquente Agranulocytose exceptionnelle Cytolyse hépatique Troubles rénaux ( de la créatininémie et de la clearance de la créatininémie) Troubles digestifs Cytolyse hépatique Rashs cutanés AMM France : 1965 Europe : 2002 à usage hospitalier 2007
14 Chélation par Déféroxamine (DESFERAL) Le traitement de référence utilisé depuis ans Efficacité dans le traitement de la surcharge en fer La compliance au traitement de longue durée souvent médiocre: contrainte et inconfort Toxicité peu importante Posologie Enfant Adulte mg/kg/jour mg/kg/jour
15 Chélation par Défériprone (FERRIPROX) Molécule utilisée depuis 1995 aux Indes et 2002 en Europe. Solution pédiatrique depuis Effets biologiques: Variabilité individuelle, Effets identiques dans les maladies hématologiques concernées Effets cliniques LJ Anderson 2002 / DJ Pennel 2005: IRM T2* de meilleure qualité dans le groupe traité par la défériprone C. Borgna-Pignatti 2006: effet clinique favorable sur la fonction cardiaque Toxicité Tolérance digestive et articulaire Tolérance hépatique Tolérance hématologique: risque de neutropénie et d agranulocytose
16 Chélation par Déférasirox (EXJADE) (1) Molécule la plus récente Disponible depuis 2007 Posologie : 20 mg/kg au début jusqu à 30 mg selon le degré de la surcharge en fer Effets biologiques Effets comparables à ceux de la déféroxamine (40 50 mg/kg/j) sur la ferritinémie et la concentration hépatique en fer Effets stables dans le temps dans des essais de 2½ ans (MD Cappellini Blood 2006)
17 Effets indésirables : de modérés à sérieux Chélation par Déférasirox (EXJADE) (2) Effets sur la fonction cardiaque -Amélioration de la fonction cardiaque (IRM T2*) (Eleftheriou 2006) -Réponse d autant plus favorable (IRM T2*) que la surcharge est faible à modérée ( Wood 2008) Effets sur la prévention des autres complications organiques -Foie MDS (Gattermann, Fenaux 2009) Effet sur la mortalité: Essais en cours Tolérance et toxicité Effets indésirables mineurs: Troubles intestinaux transitoires (nausées, vomissements, ), Eruption cutanée
18 Chélation par Déférasirox (EXJADE) (3) Tolérance et toxicité Effets indésirables mineurs: Troubles intestinaux transitoires (nausées, vomissements, ), Eruption cutanée Effets indésirables : de modérés à sérieux -Toxicité ophtalmologique et auditive? À suivre -Toxicité hépatique -Ulcérations et hémorragies digestives La toxicité rénale Être vigilant lors de l administration de médicaments associés néphrotoxiques (anti-inflammatoires) et chez les patients avec des facteurs de risque rénaux
19 * Compliance au traitement même si chélation orale * Gattermann et al. Leuk Res :1024-8
20 Conseils pratiques Patients soumis à un traitement chélateur avant 2007 Monothérapie ou association Déféroxamine + Défériprone efficace Continuer ou proposer le Déférasirox Patients soumis à un traitement chélateur depuis 2007 Déférasirox : en première intention 15 à 30 mg/kg/j MDS mg/kg/j Sujet âgé : prudence Association à Défériprone ou Déféroxamine Si l objectif n est pas atteint avec le Déférasirox seul
21 Conseils pratiques (2) Objectifs Ferritine: ng/ml ( ou plus bas ) Fer hépatique/cardiaque : normal Intolérance Arrêt temporaire Reprise à doses faibles et augmenter progressive Grossesse et allaitement Arrêt Surcharge cardiaque Défériprone per os + Déféroxamine IV Contre-indications Défériprone : MDS et Blackfan-Diamond «âgés» Déférasirox : Atteinte rénale (drépanocytose, sujets âgés, )
22 Aujourd hui à Mangot Vulcin 25 patients traités manuellement au long cours avec surcharge Aphérèse depuis octobre 2012: dont 7 patients (10) 12 patients non chélatés 8 avec une ferritinémie > 1500 g/l 3 avec une ferritinémie > 3000 g/l 3 traitement par saignées 11 traitements chélateurs 2 par Exjade avec bonne tolérance 9 par Desféral Depuis le 15 janvier 1 cas de traitement par Ferriprox Atteinte rénale!!!
23 Conclusion Indications des transfusions au long cours: fréquence en durée en 3 médicaments disponibles, deux administrés per os Les modalités du traitement sont nombreuses et peuvent s adapter au contexte clinique avec des régimes alternés CI de l EXJADE Vigilance chez les patients avec atteinte rénale débutante, évaluation régulière ferritinémie IRM/tolérance/observance
24 Conclusion (2) Réévaluer régulièrement la surcharge, les modalités transfusionnelles, dès la pédiatrie et au moment de la transition Enjeu de l espérance de vie Quelque soit le chélateur utilisé + Erythraphérèse Au cas par cas, Impact important attendu sur la morbidité et la mortalité des malades drépanocytaires surchargés en fer par la transfusion sanguine à moyen-long terme
25 Merci pour votre attention
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