Hépatite B: vers la rémission. François Bailly, service d Hépatologie et d addictologie Hôpital de la Croix Rousse, Lyon

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1 Hépatite B: vers la rémission François Bailly, service d Hépatologie et d addictologie Hôpital de la Croix Rousse, Lyon

2 VHB : une histoire déjà ancienne 30 ans 6 ans 7 ans 7 ans

3 Objectifs actuels du traitement: Virosuppression Charge virale sérique indétectable en PCR Normalisation des transaminases, amélioration de l histologie hépatique, prévention de la progression de la maladie hépatique et du CHC Séroconversion HBe Disparition de l AgHBe, apparition d Ac anti-hbe Séroconversion HBs Disparition de l AgHBs, apparition d Ac anti-hbs

4 HBV DNA change from baseline (log 10 c/ml) SERUM Objectifs du traitement : définition de la guérison Traitement Ag HBs -1.0 Guérison partielle +/- Ac anti-hbs Viro-suppression Guérison fonctionnelle -4.0 HBV DNA Time Eradication LIVER cccdna Guérison complète Lok et al, Hepatology / J Hepatol joint publication, in press; Testoni et al, Sem Liver Dis, in press.

5 Etat actuel: efficacité des NUCs

6 Les antiviraux ayant l AMM pour le traitement de l hépatite B chronique Classes Analogues de Nucleosides Lamivudine (Zeffix) Entecavir (Baraclude) Telbivudine (Sebivo) Analogues de Nucleotides Cytokines Adefovir dipivoxil (Hepsera) Tenofovir disoproxil fumarate (Viread) Pegylated Interferon alfa-2a (Pegasys)

7 Résultats des antiviraux (semaine 48 de Traitement, phases III) Entecavir 1,2 Tenofovir 3 PEG-IFN α-2a 4,5 HBeAg positive n = 354 n = 176 n = 271 HBV DNA undetectable 67% 76% 25% a HBeAg seroconversion 21% 21% 27% ALT normalisation 68% 68% 39% HBsAg loss 2% 3.2% 2.9% b HBeAg negative n = 325 n = 250 n = 177 HBV DNA undetectable 90% 93% 63% a ALT normalisation 78% 76% 38% HBsAg loss 0.3% 0% 0.6% b Results at 48 weeks a HBV DNA < 400 copies/ml; b At 72 weeks 1. Chang T-T, et al. N Engl J Med 2006;354: Lai C-L, et al. N Engl J Med 2006;354: Marcellin P, et al. N Engl J Med 2008;359: Lau GKK, et al. N Engl J Med 2005;352: Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004;351:

8 Virologic response*, patients (%) Cohorte italienne traitée par ETV: ADN VHB indétectable chez 100% des patients naïfs à 60 mois *Undetectable HBV-DNA A 78-year-old woman with AH and a 48-year-old renal-transplanted woman with compensated cirrhosis Baseline Patients on follow-up Resistance One patient (0.2%) developed resistance Safety Favourable safety profile after 53 months of treatment Renal safety profile: two patients reduced ETV dose due to egfr decline Adapted from Lampertico P, et al. AASLD 2012, poster 366. Available at lampertico.entecavir.treatment.for.nuc.na.field.practice.patients.with.html?history_id= [Accessed April 2013].

9 Perte de l Ag HBs après 2 à 5 ans de traitement

10 Proportion of patients (%) High barrier to resistance % in lamivudine resistant patients LVD ADV LdT ETV TDF Taux de résistance observés avec lamivudine (LVD), adefovir (ADV), telbivudine (LdT), entecavir (ETV) and tenofovir (TDF) chez des patients naïfs Gish, Jia, Locarnini & Zoulim, Lancet ID 2012

11 Adherence to nucleos(t)ide analogues for chronic hepatitis B in clinical practice and correlation with virological breakthroughs W. Chotiyaputta et al, Journal of Viral Hepatitis, Volume 19, Issue 3, pages , 14 JUL 2011

12 Malades (%) Régression de la fibrose sous antiviraux Malades avec cirrhose (Score Ishak 5) : 28% (96/348) à la période initiale, 7% (25/348) à 5 ans de traitement 51% des patients présentent une régression de la fibrose dont 71/96 patients cirrhotiques (Score d Ishak 5) P < 0, P < 0.001, 28 % Initial Année 1 Année 5 7 % Score Ishak de fibrose Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381:

13 Cumulative HCC rates (%) Cohorte japonaise: incidence du CHC sous ETV vs cohorte historique PS-matched cohort multivariate cox regression analysis:* HR 0.37 (95% CI ) p = Log-rank test: p< % Control ETV % 1.2% 3.7% No. at risk ETV Control Treatment duration (years) *Adjusted for age, sex, alcohol, smoking, cirrhosis, HBV genotype, HBeAg status, HBV-DNA, ALT, albumin, γgtp, total bilirubin and platelet count. HR, hazard ratio; PS, propensity score Adapted from Hosaka T, et al. Hepatology 2013 [Epub ahead of print]. doi: /hep

14 Peut on arrêter les NUCs?

15 Long-term response after stopping tenofovir disoproxil fumarate in non-cirrhotic HBeAg-negative patients FINITE study HBsAg loss, HBV DNA and ALT levels, and TDF-restart in TDF-stop patients. Berg T. et al, Journal of Hepatology 2017, in press

16 Arrêt des NUCs Recommandations: 1) Les NUCs doivent être stoppés après confirmation de la perte de l Ag HBs, avec ou sans séroconversion anti-hbs. (Evidence level II-2, grade of recommendation 1). 2) Les NUCs peuvent être stoppés après 12 mois de traitement de consolidation chez les patients avec HC Ag HBe positif, non cirrhotiques, qui ont présenté une séroconversion HBe stable et un ont un ADN VHB indétectable. Une surveillance rapprochée est nécessaire après l arrêt. (Evidence level II-2, grade of recommendation 2) 3) Un arrêt des NUCs peut être discuté chez certains patients Ag HBe négatif non cirrhotiques selectionnés qui présentent une indétectabilité prolongée de l ADN VHB (3 ans) sous NUC et chez lesquels une surveillance rapprochée après l arrêt du traitement peut être assurée. (Evidence level II-2, grade of recommendation 2) EASL 2017 CPG HBV, J Hepatol 2017 in press

17 Peut on optimiser le traitement par NUCs?

18 Traitements combinés : Patients Ag HBe-, ADN VHB indétectable sous NUCs Add-on Peg-IFN (Etude ANRS-PEGAN) Etude controlée randomisée : 185 patients : Ag HBe -, ADN VHB indétectable sous NUCs depuis un an AgHBs - S 96 Ag HBs - S 144 PEG IFN 48 sem + NUCs (n=90) 7 (8%) 9 (10%) Poursuite NUCs (n=92) 3 (3%) 4 (4%) Bourlière M et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2:

19 Traitements combinés : Patients Ag HBe-, ADN VHB indétectable sous NUCs Add-on Peg-IFN (Etude ANRS-PEGAN) Bourlière M et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2:

20 Faut il élargir les indications de traitements?

21 Charge virale et incidence du CHC Chen et al; JAMA 2006

22 Patients (%) Traitement des patients immunotolérants TDF 300 mg/placebo (n=64) Patients with high HBV DNA and normal ALT (N=126) 1:1 Randomization FTC 200 mg/tdf 300mg (n=62) FTC/TDF 76% TDF 55% Primary endpoint: HBV DNA < 69 IU/mL at Week 192 Key inclusion criteria:hbv DNA 1.7x10 7 IU/mL ALT upper limit of normal Chan HLY, et al. J Hepatology 2013 Supp 1;58(101):S45

23 Indications du traitement 1) Tous les patients ayant une hépatite chronique Ag HBe positif ou négatif, caractérisée par un ADN VHB >2000 UI/ml, des ALAT > N et une activité nécroticoinflammatoire au minimum modérée ou de la fibrose, doivent être traités. 2) Les patients avec cirrhose compensée ou décompensée doivent être traités, quel que soit le niveau de réplication viral et indépendamment du niveau de la valeur des ALAT. 3) Les patients avec un ADN VHB > UI/ml et des ALAT >2xN doivent être traités indépendamment du degré de fibrose. 4) Les patients avec un infection chronique VHB Ag HBe positive, caractérisée par des ALAT constamment normales et un haut niveau de réplication viral, peuvent être traités s ils sont agés de plus de 30 ans, indépendamment de la sévérité de l atteinte hépatique. 5) Les patients avec une infection chronique VHB AgHBe positive ou AgHBe negative ayant des antécédents familiaux de CHC ou de cirrhose ou des manifestations extra hépatiques peuvent être traités même en l absence des critères classiques d indication thérapeutique. EASL 2017 CPG HBV, J Hepatol 2017 in press

24 Efficacité et limites des traitements anti VHB actuels Efficacité Viro suppression puissante Régression de l inflammation et de la fibrose Prévention de l évolution vers la cirrhose et la défaillance hépatique Réduction du risque de CHC Très bonne tolérance pour les NUCs Limites Pas d éradication du ccc DNA ou de l ADN VHB intégré Taux faible de perte de l Ag HBs Traitements prolongés nécessaires Risque résiduel de CHC malgré la réduction d incidence

25 Obstacles à l éradication du VHB Replenishment of cccdna Covalently closed circular (ccc) DNA 1/2 vie longue Non atteint par les NUCs Partiellement atteint par l IFN Réalimenté via le cycle intracellulaire AND VHB intégré Réponse immune défective Traitements actuels n agissant que sur certaines phases du cycle de réplication

26 Nouvelles cibles pour de nouveaux traitements Entry inhibitors plasma membrane Targeting cccdna RNA interference NUCs Polymerase inhibitors CpAMs Capsid inhibitors Inhibitors of HBsAg release HBV Virion ~10 ng/ml ~80% HIGH ~80% COPY # LOW HBV LOW Virion ~10 COPY ng/ml # Immune modulation Toll-like receptors agonists Anti-PD-1 mab Vaccine therapy Levrero et al, Current Opinion Virology, 2017 exhaustion high antigen load HBV Virion HBV Filament HBV Sphere HBV Virion ~10 ng/ml HBV HBV Virion Filament ~1 g/ml HBV Filament HBV Sphere ~100 g/ml HBV Sphere ~10 ng/ml ~10 HBV ~1 ng/ml g/ml Virion ~1 g/ml HBV ~100 Filament g/ml ~100 HBV g/ml Sphere ~80% HBV Virion HIGH ~10 ng/ml ~85% HBV HBV Virion Filament ~1 g/ml ~90% HBV Filament HBV HBsAg Sphere ~100 g/ml HBV Sphere COPY # ~80% HIGH ~10 ng/ml ~80% ~85% HIGH ~10 ~1 ng/ml g/ml ~85% ~90% HBsAg ~1 g/ml ~100 ~90% g/ml HBsAg ~100 g/ml COPY # COPY # ~80% HIGH MHBsAg LOW ~85% ~90% HBsAg HBV Virion COPY ~80% HIGH ~85% MHBsAg LOW HBV Filament ~80% HIGH # COPY # MHBsAg LOW ~85% HBV Sphere HBsAg ~90% HBsAg ~90% ~10 COPY ng/ml # COPY # COPY ~1 g/ml # COPY # LHBsAg HBV Virion HBV Filament ~5% HBV ~100 g/ml Sphere ~1% MHBsAg LOW ~5% LHBsAg HBV Virion HBV Filament HBV MHBsAg LOW Sphere ~1% HBV ~5% Virion HBV Filament HBV Sphere ~1% LHBsAg ~10 ng/ml HBV Filament ~1 g/ml HBV COPY Sphere # MHBsAg LOW ~100 g/ml ~10 ng/ml ~80% HIGH ~5% ~1 g/ml ~10 COPY ng/ml ~1 # g/ml ~100 ~85% g/ml COPY ~1 g/ml # ~100 ~90% g/ml HBsAg ~1% LHBsAg ~100 g/ml COPY # ~5% ~5% ~1% LHBsAg ~1% LHBsAg ~80% HIGH ~85% ~90% HBsAg COPY # HIGH ~85% ~90% HBsAg ~80% HIGH MHBsAg ~85% LOW ~90% HBsAg ~85% ~90% HBsAg COPY # COPY # COPY # MHBsAg MHBsAg LOW ~5% LHBsAg COPY # HBV Filament MHBsAg HBV MHBsAg LOW Sphere ~1% ~5% ~1% LHBsAg COPY ~1 g/ml # COPY # ~100 g/ml ~5% ~5% ~1% LHBsAg ~5% ~1% LHBsAg ~1% LHBsAg ~80% HIGH COPY # LOW COPY # ~85% ~5% ~90% ~1% HBsAg MHBsAg LHBsAg CD8+ T cell PD-1 Dysfunctional T-cell response B cell Insufficient B-cell response

27 Nouvelles cibles pour de nouveaux traitements Zoulim & Durantel, Cold Spring Harb Perspect Med HBF Drug Watch, available at:

28 HBV DNA change from baseline (log 10 c/ml) SERUM HBV cure - nouvelle approche Association d antiviraux directs et d immunothérapie? Therapy NUC Antivirals Capsid SiRNA Ag load Immune restoration TLR agonist Check point inhibitors Tx Vaccine Anti-HBsAb -4.0 HBV DNA HBsAg Time LIVER cccdna Testoni et al, Liver International 2017

29 La guérison du VHB: Un objectif accessible pour la prochaine décennie!

30 TME du VHB malgré sérovaccination bien conduite Facteurs favorisants : ADN VHB élevé Accouchement difficile avec rupture prolongé des membranes ADN VHB de la mère Yuan, J viral Hepat, 2006

31 Prévention de la transmission materno-fœtale Ag HBe + et ADN VHB > UI/ml

32 VHB et grossesse Recommandations: 1) Le dépistage de l AgHBs au premier trimestre de la grossesse est fortement recommandé. (Evidence level 1, grade of recommendation 1) 2) Chez une femme en age de procréer sans fibrose extensive qui a un projet de grossesse à court terme, il parait prudent de repousser l initiation du traitement après l accouchement. (Evidence level II-2, grade of recommendation 2) 3) Chez les femmes enceintes porteuses d une hépatite chronique avec fibrose extensive ou cirrhose, un traitement par TDF est recommandé. (Evidence level II-2, grade of recommendation 1) 4) Chez les femmes enceintes déjà sous NUC, le TDF doit être poursuivi et l ETV ou les autres analogues doivent être remplacés par le TDF. (Evidence level II-2, grade of recommendation 1) 5) Chez toutes les femmes enceintes présentant une forte répication virale (ADN VHB >200,000 IU/ml) ou un titre d AgHBsAg levels >4 log10 IUI/ml, un traitement antiviral prophylactique par TDF doit être débuté à la semaine de grossesse et poursuivi jusqu à 12 semaines après l accouchement. (Evidence level 1, grade of recommendation 1) 6) L alaitement n est pas contre indiqué chez les femmes Ag HBs positive non traitée ou chez les femmes traitées par TDF à visée thérapeutique ou prophylactique. (Evidence level III, grade of recommendation EASL 2) 2017 CPG HBV, J Hepatol 2017 in press