L aspirine ralentit la progression de la fibrose hépatique lors de la récidive virale C après transplantation hépatique

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1 L aspirine ralentit la progression de la fibrose hépatique lors de la récidive virale C après transplantation hépatique Armelle Poujol-Robert 1, Pierre-Yves Boëlle 2, Filomena Conti 3, François Durand 4, Christophe Duvoux 5, Dominique Wendum 6, Valérie Paradis 7, Vincent Mackiewicz 8, Olivier Chazouillères 1, Raoul Poupon 1 1 Service d hépatologie, Hôpital Saint Antoine, Paris 2 Service de santé publique, Hôpital Saint Antoine, Paris 3 Centre de transplantation hépatique, Hôpital Saint Antoine, Paris 4 Service d'hépatologie & Réanimation HépatoDigestive, Hôpital Beaujon, Clichy 5 Service d hépatogastroentérologie, Hôpital Henri Mondor, Créteil 6 Service d anatomie et de cytologie pathologiques, Hôpital Saint Antoine, Paris 7 Département d anatomie pathologique, Hôpital Beaujon, Clichy 8 Service de microbiologie, Hôpital Beaujon, Clichy

2 Armelle Poujol-Robert Conflit d intérêt : aucun

3 Introduction Arguments en faveur d une association entre thrombose et fibrose : Lésions des veines hépatiques et portales associées à des zones d extinction parenchymateuse (atrophie et fibrose) Wanless. Hepatology 1995 Facteur V Leiden associé à une progression plus rapide de la fibrose Wright. Gut 2003 Thrombine active directement les cellules étoilées du foie Marra. Hepatology 1995 Antithrombotiques, anti-agregants plaquettaires diminuent la fibrose chez l animal Abe. J Hepatol 2007 Assy. Dig Dis Sci 2007 Fujita. Gut 2008

4 Introduction Récidive de l hépatite C après transplantation un modèle de fibrogénèse 25 à 35% de cirrhose en 5 ans Neumann. Transplantation 2004

5 Introduction Récidive de l hépatite C après transplantation un modèle de fibrogénèse 25 à 35% de cirrhose en 5 ans Facteurs connus favorisant la fibrose mais difficiles à contrôler Age du donneur Génotype VHC Immunosuppression (bolus corticoïdes) Durée d ischémie froide Stéatose, lésion d ischémie reperfusion sur le greffon Activité histologique après TH Diabète après TH Sartan ou IEC Neumann. Transplantation 2004 Berenguer. J Hepatol 2013 Traitements anti-viraux : efficacité modérée et effets secondaires importants Berenguer. J hepatol 2008

6 Introduction But de l étude Evaluer l effet de l aspirine (75-100mg/j) sur la progression de la fibrose en cas de récidive de l hépatite C après transplantation hépatique

7 Patients et méthodes Etude rétrospective Patients HCV+, non co-infectés HIV ou HBV Transplantés hépatiques entre 2000 et 2010 à St Antoine, Cochin, Beaujon et Henri Mondor N=370 PCR HCV négative N=50 Antécédents de transplantation 3 mois N=16 Décès dans l année suivant la TH N=37 Dossiers incomplets, indisponibles, pathologies associées N=57 Absence de biopsie post TH N= patients inclus

8 Patients et méthodes Données démographiques : Donneur et Receveur : Age sexe Virus : génotype TH et greffon: Durée d ischémie froide Stéatose sur greffon Lésion d ischémie reperfusion Données histologiques (METAVIR) Données recueillies à chaque évaluation histologique traitements Aspirine Bolus de corticoïdes ou OKT3 Immunosuppresseur (type de CNI, MMF) Sartan ou IEC Insuline ou antidiabétiques oraux - Complications biliaires, artérielles

9 Patients et méthodes Données censurées : dès que score F2 atteint, à la date de la dernière PBH avant traitement anti-viral, ou avant diagnostic de PCR HCV spontanément négative Analyse statistique : La progression de la fibrose a été analysée à l aide d un modèle multi-états avec co-variables dépendant du temps

10 Caractéristiques des patients ayant une récidive virale C après transplantation hépatique (1) Total n = 188 Aspirine n = 109 Absence d Aspirine n = 79 P value* Age du Receveur (ans) 52 ± 8 Sexe du Receveur (homme) 83 % Age du Donneur (ans) 48 ± 17 Sexe du Donneur (homme) 73 % Cirrhose sans CHC 43 % HCV genotype 1 63 % Durée d ischémie froide (h) 8.3 ± 2.6 Lésion de préservation du greffon (modérée à sévère) 18 % Stéatose du greffon ( 30%) 15 % Activité ( A2) entre 6-18 mois post TH 36 % *comparaison entre le groupe Aspirine et sans Aspirine

11 Caractéristiques des patients ayant une récidive virale C après transplantation hépatique (1) Total n = 188 Aspirine n = 109 Absence d Aspirine n = 79 P value* Age du Receveur (ans) 52 ± 8 51 ± 8 53 ± 8 NS Sexe du Receveur (homme) 83 % 83 % 84 % NS Age du Donneur (ans) 48 ± ± ± 16 NS Sexe du Donneur (homme) 73 % 68 % 79 % NS Cirrhose sans CHC 43 % 40 % 47 % NS HCV genotype 1 63 % 59 % 70 % NS Durée d ischémie froide (h) 8.3 ± ± ± 2.3 NS Lésion de préservation du greffon (modérée à sévère) 18 % 19 % 18 % NS Stéatose du greffon ( 30%) 15 % 17 % 12 % NS Activité ( A2) entre 6-18 mois post TH 36 % 32 % 43 % NS *comparaison entre le groupe Aspirine et sans Aspirine

12 Caractéristiques des patients ayant une récidive virale C après transplantation hépatique (2) Total n = 188 Aspirine n = 109 Absence d Aspirine n = 79 P value* Immunosuppression par: ciclosporine 8 % 3 % 15 % - ciclosporine + MMF 10 % 6 % 15 % - tacrolimus 38 % 39 % 35 % - tacrolimus + MMF 45 % 52 % 34 % *comparaison entre le groupe Aspirine et sans Aspirine

13 Caractéristiques des patients ayant une récidive virale C après transplantation hépatique (2) Total n = 188 Aspirine n = 109 Absence d Aspirine n = 79 P value* Immunosuppression par: ciclosporine 8 % 3 % 15 % - ciclosporine + MMF 10 % 6 % 15 % - tacrolimus 38 % 39 % 35 % - tacrolimus + MMF 45 % 52 % 34 % Rejet traité par bolus de corticoïdes ou OKT3 24 % Diabète traité par Insuline ou ADO 40 % *comparaison entre le groupe Aspirine et sans Aspirine

14 Caractéristiques des patients ayant une récidive virale C après transplantation hépatique (2) Total n = 188 Aspirine n = 109 Absence d Aspirine n = 79 P value* Immunosuppression par: ciclosporine 8 % 3 % 15 % - ciclosporine + MMF 10 % 6 % 15 % - tacrolimus 38 % 39 % 35 % - tacrolimus + MMF 45 % 52 % 34 % Rejet traité par bolus de corticoïdes ou OKT3 24 % 22 % 28 % NS Diabète traité par Insuline ou ADO 40 % 36 % 46 % NS *comparaison entre le groupe Aspirine et sans Aspirine

15 Caractéristiques des patients ayant une récidive virale C après transplantation hépatique (3) Total n = 188 Aspirine n = 109 Absence d Aspirine n = 79 Temps jusqu à F 2 (ans, médiane) 3.1 ( ) 3.2 ( ) 2.9 (>2.2) Biopsie/patient (n, moy) Délai entre 2 biopsies (ans, moy) P value* *comparaison entre le groupe Aspirine et sans Aspirine

16 Caractéristiques des patients ayant une récidive virale C après transplantation hépatique (3) Total n = 188 Aspirine n = 109 Absence d Aspirine n = 79 Temps jusqu à F 2 (ans, médiane) 3.1 ( ) 3.2 ( ) 2.9 (>2.2) P value* Biopsie/patient (n, moy) 2.5 ± ± ± 1.2 NS Délai entre 2 biopsies (ans, moy) 1.0 ± ± ± 0.8 NS *comparaison entre le groupe Aspirine et sans Aspirine

17 Facteurs de risque de progression jusqu à F 2 en cas de récidive virale C après transplantation (1) Analyse univariée Covariable HR P value Receveur - Sexe masculin 1.07 [0.75, 1.53] NS - Age (par 10 ans) 0.77 [0.65, 0.92] Donneur - Sexe masculin 1.52 [1.12, 2.1] Age (par 10 ans) 1.25 [1.16, 1.36] < Virus Procédure Greffon

18 Facteurs de risque de progression jusqu à F 2 en cas de récidive virale C après transplantation (1) Analyse univariée Covariable HR P value Receveur - Sexe masculin 1.07 [0.75, 1.53] NS - Age (par 10 ans) 0.77 [0.65, 0.92] Donneur - Sexe masculin 1.52 [1.12, 2.1] Age (par 10 ans) 1.25 [1.16, 1.36] < Virus - HCV genotype [0.73, 1.29] NS Procédure - Durée d ischémie froide (> 10 h) 0.84 [0.63, 1.14] NS Greffon

19 Facteurs de risque de progression jusqu à F 2 en cas de récidive virale C après transplantation (1) Analyse univariée Covariable HR P value Receveur - Sexe masculin 1.07 [0.75, 1.53] NS - Age (par 10 ans) 0.77 [0.65, 0.92] Donneur - Sexe masculin 1.52 [1.12, 2.1] Age (par 10 ans) 1.25 [1.16, 1.36] < Virus - HCV genotype [0.73, 1.29] NS Procédure - Durée d ischémie froide (> 10 h) 0.84 [0.63, 1.14] NS Greffon - Lésions de reperfusion (modérée à sévère) 0.83 [0.57,1.20] NS - Stéatose sur greffon ( 30%) 0.91 [0.61, 1.35] NS - Activité histologique ( A2) (M6-M18) 3.1 [2.3, 4.1] <

20 Facteurs de risque de progression jusqu à F 2 en cas de récidive virale C après transplantation (2) Analyse univariée Covariable HR P value Variables dépendant du temps Aspirine 0.75 [0.57, 0.97] 0.03 Nombre cumulé de bolus de corticoïdes 1.31 [1.06, 1.61] 0.02

21 Facteurs de risque de progression jusqu à F 2 en cas de récidive virale C après transplantation (2) Analyse univariée Covariable HR P value Variables dépendant du temps Aspirine 0.75 [0.57, 0.97] 0.03 Nombre cumulé de bolus de corticoïdes 1.31 [1.06, 1.61] 0.02 Diabète traité par insuline ou ADO 1.22 [0.88, 1.69] NS Inhibiteurs de l angiotensine 1.04 [0.74, 1.45] NS Tacrolimus vs ciclosporine 0.97 [0.69, 1.38] NS Anti-calcineurines + mycophenolate mofetil vs anti-calcineurines seuls 1.22 [0.94, 1.6] NS

22 Facteurs de risque de progression jusqu à F 2 en cas de récidive virale C après transplantation (3) Receveur Analyse univariée Analyse multivariée* HR P value HR P value Age (par 10 ans) 0.77 [0.65, 0.92] [0.67, 1.01] 0.06 Donneur Sexe masculin 1.52 [1.12, 2.1] [0.97, 2.08] 0.07 Age (par 10 ans) 1.25 [1.16, 1.36] < [1.07, 1.29] Greffon Activité histologique ( A2) (M6-M18) Variables dépendant du temps Nombre cumulé de bolus de corticoïdes Aspirine *ajustée sur l hôpital

23 Facteurs de risque de progression jusqu à F 2 en cas de récidive virale C après transplantation (3) Receveur Analyse univariée Analyse multivariée* HR P value HR P value Age (par 10 ans) 0.77 [0.65, 0.92] [0.67, 1.01] 0.06 Donneur Sexe masculin 1.52 [1.12, 2.1] [0.97, 2.08] 0.07 Age (par 10 ans) 1.25 [1.16, 1.36] < [1.07, 1.29] Greffon Activité histologique ( A2) (M6-M18) Variables dépendant du temps Nombre cumulé de bolus de corticoïdes Aspirine *ajustée sur l hôpital 3.1 [2.3, 4.1] < [1.5, 2.91] 0.001

24 Facteurs de risque de progression jusqu à F 2 en cas de récidive virale C après transplantation (3) Receveur Analyse univariée Analyse multivariée* HR P value HR P value Age (par 10 ans) 0.77 [0.65, 0.92] [0.67, 1.01] 0.06 Donneur Sexe masculin 1.52 [1.12, 2.1] [0.97, 2.08] 0.07 Age (par 10 ans) 1.25 [1.16, 1.36] < [1.07, 1.29] Greffon Activité histologique ( A2) (M6-M18) Variables dépendant du temps Nombre cumulé de bolus de corticoïdes 3.1 [2.3, 4.1] < [1.5, 2.91] [1.06, 1.61] [1.1, 1.71] 0.01 Aspirine 0.75 [0.57, 0.97] [0.45, 0.93] 0.02 *ajustée sur l hôpital

25 Facteurs de risque de progression jusqu à F 2 en cas de récidive virale C après transplantation (4) Analyse univariée Analyse multivariée* HR P value HR P value Aspirine 0.75 [0.57, 0.97] [0.42, 0.82] *ajustée sur l hôpital et le traitement immunosuppresseur (CNI +MMF vs CNI)

26 Conclusion En cas de récidive de l hépatite C après transplantation hépatique : L aspirine à faible dose est associée à une moindre progression de la fibrose L activité histologique après transplantation, le nombre de bolus de corticoïdes reçus, et l âge du donneur sont associés à une progression plus importante de la fibrose

27 Conclusion Les mécanismes d action de l aspirine sur la fibrose peuvent faire intervenir ses propriétés anti-thrombotiques et anti-inflammatoires L aspirine pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique anti-fibrosante En post transplantation Dans d autres maladies du foie lorsque les traitements spécifiques sont inefficaces ou non disponibles.

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