Pr Ag Smiti Khanfir Monia Service de Médecine Interne Hôpital la Rabta - Tunis

Transcription

1 Pr Ag Smiti Khanfir Monia Service de Médecine Interne Hôpital la Rabta - Tunis

2 Rationnel Lymphocyte B

3 Rationnel Costimulation Lymphocyte B Lymphocyte T Cytokines Th2

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5 Anticorps anti CD 20 Le Rituximab Essai randomisé critère inclusion Méthodes d utilisation

6 Anticorps anti CD 20 Le Rituximab 50 patients: 48 F/ 2 H, âge: 32 ans (15 73 ans) Durée d évolution: 10,4 ans «Formes graves réfractaires» Traitement conventionnel: ATPS, Corticoïdes, Immunosuppresseurs (CP / AZT/ MCP / MTX) Traitement: Rituximab: 1 g + CP: 750 mg + méthylprédnisolone: mg (2 injections à 2 semaines d intervalles) Suivi moyen: 39,6 mois (6 88 mois) Arthritis & Rheum 2009; 61: 482 7

7 Anticorps anti CD 20 Le Rituximab Arthritis & Rheum 2009; 61: 482 7

8 Anticorps anti CD 20 Le Rituximab 2 décès et 3 perdus de vue 19/45 remission compléte 21/45 remission partielle 5 patients réfractaires Rituximab efficace dans les formes graves réfractaires au traitement conventionnel Mais!!! Arthritis & Rheum 2009; 61: 482 7

9 Anticorps anti CD 20 Le Rituximab Résultats «négatifs» des études EXPLORER et LUNAR Efficacité comparable Rituximab / Placebo Arthritis Rheum 2010; 62: Rheumatology 2005;44:13 17 Nat Rev Rheumatol 2009; 5: 711-6

10 L anticorps monoclonal anti CD22 : Epratuzumab 14 patients caucasiens: 13 F/ 1H; âge moyen : 40 ans Corticoïdes (n = 13): 1 à 12 mg/j Immunosuppresseurs (n = 11): 9 azathioprine: 50 à 200 mg/j; 2 methotrexate: 20 mg/sem; 1 mycophenalate mofetil: 2 g/j. Hydroxychloroquine (n = 6): 200 à 600 mg/j Arthritis Research Ther 2006, 8:74-85

11 L anticorps monoclonal anti CD22 : Epratuzumab Neurolupus actif sévère Anomalies biologiques: Hb < 8 g/dl GB < 2000/mm 3, PNN < 1500/mm 3 Plaquettes < 50000/μl Transaminase ou PAL > 3 x nle créat > 2.5 mg/dl ou protéinurie > 3.5 g/24h Arthritis Research Ther 2006, 8:74-85

12 L anticorps monoclonal anti CD22 : Epratuzumab Arthritis Research Ther 2006, 8:74-85

13 L anticorps monoclonal anti CD22 : Epratuzumab Évolution du score d activité BILAG Arthritis Research Ther 2006, 8:74-85

14 Neutralisation de l action de BAFF

15 Neutralisation de l action de BAFF

16 Neutralisation de l action de BAFF A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus 449 patients SLEDAI 4 Belimumab: 1, 4 ou 10 mg/kg / placebo Arthritis Rheum 2009; 61:

17 Neutralisation de l action de BAFF A phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus SLEDAI Groupes belimumab: 19.5% vs 17.2% groupe placebo. Délai moyen rechute: Groupes belimumab: 83 jours vs 67 jours 71% Lc B CD % taux des anti DNA (p = ) Effets indésirables: comparables belimumab vsplacebo Essai thérapeutique phase III en cours Arthritis Rheum 2009; 61:

18 LJP394: Abetimus sodium 298 sujets: 145 Abetimus / 153 placebo 100 mg Abetimus ou placebo en injection IV hebdomadaire Durée moyenne du traitement : 22 mois Science 2005; 307: 835

19 LJP394: Abetimus sodium Arthritis Rheum 2008; 58:

20 LJP394: Abetimus sodium p= Arthritis Rheum 2008; 58:

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22 Anti CD40 L

23 Le CTLA4 Ig : Abatacept CTAL4 Ig: molécule hybride de fusion comportant une partie Fc d IgG sur laquelle est fixé le CTLA 4 Modèles murins Essais thérapeutiques en cours Lupus 2005;14:

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25 Les anti TNF-α Etude ouverte: 6 patients LES modéré (4 néphropathies / 3 arthrites réfractaires) 300-mg infliximab x 4 (+ azathioprine ou MTX) significative protéinurie (4 patients) > 60% (8 semaines) activité maladie Infections urinaires: 3 cas ARTHRITIS & RHEUM 2004; 10:

26 L antagoniste de l IL1 : Anakinra IL-1: cytokine pro-inflammatoire Cas sporadiques de lupus réfractaires traités par l antagoniste des Rcp de l IL-1 Pas d études ouvertes Bonne tolérance Résultats discordants Lupus 2004;13:605-6

27 L anti récepteur de l IL6 : TOCILIZUMAB

28 L anti récepteur de l IL6 : TOCILIZUMAB Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study. Etude ouverte pilote: 16 patients, formes mineures à modérées Tocilizumab IV (7 perfusions en 12 semaines): 2 mg/kg: 4 patients 4 mg/kg: 6 patients 8 mg/kg: 6 patients Arthritis Rheum 2010 Feb; 62:

29 L anti récepteur de l IL6 : TOCILIZUMAB Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study. PNN 38% (4 mg/kg) et 56% (8 mg/kg) * significative de l activité de la maladie 4 points du SLEDAI chez 8/15 patients. Amélioration arthrites: 7 patients et disparition chez 4 taux Ac anti DNA: 47% (4 mg/kg et 8 mg/kg) Infections: 11 patients Arthritis Rheum 2010 Feb;62:542-52

30 En résumé..??? Peu ou pas d études randomisées Pas de recommandations Pas d AMM Études pilotes ouvertes / faibles effectifs Critéres d inclusion / exclusion Recul insuffisant / effets suspensifs I a = preuves obtenues d une méta-analyse ou de plusieurs essais cliniques randomisés. I b = preuves obtenues d au moins un essai clinique randomisé II a = preuves obtenues d au moins un essai clinique contrôlé sans randomisation. II b = preuves obtenues d au moins un essai clinique quasi expérimental III = preuves obtenues d études de cohorte ou de séries cas-témoins(de préférence dans plus d un centre) IV = preuves fondées sur l opinions d experts, à partir de l expérience clinique, d études descriptives ou de rapports de comités d experts.

31 Merci