Diabète de type 2. Principes de la prise en charge. Michel Varroud-Vial

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1 Diabète de type 2 Principes de la prise en charge Michel Varroud-Vial

2 L épidémie de diabète: en France aussi USA 7,8% en 2007 USA 3,9% en , n a / % 5 + 3,6 2, ,95 Prévisions 3,75% 2007 Prévalence du diabète traité Source: CNAMTS BEH n 43 12/11/2008

3 Les médicament hypoglycémiants Metformine Insulino-secréteur Acarbose Glitazone Insuline Inhibiteurs DPP IV Analogues du GLP1 Figurent dans les recommandations HAS Etudes de morbimortalité Ne figurent pas dans les recommandations HAS Pas d études de morbimortalité

4 Faire baisser l HbA1c sans prise de poids Réduire le risque de complications macrovasculaires Faire baisser l HbA1c sans hypoglycémie Antidiabétique idéal Et micro vasculaires Pas d autres effets secondaires Sauver la cellule bêta

5 Toujours commencer par la metformine, toujours

6 Fait baisser l HbA1c sans prise de poids Réduit le risque de complications macrovasculaires Fait baisser l HbA1c sans hypoglycémie La metformine Et micro vasculaires A d autres effets secondaires Ne sauve pas la cellule bêta

7 L acarbose par défaut

8 Fait baisser l HbA1c sans prise de poids Réduit le risque de complications macrovasculaires au début du diabète Fait baisser l HbA1c sans Hypoglycémie, mais moins L acarbose Et micro vasculaires A d autres effets secondaires Ne sauve pas la cellule bêta

9 Ajouter un sulfamide hypoglycémiant: une valeur sure

10 Metformine en 1ère intention Sulfamides insuline en 1ère intention

11 Ajouter un insulino-secréteur Effet attendu sur l HbA1c: -1 à -2% Pour Rapidité d action Réduction démontrée de la microangiopathie Réduction de la morbidité cardiovasculaire: un peu et tard Contre Prise de poids (ADOPT + 1,6 kg, ADVANCE + 0,75 kg en 5 ans) Risque d hypoglycémie Réduction de la morbidité cardiovasculaire: un peu et tard

12 Fait baisser l HbA1c mais prise de poids Réduit le risque de complications macrovasculaires mais peu Fait baisser l HbA1c mais hypoglycémie Sulfamides hypoglycémiants Et micro vasculaires Ne sauve pas la cellule bêta N a pas d autres effets secondaires

13 Ajouter de l insuline: toujours un must

14 Mais pour réussir il faut titrer la dose jusqu à 1 g/l à jeun Correspondance entre glycémie à jeun et HbA1c GAJ (g/l) Etude LANMET Diabetologia 2006;49:

15 Ajouter une injection d insuline Effet attendu sur l HbA1c 1 à 3,5% Pour Contre Action sur la glycémie à jeun Efficacité prouvée et illimitée Plus efficace si HbA1c >9,5% Prise de poids (+ 1,6 kg en 6 mois) Risque d hypoglycémie (faible) Titration nécessaire

16 Faire baisser l HbA1c mais prise de poids Réduit le risque de complications macrovasculaires Fait baisser l HbA1c++ mais hypoglycémie Insuline Et micro vasculaires Na pas d autres effets secondaires Ne sauve pas la cellule bêta

17 Ajouter une glitazone: une controverse et des différences

18 Méta-analyse sur la rosiglitazone JAMA 2007;298:

19 Méta-analyse sur la pioglitazone JAMA 2007;298:

20 La pioglitazone améliore le NASH 55 DT 2, traités by régime (- 500kcal) + pioglitazone (30 mg/j) or placebo, 6 mois Magnetic Resonance Spectroscopy ASAT Histologie Belfort R N Engl J Med 2006;355:2297

21 Insuline + Glitazone: le mécanisme passe par la réduction de la stéatose Réduction de 46% de la stéatose Corrélation entre la baisse de la graisse hépatique et la réduction de l HbA1c Corrélation entre la baisse de la graisse hépatique et la réduction des doses d insuline J Clin Endocrinol Metab 93: , 2008

22 Ajouter une glitazone Effet attendu sur l HbA1c 1 à -2% Pour Contrôle glycémique plus durable Réduction de la morbidité cardiovasculaire en prévention secondaire pour la pioglitazone (PRO-Active) Plus efficace si sexe masculin, TT >110 et âge > 50 ans et stéatose hépatique? Contre Prise de poids (+ 3 kg en 6 mois) Moins efficace si hba1c >8,5 Risque d insuffisance cardiaque x 2 Risque de fractures x 2,5 Incertitude sur un risque accru d IDM pour la roziglitazone (PE chez les coronariens et CI avec l insuline)

23 Fait baisser l HbA1c avec prise de poids Réduit le risque de complications macrovasculaires en prévention II Fait baisser l HbA1c sans hypoglycémie Glitazones Et micro vasculaires A d autres effets secondaires Sauve la cellule bêta

24 Ajouter une incrétine : les petits nouveaux de la classe

25 L effet incrétine : une sécrétion accrue d insuline après charge orale en glucose comparée à la charge IV Glucose oral Glucose IV 2.0 Glucose oral Glucose IV Peptide C (nmol/l) * 1.5 * * * * 1.0 * * Temps (min) 180

26 Cet effet est du à GLP1 et GIP, synthétisés par l intestin (iléon) en réponse aux nutriments. Il est gluco-dépendant et ne se produit que lorsque la glycémie est > 5,5 mmol/l (1 g/l). C est le GLP1 qui a l effet principal

27 Le GLP-1module de nombreuses fonctions chez l homme GLP-1: secrété après la prise alimentaire Induit la satiété et diminue l appétit Cellules Alpha : sécrétion de glucagon postprandiale Cellules Beta : stimule l insulinosécrétion glucose-dépendante Foie: La de Glucagon réduit la production hépatique de glucose Estomac : régule la vidange gastrique Data from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Data from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: Data from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Data from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

28 Sécrétion de GLP-1 (pmol/l) La baisse des concentrations post-prandiales de GLP-1 au cours du diabète de type 2 fournit une base à son utilisation thérapeutique. Repas 20 * * * * Tolérance normale au glucose ( n = 33) Intolérance au glucose ( n = 15) Diabète de type 2 (n = 54) * * 15 * Mais la demi-vie «spontanée» du GLP 1 est de 2 minutes du fait d une dégradation par la DPP IV!

29 Comment utiliser les propriétés du GLP-1 en thérapeutique? Augmenter l activité du GLP-1 endogène: inhibiteurs de la DPP-IV ou gliptines Synthétiser des analogues du GLP1 résistants à la DPP IV: exenatide, liraglutide

30 Ajouter une gliptine en échec de monothérapie Sitagliptine: Januvia, Xelevia Une prise par jour à la dose de 100 mg Prix journalier : 1,79 (Diamicron 30: 0,87 ) Vildagliptine: Galvus Deux prises par jour Elles restaurent des concentrations physiologiques de GLP1 grâce à l inhibition de la DPP-IV

31 Efficacité des gliptines JAMA 2007;298:

32 Ajouter une gliptine Effet attendu sur l HbA1c 0,7% Pour Effet neutre sur le poids Peu d effets secondaires notables (très peu d hypoglycémies, légère augmentation des infections, allergies) Action principale sur les glycémies post-prandiales Contre Absence d évaluation à long terme Absence de données de morbi-mortalité

33 Fait baisser l HbA1c sans prise de poids Ne réduit pas le risque de complications macrovasculaires Fait baisser l HbA1c sans hypoglycémie Gliptines Ni micro vasculaires Ne sauve pas la cellule bêta A peu d autres effets secondaires

34 Ajouter de l exenatide en échec de bithérapie BYETTA Deux injections par jour Prix journalier à 10 mcg x 2 : 3,67 (glargine: 2,24 ). Il permet d atteindre des concentrations supraphysiologiques de GLP-1

35 L exenatide (10 mcg x 2/j) une de l HbA1c de 1,1% maintenue 82 semaines 0.5 Essais contrôlés contre placebo Placebo 10 µg Exenatide 2x/j 5 µg 2x/j 10 µg Exenatide 2x/j 10 µg 2x/j 10 µg Exenatide 2x/j moyenne HbA1c (%) 0.0 Phase d extension ouverte (tous les sujets sous 10 µg 2x/j) ± 0.1% -1.1 ± 0.1% -1.2 ± 0.1% Temps (semaines) Moyennes (SE); n = 393; population ayant terminé l étude; résultats à 82 semaines; HbA1c à l inclusion 8,3% dans chacun des 3 groupes. Blonde L et al. Diabetes Obes Metab 2006 ; 8(4) :

36 Et une perte de poids de progressive de - 4,7 kg Essais contrôlés contre placebo Placebo 10 µg Exenatide 2x/j 5 µg BID 10 µg Exenatide 2x/j 10 µg BID 10 µg Exenatide 2x/j -1 Phase d extension ouverte (tous les sujets sous 10 µg 2x/j) (kg ± SEM) moyen poids depuis inclusion ± 0.4 kg ± 0.5 kg -4.7 ± 0.5 kg Temps (semaines) Moyennes (SE); n = 393; population ayant terminé l étude; résultats à 82 semaines; Les variations de poids étaient un critère d évaluation secondaire. Poids à l inclusion: placebo = 98 kg, 5 µg = 98 kg, 10 µg = 100 kg. Blonde L et al. Diabetes Obes Metab 2006 ; 8(4) :

37 Efficacité de l éxenatide JAMA 2007;298:

38 Evénements indésirables fréquents avec l exenatide Survenue de quelques de pancréatite : Résultats combinés de 3 études de phase 3 de 30 cas semaines avec l exenatide contre-indication Placebo (n = 483) Nausées Hypoglycémies Diarrhées Vomissements Céphalées Sensation de nervosité 18% 8% 6% 4% 6% 4% 5 µg Exenatide 10 µg Exenatide (n = 480) (n = 483) 39% 15% 11% 13% 10% 9% 48% 25% 15% 13% 7% 10% Le nombre de patients indiqué est la somme des patients ayant participé aux 3 études, dans chaque bras. Données internes à 30 semaines, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

39 Comparaison glargine / exénatide Ann Intern Med. 2005;143:

40 Comparaison glargine / exénatide er Av an td in eu ne td éj Av an tp.- d éj h0 Av 0 an tp.- d éj eu ne r Av an td éj eu ne r Av an td in er 12 r 12 eu ne r Glycémie (mmol/l) 14 Inclusion Semaine 26 h0 0 Inclusion Semaine Av an Insuline Glargine 1/j titrée sur la GAJ (n=37) 03 Exénatide 10 µg 2/j (n=41) Même réduction de l HbA1c, mais l exénatide diminue les pics postprandiaux Ann Intern Med. 2005;143:

41 Probabilité d atteindre une HbA1c 6.5% avec exenatide selon la GAJ de départ Brodows R EASD 2007 Données poolées de 2 études (n=1040) comparant à 6 mois l effet d Exenatide 10 mcg x 2 versus 1 Glargine ou 2 Premix chez des patients insuffisamment contrôlés par metformine + SU La probabilité d obtenir une HbA1c 6.5% quand la GAJ est 1.80g/l est 25%.

42 Ajouter de l exenatide Effet attendu sur l HbA1c 1,1% Pour Contre Perte de poids: -4,7 kg sur 2 ans en moyenne Action sur les glycémies postprandiales (moins efficace si GAJ >1,80 g/l Pas de nécessité de titrer la dose Nausées et vomissements 1 fois sur 2 (qui s atténuent avec le temps) 2 injections par jour Absence de données de morbi-mortalité CI si pancréatite

43 Fait baisser l HbA1c avec perte de poids Ne réduire pas le risque de complications macrovasculaires Fait baisser l HbA1c sans hypoglycémie Exenatide ni micro vasculaires A d autres effets secondaires Ne sauve pas la cellule bêta

44 Poursuivre Diététique et activité physique Si HbA1c <6% (Sauf hyperglycémie asymptomatique) Si HbA1c >6% Poursuivre Poursuivre Si HbA1c <6,5% Metformine Inh alpha glucosidases Si HbA1c >6,5% Met +Sitagliptine Si HbA1c <7% Met + IS Met + glitazone Si HbA1c >7% Met + IS + exenatide Si HbA1c >7% Met + IS + insuline Si HbA1c >8% Met + IS + glitazone Si HbA1c >7% Insulinothérapie fractionnée ± ADO Traitement hypoglycémiant Recommandations HAS 2006 évolution 2008

45 Le choix en échec de bithérapie En faveur de l insuline En faveur de l exénatide Poids stable ou en baisse Poids en augmentation Glycémie à jeun >1,80 g/l Glycémie à jeun <1,80 g/l HbA1c >9% HbA1c <8,5% Appétit «normal» Patient hyperphage C-peptide quasi nul

46 Cas clinique échec de bithérapie Madame X, 63 ans, a un diabète de type 2 depuis 9 ans, associé à une HTA et une obésité. Elle n a pas de microalbuminurie, de rétinopathie, de risque de lésion des pieds ni d antécédent cardiovasculaire. Son traitement comprend: metformine 3 g/jour, glicazide 4 c/jour, aspirine 75 mg/jour, thiazidique 25 mg/jour ramipril 20 mg/jour Simvastatine 20 mg/jour Son HbA1c est 8,1% Sa PA est à 130/80 Sa créatinine est à 9 mg/l Son IMC est 31 kg/m2

47 Cas clinique échec de bithérapie (2) Elle a déjà perdu à plusieurs reprises 5 à 10 kg, qu elle a repris par la suite Elle essaye de marcher au moins 30 minutes par jour Elle dit prendre ses médicament sans oubli Elle réalise une autosurveillance glycémique 3 jours par semaines, avec Des glycémies à jeun entre 1,50 et 1,80 g/l Des glycémies avant dîner entre 1,10 et 1,50 g/l

48 Quelle option thérapeutique préconisez vous pour cette patiente? Ajouter une injection d insuline par jour Ajouter une glitazone Ajouter une injection d exenatide 2 fois par jour

49 Un autre cas échec de bithérapie Madame A, 73 ans, a un diabète de type 2 depuis 10 ans, associé à une HTA et à une hyperlipidémie. Elle n a pas de microalbuminurie, de rétinopathie, de risque de lésion des pieds ni d antécédent cardiovasculaire. Son traitement comprend: metformine 3 g/jour, glibenclamide 15 mg/jour, amlodipine 10 mg/jour, thiazidique 25 mg/jour candesartan 20 mg/jour fenofibrate 160 mg/jour Son HbA1c est 9,1% Sa PA est à 130/80 Sa créatinine est à 10 mg/l

50 Evolution du poids et de l HBA1c 9,5 72, , , , , ,5 9 8,5 8 7,5 7 6,5 6 5, janv-08 mai-08 HbA1c Poids

51 Evolution du poids et de l HbA1c Exenatide 5 x 2 puis 10 x 2 mc/j 9,5 72, , , , , ,5 9 8,5 8 7,5 7 6,5 6 5, janv-08 mai-08 sept-08 HbA1c Poids

52 Les bénéfices d un traitement intensif: la STENO 2 STUDY 160 Diabétiques de Type 2 à haut risque (microalbuminurie) randomisés soit pour un traitement intensif soit pour un traitement habituel Durée: 7,8 ans. Suivi 5,5 ans Traitement intensif Traitement hypoglycémiant par étapes (75% des patients sous insuline en fin d étude): objectif HbA1c < 6.5% Traitement anti-hypertenseur gradué: objectif PA <130/80 mmhg Aspirine et IEC systématique Statine (80 mg) si CT > 1.75 g/l +/- fibrate si TG >1.50 g/l Gaede P et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2003, 348,

53 Faut-il vraiment prescrire de l aspirine en prévention primaire aux DT2? BMJ 2008 JAMA 2008

54

55 Les messages forts Le paysage des hypoglycémiants s enrichit. Ceci permet une personnalisation de la prise en charge thérapeutique. Le bon contrôle de la glycémie ne suffit pas à la prévention des complications cardio-vasculaires L actualisation régulière des recommandations, leur appropriation par les professionnels et la personnalisation des plans de soins sont plus que jamais un enjeu.

56 L insulino-résistance pour les nuls Un sujet est «insulino-résistant» quand il lui faut plus d insuline que la moyenne des autres sujets pour obtenir le même effet métabolique Dans le diabète de type 2 les causes en sont 1. La génétique 2. Le surpoids 3. La stéatose hépatique

57 Définitions Glycémie à jeun normale: < 1,10 g/l Glycémie à jeun élevée ou «prédiabète» : 1,10 1,26 g/l Diabète : glycémie à jeun > 1,26 g/l ou glycémie > 2 g/l à n importe quel moment de la journée à deux reprises.

58 Ce qu il ne faut pas trop faire: substituer l insuline par l exenatide Diabetes Care 2007;30: patients DT2 connu depuis 11 ans, IMC 34 HbA1c 8,1 % malgré insuline et ADO Randomisés : 29 pour substitution insuline par exenatide 19 pour maintien de l insuline Critère: maintien du contrôle glycémique défini comme une évolution de l HbA1c <0,5% Durée de l étude: 8 semaines.

59 Un résultat plutôt décevant Aggravation du contrôle glycémique Insuline 19% vs Exenatide 38%moins Un diabète grave Facteurs prédictifs du succès de la substitution Durée du diabète plus courte: 9,9 vs 11,7 ans Dose d insuline plus faible: 37 U vs 52 U/j C-peptide plus élevé: 1,2 vs 0,8 nmol/l

60 LAR Exenatide 1 injection/semaine : résultats sur l HbA1c après 4 mois Kim D Diabetes Care 2007;30:1487