Prise en charge du myélome multiple (hors traitement symptomatique) B. Demoré Avril 2011 (MAJ)

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Marie-Dominique Lebrun
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2 Définition Hémopathie maligne grave d étiologie inconnue caractérisée par la prolifération de plasmocytes monoclonaux dans la mœlle osseuse 2

3 Épidémiologie MM = 10 % des hémopathies malignes Incidence annuelle = entre 1 à 4 nouveaux cas pour habitants à nouveaux cas par an Age médian des patients au moment du diagnostic = entre 63 et 70 ans Moins de 2 % des patients étant touchés avant l âge de 40 ans 3

cas par an Age médian des patients au moment du diagnostic = entre 63

4 Physiopathologie Prolifération maligne de cellules d origine lymphoïde B dont la maturation morphologique aboutit au stade de plasmocyte mature Il existe : des myélomes survenant après une phase plus ou moins longue d un état pré-myélomateux appelé gammapathie monoclonale des myélomes «de novo» surtout après 50 ans 4

des myélomes survenant après une phase plus ou moins longue d un état

5 Diagnostic Infiltration médullaire par des plasmocytes supérieure à 10 % des cellules nucléées Lésions osseuses caractéristiques visibles à la radiographie Présence d une protéine monoclonale dans le sérum et/ou les urines 5

osseuses caractéristiques visibles à la radiographie

6 Images radiographiques de lésions ostéolytiques 6

7 Circonstances de découverte Symptômes cliniques révélateurs en relation soit avec la prolifération plasmocytaire : syndrome osseux (douleurs osseuses +++); compression médullaire ; hypercalcémie ; syndrome anémique ; syndrome infectieux soit avec la pathogénicité de l immunoglobuline monoclonale : insuffisance rénale sévère Parfois, maladie découverte à l occasion de l analyse d une électrophorèse des protéines sériques Demandée devant une augmentation de la VS 7

infectieux soit avec la pathogénicité de l immunoglobuline monoclonale : insuffisance rénale sévère Parfois, maladie

8 Classification La plus ancienne = Salmon et Durie Définit 3 stades corrélés avec le pronostic de la maladie Critères taux d hémoglobine calcémie concentration des protéines monoclonales présence ou non de lésions osseuses 8

maladie Critères taux d hémoglobine calcémie

9 Classification de Salmon et Durie 9

10 Traitement : généralités Pathologie incurable Gold standard jusqu aux années 90 = melphalanprednisone (protocole Alexanian) Années 90 = traitement intensif avec autogreffe de cellules souches augmentation de la survie Patients de moins de 65 ans 10

Alexanian) Années 90 = traitement intensif avec autogreffe de

11 Prise en charge thérapeutique Traitement d Induction (si MM symptomatique) traitement conventionnel traitement pour patients candidats à un traitement intensif (âge < 65 ans) Traitement d Intensification Traitement d Entretien Traitement du MM réfractaire ou en rechute 11

$Intensification Traitement d Entretien Traitement du MM réfractaire$

12 Traitement d induction conventionnel Population cible : patients non candidats à une autogreffe de cellules souches Traitement de référence Melphalan+ prednisone + thalidomide (MP-thal) Melphalan+ prednisone + bortezomib (MP-V) Perspectives : MP + Lenalidomide 12

référence Melphalan+ prednisone + thalidomide (MP-thal)

13 Traitement d induction avant autogreffe Population cible : patients candidats à une autogreffe (< 65 ans en bonne condition ou > 65 ans en l absence de contre indication) Traitements Thalidomide + Dexaméthasone Bortezomib + Dexaméthasone 13

condition ou > 65 ans en l absence de contre indication)

14 Traitement d intensification Conditionnement Melphalan seul (200 mg/m²) : +++ Greffe de cellules souches autologues : +++ Double autogreffe : reste à évaluer Allogreffe : Si échec à une autogreffe Patients < 50 ans Le seul traitement réellement curatif? 14

Double autogreffe : reste à évaluer Allogreffe : Si échec à une

15 Traitement d entretien Corticoïdes, Thalidomide, Lenalidomide, Bortezomib Dans le cadre d essais cliniques 15

16 MM réfractaire ou en rechute La rechute est inéluctable Bortezomib en monothérapie 1,3 mg/m² en IV à J1-J4-J8-J11 tous les 21 jours Lenalidomide + Dexamethasone Lena : 25 mg/jour de J1 à J21 puis reprise à J28 Dexa : 20 à 40 mg / jour de J1 à J4 Thalidomide Posologie initiale de 100 mg / jour Prise en charge à titre dérogatoire (pas dans l'amm) 16

mg/jour de J1 à J21 puis reprise à J28 Dexa : 20 à 40 mg / jour de J1 à J4 Thalidomide

17 Patient présentant un MM symptomatique Non candidat à une autogreffe Candidat à une autogreffe Melphalan + Prednisone + Thalidomide Melphalan +prednisone + Velcade Thal + Dexamethasone Bortezomib + Dexamethasone Induction Conditionnement : Melphalan (200mg/m²) : +++ Intensification Autogreffe de cellules souches : +++ Double autogreffe Voire Allogreffe (essais cliniques) Autres (glucocorticoïdes, Thalidomide, ) : essais cliniques Entretien 17

Induction Conditionnement : Melphalan (200mg/m²) : +++ Intensification Autogreffe de cellules souches : +++

18 Schémas posologiques Protocoles Posologie MP Thalidomide Bortezomib Lenalidomide - melphalan 0,15 à 0.25 mg/kg/jour pendant 4 à 7 jours - prednisone 2 mg/kg/jour, toutes les 4 à 6 semaines. posologie initiale = 200 mg / jour 1.3 mg/m² IV à J1, J4, J8 et J11 répété tous les 21 jours 25 mg / j de J1 à J21 puis reprise à J28 pour un nouveau cycle 18

25 mg/kg/jour pendant 4 à 7 jours - prednisone 2 mg/kg/jour, toutes les 4 à 6 semaines.

19 Principaux médicaments utilisés dans le traitement curatif du MM 19

20 Thalidomide mécanisme d action Propriétés immunomodulatrices et antiinflammatoires Mécanisme d'action encore mal compris Hypothèse = action antiangiogénique en lien avec certaines propriétés inhibition de la production du TNF-alpha stimulation des lymphocytes T induction de sécrétions d INFγ et d IL2 20

antiangiogénique en lien avec certaines propriétés inhibition de la

21 Effets indésirables THALIDOMIDE Somnolence et vertiges à donner le soir, une heure avant le coucher attention aux associations avec dépresseurs SNC Neuropathies périphériques sévères chez 10 à 60% inconstamment réversibles surveillance neurologique Manifestations cutanées diverses (urticaire, prurit, éruptions vésiculeuses, ) Effets digestifs à type de nausées et vomissements Accidents thromboemboliques essentiellement veineux (phlébites, embolies pulmonaires) +++ avec dexamethasone parfois traitement prophylactique Tératogénicité :

22 BORTEZOMIB mécanisme d action BORTEZOMIB = inhibiteur de l'activité chymotrypsinelike du protéasome 26S Protéasome 26S = large complexe protéique dégradant les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule. 22

23 Effets indésirables BORTEZOMIB Troubles digestifs (constipation, nausées, vomissements, diarrhées) Neuropathies périphériques : 36% tout grade Troubles cardiaques Troubles hématologiques (thrombocytopénies) Hypotensions orthostatiques chez environ 10 % des patients Complications pulmonaires (dyspnée, toux) parfois sévères Asthénie (fatigue, malaise) 23

24 Lénalidomide Mécanisme d action Médicament de la classe des IMID s (immunomodulatory drugs) Mécanisme d action pas encore élucidé Possède des propriétés anti-néoplasiques, immunomodulatrices et antiangiogéniques Effet plus puissant in vitro que thalidomide, en particulier / effet inhibiteur du TNF-alpha 24

25 Effets indésirables Lénalidomide Effets indésirables les plus fréquemment décrits Neutropénie, thrombopénie, anémie Constipation Atteintes musculaires (crampes, douleurs) Insomnie et l asthénie. Autres décrits moins fréquemment : nausées, malaises, tremblements, vertiges, douleurs abdominales, dyspnée et rash cutané. Risque de complications thromboemboliques Potentiel tératogène de lénalidomide non exclus 25

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