Les Vaccinations contre les Grippes

Les Vaccinations contre les Grippes Christian Chidiac UCBL1 - INSERM U851 UFR Lyon Sud Charles Mérieux HCL Hôpital de la Croix Rousse Maladies Infectieuses et Tropicales F69317 Lyon Cedex 04 christian.chidiac@chu-lyon.fr 7/10/09 1

Pourquoi Vacciner? 7/10/09 2

Grippe Saisonnière : une Maladie Les virus grippaux se répliquent dans les voies respiratoires 1 Transmission par des petites goutelettes de sécretions respiratoires, lors d éternuements, toux et discussions 1, mains, objets inertes Chaque année entre 5 15% de la population générale est affectée par la grippe 2 Hautement Infectieuse Pendant les épidémies saisonnières, tous les groupes d âge sont affectés 3 Annual age-specific influenza infection rates combined rates for influenza A (H1N1 & H3N2) and B over the course of 7 outbreaks in USA between 1976 and 1981 (derived from ref 4) Infection rate (%) Age (years) 1 Fukuda K et al. Inactivated influenza vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines. 2004. p. 339-370 2 http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/documents/3405_brochure%20adults.pdf 3 http://ecdc.europa.eu/pdf/071203_seasonal_influenza_vaccination.pdf 4 Monto 7/10/09 AS. Acute respiratory illness in the community. Frequency of illness and the agents involved. Epidemiol Infect 1993;110(1):145-60 3 3

Grippe Saisonnière : un Problème de Santé La grippe cause chaque année Publique Majeur 3-5 millions de cas sévères au niveau mondial 1 40,000-220,000 d excédent de mortalitédans l Union Européenne (dépendant de la sévéritéde la grippe) 2 En France on estime que 7600 décès sont imputables àla grippe chaque année, chez les personnes de plus de 75 ans** Le risque de développer des complications sévères suite àune infection grippale est élevéchez les jeunes enfants et les personnes âgées 3 Pratiquement la moitiédes cas de grippe se trouve dans la population active âgée de 15-64 ans 4,5,* La grippe est associée àun coût économique considérable en termes de: 2 Couts de traitements Journées de travail (ou d éducation) perdues 1 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/2003/fs211/en/ 2 http://ecdc.europa.eu/pdf/071203_seasonal_influenza_vaccination.pdf 3 Fukuda K. Chapter 17 - Inactivated influenza vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, eds. Vaccines- Elsevier; 2004. p. 339-370 4 http://www.grog.org/documents/impact_grippe-0108.pdf 57/10/09 Keech M. The Impact of Influenza on Working Days Lost A Review of the Literature. Pharmacoeconomics 2008;26(11):911-924 * Flu cases in France from 2001-08; ** Pilly E.,."Maladies Infectieuses et Tropicales" ; 2006 4 4

Grippe Nosocomiale (i) Personnel soignant non vacciné : source principale de grippe nosocomiale. Programme de surveillance hôpital au japon, 2003 : Personnel soignant à l origine de 50% des cas durant l épidémie de grippe. Origine de l infection des personnels soignants : Communauté ou lieu de travail. Absentéisme et rupture des services de soins : Au pic épidémique, étude sur 221 centres de soins, USA (CDC) Absentéisme : 35% Réduction du nombre de lits : 28% Réduction lits d USI : 43% Impact sur les coûts +++ Maltezou HC. Current Opinion in Infectious Diseases 2008,21:337 343 7/10/09 5

Pourquoi Vacciner les PDS? Intérêt vis-à-vis d eux-mêmes Protection des PDS contre la grippe Réduction de l absentéisme Diminution des arrêts de travail Intérêt vis-à-vis des résidents : Réduction des complications liées à la grippe chez les résidents Réduction de la mortalitédans les groupes àrisque (sujets âgés, fragilisés, immunodéprimés ), y compris si les résidents sont eux-mêmes déjà vaccinés (Zimmerman RK, J Fam Pract, 2003) Vaccination efficace si plus de 60% du personnel en contact avec les malades est vaccinée (Baud O, Med Mal Infect, 2007) Réduction de 17% de la mortalitédes patients liée àla grippe quand ce taux est atteint (Dutheil F, Med Mal Infect, 2008) 7/10/09 6

Définition des Personnes àrisque Accru de Décès/Complications : Grippe Saisonnière Nourrissons < 2 ans, Personnes âgées > 65 ans, Sujets avec maladies chroniques sous-jacentes Insuffisance respiratoire, rénale, cardiaque, Maladie métabolique ou immunologique, Drépanocytose Immunodéprimés Les Personnels soignants = risque pour les patients Exposés dans la communautéet lieux de soin Risque de transmission nosocomiale, en particulier pour les patients immunodéprimés 7/10/09 7

Vaccin : Pierre Angulaire de la Prévention de la Grippe Objectifs de la vaccination grippale Réduction de la mortalité et des hospitalisations liées à la grippe, dans les groupes à risque Réduction du nombre de cas de grippe & consultations dans tous les groupes d âge Réduction des arrêts de travail chez les actifs Une efficacitéen population attestée par une nette diminution des décès dus àla grippe chez les sujets âgés Une bonne tolérance Tous les vaccins sont inactivés et ne peuvent donc entrainer une grippe Effet indésirable le plus fréquent: douleur au point d injection Près de 100 millions de doses ont été distribuées ces 10 dernières années en France* * Données GERS 1999-2008 Taux de couverture vaccinale 75 + Adaptation de La grippe en face, 2007, sous la direction d Y Buisson, E Nicand, P Saliou - Médecine: Edition Xavier Montauban 7/10/09 8

Sommes-nous bien Vaccinés? 7/10/09 9

Etat de la Vaccination des Personnels de Santé(PDS) Aux Etats-Unis (Polgreen, Infect Control Hosp Epidemiol, 2008) Taux moyen de vaccination grippe dans 22 hôpitaux américains (hiver 2006) : 54 ± 14,5% En Europe 12 à 25% (Hoffmann F, Infection 2006) 14 à 48% (Mereckiene J, Eurosurveillance, 23 oct 2008) En France 15 à23% de 2001 à2006 (Lina B, Med Mal Infect, 2008) France : 48% de CV? 7/10/09 10

Couverture Vaccinale des PDS en France 7/10/09 11

Objectifs pour la Couverture Vaccinale en Période Interpandémique Grippale L OMS a demandéaux États Membres: «d augmenter le taux de couverture vaccinale dans les groupes à risque (personnes âgées + personnes souffrant de maladies chroniques)» pour «atteindre un taux de couverture de 75% en 2010 dans ces groupes» 1 Double bénéfice Une meilleure prévention en période épidémique annuelle pour les groupes à risque 2 Une meilleure préparation aux besoins en vaccins pandémiques 2 Les mêmes objectifs ont été repris en France dans la LSP 2006 7/10/09 1 WHO, 56th World Health Assembly, WHA 56.19, 28 May 2003 2 ESWI Position Paper, September 2005. www.eswi.org 12

L objectif de Couverture Vaccinale non Atteint Objectif 75% Loi de santé publique Nécessitéd augmenter la couverture vaccinale des groupes àrisque! 2010 Taux de couverture vaccinale (%) < 65 ans Enquête TNS Healthcare réalisée par questionnaire auto-administréchez 4744 Français de plus de 15 ans en Février 7/10/09 2009 pour faire le bilan de la vaccination grippale en France TNS Healthcare/GEIG 13

Quelle Efficacité? 7/10/09 14

Efficacitéde la Vaccination chez les Sujets Agés AUTEUR Mullooly et al. (91) Fedson et al. (88) Fedson et al. (88) Foster et al. (89) Monto et al. (25) saison 1980-88 1982-83 1985-86 1989-90 1989-90 Barker et al. (90) Barker et al. (90) Barker et al. (90) Strikas et al. (26) Ahmed et al. (29) Fedson et al. (88) Fedson et al. (88) Ahmed et al. (28) 1989-90 1990-91 1991-92 1990-91 1989-90 1982-83 1985-86 1989-90 Fleming et al. (87) 1989-90 -80-60 -40-20 0 20 40 60 80 100 120 140 % Réduction ( ) des hospitalisations et ( ) des décès dus àune pneumonie et la grippe chez les sujets âgés (plus de 65 ans) 7/10/09 Nguyen-Van-Tam JS Seminars in Respiratory Infections 1999 ; 2 : 184-195 15

Vaccination du Personnel Soignant et Mortalitéchez les Sujets Agés Mortalité parmi les patients (%) 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Taux de vaccination du personnel de soin (%) Carman WF Lancet 2000 ; 359 : 93-96 7/10/09 16

Quel Vaccin Utiliser? Vaccins Saisonniers 7/10/09 17

Virus Saisonniers et Pandémiques : Co-circulation Possible en Hiver 2009/10? Vaccin grippe saisonnier (Formulation OMS recommandée) 1 Vaccin pandémique A(H1N1) 2 B/Brisbane/60/2008 A/Brisbane/10/2007 (H3N2) Nouveau A/California/7/2009 (H1N1) A/Brisbane/59/2007 (H1N1) 1 http://www.who.int/csr/disease/influenza/recommendations2009_10north/en/index.html (Last accessed 28 August 2009) 2 http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/bwp/34083109enrev1.pdf (Last accessed 28 August 2009) 3 http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/documents/0908_influenza_ah1n1_risk_assessment.pdf (Last accessed 3 September 2009) 7/10/09 4 http://www.who.int/csr/don/virologicaldata2009_08_28.pdf (Last accessed 3 September 2009) 18 18

Vaccin Grippal Saisonnier (i) Souche vaccinale produite sur œufs embryonnés de poule (production en quantité limitée). Virus inactivé, fragmenté. Administrésans adjuvant. (sauf Gripguard dispensé par Novartis, > 65 ans) 3 souches (2 sous-types A, 1 sous-type B). Composition revue tous les ans adaptée àla surveillance épidémiologique. Pour 2009/2010 : H1N1, H3N2 et B Objectifs de la vaccination : Prévenir le risque de grippe (efficacitéde l ordre de 70%). (Monto AS N Engl J Med2009 ;361:1260-7) Diminuer la morbi-mortalité. 7/10/09 19

Vaccin Grippal Saisonnier (ii) Effets secondaires du vaccin : Fréquents (1-10%) Locaux : douleur, œdème, erythème Généraux : malaise, céphalées, fièvre, myalgies Rares Syndrome de Guillain-Barré Contre-indications : Allergie à l œuf Réaction allergique sévère à une vaccination antérieure Syndrome de Guillain et Barré= complication exceptionnelle de la grippe saisonnière : Fréquence habituelle : 2,8 cas pour 100.000 habitants Après grippe naturelle : 4 à7 cas pour 100.000 grippés Excès de risque attribuéau vaccin grippal saisonnier : 1 cas pour un million de vaccinés 7/10/09 20

Vaccins Saisonniers Disponibles To produce the split virus and subunit vaccines the whole virus is subjected to disruption with a surfactant, which solubilizes the viral membrane. For subunit vaccines the internal subviral core of the virus is separated from the surface proteins on the basis of their differing sedimentation rates. With split virus vaccines, the choice and use of surfactant ensures that the subviral core itself is disassembled. 7/10/09 21

Vaccins en Développement : Vaccin Intra Nasal Vivant Atténué An Influenza Virus Vaccine Live, Intranasal (FluMist )is a flu vaccine marketed in the United States that is given as a nasal mist. This vaccine is approved for active immunization for the prevention of disease caused by influenza A and B viruses in healthy children, adolescents, and adults 5 to 49 years of age. It is cold-adapted : the virus replicates efficiently at 25 C C but is restricted in replication at 37-39 39 C. Thus the virus can replicate in the nasopharynx, thereby inducing protective immunity, but is prevented from infecting the upper and lower respiratory tract. 7/10/09 22

Quel Vaccin Utiliser? Vaccins contre A(H1N1)v 7/10/09 23

Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v Vaccins pandémiques Développés dans le cadre de la grippe aviaire A(H5N1). Obtention d une AMM prototype (Mock Up vaccine) : Trois vaccins avec un adjuvant. Un vaccin à virus entier cultivé sur cellule Vero (Celvapan ). Permettent d obtenir un vaccin H1N1v seulement 4 mois après l identification par l OMS de la souche pandémique. Rappel : Le vaccin saisonnier ne protège pas contre A(H1N1)v 7/10/09 24

Mais BMJ 2009 ; 339 : b3928 7/10/09 25

Partial Protection of Seasonal Trivalent Inactivated Vaccine AgainstNovelPandemicInfluenzaA/H1N1 2009 : Case-Control Study in Mexico City 7/10/09 26 BMJ 2009 ; 339 : b3928

Vaccins Dirigés contre le Virus A(H1N1)v ayant une AMM Composition qualitative et quantitative (pour 0,5 ml) Quantité Type de vaccins Souches d hémagglutinine (HA) Adjuvant Focetria* (Novartis) Antigènes de surface Cultivé sur oeuf A/California/7/2009 X-179A from NYMC 7,5 microgrammes pour 0.5 ml MF59C.1 Pandemrix* (GSK) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf A/California/7/2009 X-179A from NYMC 3,75 microgrammes pour 0.5 ml AS03 Celvapan** (Baxter) Virion entier Cultivé sur cellule vero A/California/7/2009 7,5 microgrammes pour 0.5 ml sans * AMM septembre 2009 ** AMM octobre 2009 7/10/09 27

Adjuvants Définition : substances utilisées pour augmenter l efficacité des vaccins (Alum, MF59, AS04, AS03): Réduction des doses d antigènes. Réponse immunitaire croisée. Adjuvants pour les vaccins grippaux : À base de squalènes (substance lipidique naturelle) MF59 (Novartis) : déjàutilisédans le vaccin Gripguard depuis 1997 (> 45 millions de doses) AS03 (GSK): > 30 000 volontaires dans les essais cliniques en cours (H5N1, grippe saisonnière, H1N1, malaria) 7/10/09 28

L Utilisation d un Adjuvant Permet de Réduire les Doses d Antigène Après 2 injections de la plus faible dose adjuvantée (AS03), 82% des volontaires ont multiplié par 4 leur titre en Anticorps contre le virus H5N1 A/Vietnam/1194/04 100 3.8µg H5 7.5µg H5 15µg H5 30µg H5 40 Seroconversion rate (%) 75 50 25 3.8µg H5 AS 7.5µg H5 AS 15µg H5 AS 30µg H5 AS seuil requis CHMP 0 Après Post 1ère first injection dose Après Post 2ème se cond injection dose Leroux-Roels I et al, Lancet. 2007 ;370(9587):580-9 7/10/09 29

Après 2 injections de la plus faible dose adjuvantée (AS03), 72% des volontaires ont des anticorps neutralisants contre H5N1 indonesia Taux Séroconversion 95% IC 100 75 50 25 L Utilisation d un Adjuvant Permet une 0 Vaccination avec souche Vietnam (Clade 1) Test neutralisation vis à vis souche Indonesia (Clade 2.1) H5N1 3.8 µg H5N1 3.8 µg +AS ImmunitéCroisée Après 1ère injection Après 2ème injection H5N1 7.5 µg H5N1 15 µg H5N1 30 µg H5N1 7.5 µg + AS H5N1 15 µg + AS H5N1 30 µg + AS Leroux-Roels I et al, Lancet. 2007 ;370(9587):580-9 7/10/09 30

Recommandations du HCSP 7/10/09 31

Recommandations du HCSP pour le Vaccin Dirigé contre le Virus A(H1N1)v 1 1 1 1 En priorité, les personnels de santé, médico-sociaux et de secours, en commençant par ceux qui sont amenés àêtre en contact fréquent et étroit avec des malades grippés ou porteurs de facteurs de risque. Femmes enceintes àpartir du début du 2 ème trimestre. Nourrissons âgés de 6-23 mois avec facteur de risque. Entourage des nourrissons de moins de 6 mois. 2 Sujets âgés de 2 à64 ans avec facteur de risque. 3 3 Sujets âgés de 65 ans et plus avec facteur de risque. Nourrissons âgés de 6-23 mois sans facteur de risque. 4 Sujets âgés de 2-18 ans sans facteur de risque. 5 Sujets âgés de 19 ans et plus sans facteur de risque. 7/10/09 32

«The only thing certain about influenza viruses is that nothing is certain» Summaryreport of a High-LevelConsultation: new influenza A (H1N1). Geneva, 18 May 2009

Back Up 7/10/09 34

Vaccins A(H1N1)v en Développement Composition qualitative et quantitative (pour 0,5 ml) Quantité Type de vaccins Souches d hémagglutinine (HA) Adjuvant Q-Pan H1N1 (GSK) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf A/California/7/2009 X-179A from NYMC 3,75 microgrammes pour 0.5 ml AS03 Humenza (Sanofi Pasteur) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf A/California/7/2009 X-179A from NYMC 3,75 microgrammes pour 0.5 ml AF03 Panenza (Sanofi Pasteur) Virion fragmenté Cultivé sur oeuf A/California/7/2009 X-179A from NYMC 15 microgrammes pour 0.5 ml sans Celtura (Novartis) Antigènes de surface Cultivé sur cellule MDCK MF59C.1 7/10/09 35

Adjuvants àbase de Squalènes Squalène :Substance lipidique naturelle (plantes, foie de mammifères). MF59 et ASO3 : Adjuvants de génération récente dite «huile dans l eau» Études pré-cliniques chez l animal: Pas de toxicitéparticulière, notamment de foeto-toxicité, ou de tératogénicité. Études cliniques humaines avec vaccins comportant ces mêmes adjuvants : Pas de signal de risque. Augmentation des réactions locales au point d injection. Syndrome de la guerre du Golf et AC anti-squalène: absence de causalité entre le syndrome et la présence des Ac. 7/10/09 36

Adjuvants àbase de Squalène MF59 Gripguard, vaccin saisonnier, autorisédepuis 2001 en France, 1997 dans d autres pays (MF59). 45.000.000 doses, largement utilisé en Europe. Suivi de pharmacovigilance : pas de signal (tolérance, réaction immunologique anormale). (Pelligrini M, Vaccine 2009, sous presse) AS03 Plus de 30 000 volontaires dans les essais cliniques. H5N1, grippe saisonnière, H1N1, malaria 7/10/09 37

Le Thiomersal (i) Conservateur contenant du mercure pour médicaments et vaccins. Prévient la contamination bactérienne des vaccins +++ Améliore la stabilité des médicaments. Très longtemps utilisédans de nombreux vaccins. Déficits neuropsychiques de l enfant, atteintes rénales liées à une exposition précoce? Association causale non établie (NEJM 27/09/2007). AFSSAPS, EMEA, OMS Risque neurologique non établi. Vaccins : doses minimes : 0,003% à0,01% soit 25 à50μg/dose Toxicité a priori exclue à cette dose. 7/10/09 38