D O S S I E R Transplantation Néphrologie rénale pédiatrique chez l enfant : où en est-on? 17 B. RANCHIN 1, L. BADET 2, E. JAVOUHEY 3, P. COCHAT 1 Transplantation rénale chez l enfant : où en est-on? La transplantation rénale s intègre dans la prise en charge globale de l insuffisance rénale chronique de l enfant et représente la stratégie optimale de prise en charge au stade de l insuffisance rénale terminale. Par rapport à la dialyse, elle assure une meilleure survie des patients, une meilleure qualité de vie, une meilleure intégration socio-éducative. Les enfants concernés souffrent de pathologies rares, leur prise en charge nécessite des compétences très diverses et l implication d un réseau organisé autour d une équipe de néphrologie pédiatrique. La survie à 5 ans des patients transplantés au cours des 10 dernières années est de 96 % pour les patients et 83 % pour les greffons. Les principales complications de la transplantation sont : en phase précoce, les infections, les lymphoproliférations liées au virus Epstein-Barr ; à long terme, les complications cardiovasculaires et les néoplasies. Toutes ces complications doivent être prévenues et le cas échéant dépistées et traitées précocement. La transplantation rénale (TR) est la stratégie optimale de prise en charge des enfants en insuffisance rénale terminale (IRT). Les enfants concernés souffrent de pathologies rares, leur prise en charge nécessite des compétences très diverses et l implication d un réseau organisé autour d une équipe de néphrologie pédiatrique. Ce réseau associe des médecins généralistes et des pédiatres de proximité, des pédiatres-néphrologues et des chirurgiens pédiatres de centres hospitalo-universitaires (CHU) de proximité, des pédiatres-néphrologues et des chirurgiens urologues pédiatres de CHU régionaux mieux dotés en personnel médical et paramédical, des anesthésistes et des chirurgiens de la transplantation, des pédiatres-réanimateurs spécialisés et des néphrologues d adulte. EPIDEMIOLOGIE Chaque année, en France, 80 à 85 enfants sont transplantés, soit 3 à 4 % de l ensemble des patients transplantés d un rein ; ce nombre est stable depuis 5 ans. 10 % de ces enfants reçoivent le rein d un de leurs parents, 90 % reçoivent le rein d un donneur décédé après inscription sur une liste d attente nationale gérée par l Agence de la Biomédecine [1]. Les règles d attribution des greffons favorisent les receveurs âgés de moins de 16 ans, ce qui permet un temps d attente avant transplantation 4 fois plus court que pour les adultes avec une médiane de 4 mois. Ce délai d attente court permet de transplanter 10 à 20 % des enfants sans dialyse préalable. 1 Département de Pédiatrie, Centre de Référence des Maladies Rénales Rares 2 Service d Urologie et de Transplantation 3 Service d Urgence et de Réanimation Pédiatriques Hôpital Edouard Herriot, LYON. L auteur a déclaré ne pas avoir de conflit d intérêt concernant les données publiées dans cet article. Les TR chez l enfant sont réalisées en France par 18 équipes ayant obtenu une autorisation ministérielle ; 3 équipes assurent chacune 10 à 20 TR par an, les autres transplantent moins de 10 enfants par an. Cette activité est faible par rapport aux équipes de transplantation d adultes (12 équipes ont transplanté 90 adultes ou plus en 2006), mais les particularités de la prise en charge des enfants concernés justifient cette activité hautement spécifique.
18 Néphrologie pédiatrique POINTS FORTS La transplantation rénale est la meilleure modalité de prise en charge des enfants présentant une insuffisance rénale terminale. Elle concerne 85 enfants par an en France. La survie à 5 ans est de 96 % pour les patients et 83 % pour les greffons. QUELS SONT LES ENFANTS QUI RELEVENT D UNE TRANSPLANTATION RENALE? Une TR est indiquée chez tout enfant qui a atteint le stade d IRT, c est-à-dire dont l état de santé nécessite un traitement de suppléance. Le seuil de fonction rénale qui caractérise le stade terminal est de 5 à 15 ml/min/1,73 m 2. Les critères de mise en dialyse, lorsque la TR ne peut pas être faite d emblée, sont rarement une surcharge hydrosodée ou une hyperkaliémie réfractaire, plus souvent une altération de l état général, un ralentissement de la croissance staturo-pondérale ou une ostéodystrophie rénale non contrôlée. Une TR est réalisable à partir de l âge de 6 à 12 mois et d un poids de 5 à 10 kg selon les équipes. La cause de l IRT est dans 35 % des cas une hypo-dysplasie rénale, dans 15-20 % une néphropathie héréditaire (polykystose autosomique récessive, néphronophtise, syndrome néphrotique congénital, cystinose, etc.), dans 10-15 % des cas un syndrome néphrotique primitif corticorésistant, dans 3 % des cas un syndrome hémolytique et urémique. La prise en charge des enfants en insuffisance rénale chronique (IRC) est organisée en France par 23 équipes de néphrologie pédiatrique localisées dans la plupart des CHU. PREPARATION A LA TRANSPLANTATION La prise en charge avant TR a pour but d assurer à l enfant un état nutritionnel, un développement staturo-pondéral, neuropsychologique et une intégration sociale aussi proches que possible de la normale. L amélioration de la prise en charge des enfants en IRC a ainsi permis d améliorer la taille à la date de la TR ; la moyenne est passée de 2,4 à 1,5 SDS entre 1987 et 2005 en Amérique du Nord [1]. La préparation vaccinale a également permis de diminuer les complications infectieuses après TR et de nouveaux vaccins comme le vaccin anti-polyomavirus devraient à l avenir améliorer cette prévention [2]. RESULTATS DE LA TRANSPLANTATION RENALE CHEZ L ENFANT 1. Survie des patients La survie des patients après TR est supérieure à celle obtenue en dialyse chronique [4, 5]. La survie à 1, 2 et 5 ans des enfants transplantés entre 1987 et 2006 en Amérique du Nord est de 98, 97 et 94 % [2], ce qui correspond aux résultats de notre équipe entre 1987 et 2002 [6]. La survie à 5 ans est supérieure pour les enfants transplantés entre 1995 et 2004 par rapport à la période 1987-1994 : 96 vs 91 % en cas de donneur décédé [2]. Les premières causes de décès sont les infections (environ 30 %) : bactériennes : 12 %, virales : 8 %, autres : 8 % ; les causes cardiovasculaires (15 à 30 %) et les néoplasies (10 à 20 %) [2, 7]. 2. Survie des greffons La survie du greffon est définie par une fonction rénale suffisante pour éviter la nécessité de mise en dialyse ou d une nouvelle TR. La survie des greffons chez les enfants transplantés en France entre 1985 et 2005 est de 86 % à 1 an après la TR, 70 % à 5 ans et 63 % à 10 ans (fig. 1), elle est meilleure pour la cohorte des enfants greffés entre 1996 et 2005 : 93 % de survie à 1 an et 83 % à 5 ans [1]. La survie des greffons après TR à partir d un donneur vivant est meilleure que celle après TR grâce à un donneur décédé (fig. 2). La survie des greffons est comparable entre les différentes classes d âge (fig. 1), Taux de survie (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 12 24 36 Age au moment de la TR 0-2 ans 2-10 ans 11-15 ans p = 0,7747 48 60 72 84 96 108 120 Temps (mois) Survie du greffon à 1 an 5 ans 10 ans 0-2 ans (N = 80) 82 % 71 % 65 % 2-10 ans (N = 925) 86 % 74 % 64 % 11-15 ans (N = 1 087) 88 % 64 % 60 % Fig. 1 : Survie globale du greffon rénal suivant l âge au moment de la transplantation (période 1985-2005, malades âgés de moins de 16 ans au moment de la greffe) (Agence de la Biomédecine [1]).
Transplantation rénale chez l enfant : où en est-on? 19 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 12 24 36 Origine du greffon Effectif Donneur vivant mais les causes d échec ne sont pas identiques : les thromboses vasculaires sont plus fréquentes chez les jeunes enfants et les difficultés d adhérence au traitement sont fréquemment en cause chez les enfants plus âgés. Les causes de perte du greffon sont les thromboses vasculaires (8 % des pertes de greffons), les rejets aigus (6 %) et les récidives de la maladie initiale (8 %) en phase précoce alors que la néphropathie chronique d allogreffe est la principale cause à long terme (50 % des pertes de greffons) [2]. Elle est due à des phénomènes immunologiques (rejet chronique dans lequel les difficultés d adhérence au traitement ont souvent une part importante), à la néphrotoxicité des anti-calcineurines et à d autres facteurs tels que l hypertension artérielle, la réduction néphronique, etc. 3. Croissance après transplantation Donneur décédé P du test du Log-Rank : 0,000 48 60 72 84 96 108 120 Mois Survie à 1 an à 5 ans à 10 ans Donneur décédé 958 90,5 % 79,8 % 66,5 % (88,4-92,2) (76,9-82,4) (62,2-70,5) Donneur vivant 126 97,5 % 94,2 % 87 % (92,6-99,2) (87,4-97,4) (77,3-92,7) (Intervalle de confiance à 95 %) Fig. 2 : Survie du greffon rénal selon l origine du greffon (période 1993-2005, malades âgés de moins de 16 ans au moment de la greffe) (Agence de la Biomédecine [1]). Dans le registre nord-américain, la taille moyenne des 1 501 enfants transplantés entre 1987 et 2005 et âgés de plus de 19 ans au dernier suivi est de 1,4 SDS [2]. La taille finale est inférieure à la normale chez 25 % des patients [7]. Les facteurs influençant la croissance staturale sont : la taille et l âge au moment de la TR, la dose cumulée de corticoïdes et la fonction rénale. La diminution des doses et des durées d utilisation des corticoïdes ou même leur élimination des protocoles devrait permettre dans l avenir d améliorer la croissance après TR [8]. 4. Qualité de vie et devenir psychosocial La TR offre aux enfants et à leurs parents une meilleure qualité de vie que la dialyse [9], mais les traitements médicamenteux, par le nombre des prises et par leurs effets indésirables, sont une cause importante d altération de la qualité de vie, source de défauts d adhérence au traitement. Le devenir psychosocial à long terme après TR dans l enfance est mal connu mais semble bon, avec un taux d emploi important, une vie sociale et familiale satisfaisante pour la plus grande partie des patients [7]. VIE QUOTIDIENNE ET TRAITEMENT 1. Immunosuppresseurs La survie du greffon nécessite la poursuite à vie d un traitement immunosuppresseur. Les protocoles sont partagés en une phase initiale d induction durant les premières semaines post-tr, puis une phase d entretien. Les protocoles d induction associent des doses importantes de corticoïdes, un anticorps monoclonal anti-récepteur de l interleukine-2 ou polyclonal anti-thymocyte, un anti-métabolite : mycophénolate mofétil (Cellcept, Myfortic) ou azathioprine (Imurel) et un inhibiteur des calcineurines (Néoral ou Prograf). La phase d entretien repose sur l association d un anti-calcineurine, d un anti-métabolite et, pour la plupart des équipes, d une faible posologie de prednisone. Le corticoïde est administré en une prise matinale, l anti-calcineurine en deux prises et l anti-métabolite en une ou deux prises selon le produit. L anti-calcineurine et l anti-métabolite doivent être pris à heure fixe. De nouvelles stratégies sont en cours d évaluation pour éviter l utilisation des corticoïdes, en diminuer la dose ou les arrêter en phase d entretien, diminuer l exposition ou interrompre les anti-calcineurines à distance de la TR [8]. 2. Autres traitements médicamenteux Une prophylaxie anti-infectieuse est nécessaire pendant la première année post-tr (antimycotique oral pendant 3 mois, anti-pneumocystose pendant 12 mois, anti-cytomégalovirus [CMV] en cas de situation à risque). La moitié des patients nécessitent un traitement antihypertenseur durant la première année post-transplantation.
20 Néphrologie pédiatrique SURVEILLANCE Les buts de la surveillance sont de prévenir les thromboses vasculaires en phase initiale, prévenir et dépister précocement la survenue d un épisode de rejet aigu ou d une complication, optimiser l adhérence au traitement. Les thromboses de l artère et/ou de la veine du greffon sont essentiellement observées chez les receveurs âgés de moins de 5 ans. Elles sont prévenues par le dépistage des facteurs de risque de thrombose chez le receveur, le choix d un donneur âgé de plus de 2 ans et de gabarit supérieur à celui du receveur, une technique chirurgicale optimale avec anastomoses vasculaires sur l aorte et la veine cave inférieure chez les petits receveurs, le contrôle strict de la volémie en péri-opératoire et pendant les jours suivant l intervention, un traitement préventif par héparine de bas poids moléculaire et/ou aspirine pendant les premières semaines. Le risque de rejet aigu est plus important dans les premiers mois suivant la TR. Ce risque a nettement diminué au cours des 20 dernières années. Dans le registre nord-américain, 13 % des enfants recevant un rein de donneur vivant entre 2003 et 2005 et 16 % de ceux recevant un rein de donneur décédé présentent un épisode de rejet aigu pendant la première année [2]. Ces rejets sont traités par augmentation transitoire de la posologie de corticoïdes (fréquemment sous forme de bolus intraveineux) et parfois adaptation de l immunosuppression de base ; 50 % des épisodes sont ainsi complètement réversibles, 45 % partiellement réversibles et 5 % résistent au traitement [2]. La surveillance est donc rapprochée en phase initiale : 3 fois par semaine pendant le premier mois avec ensuite un espacement progressif jusqu à une visite tous les 2 mois après 2 ans. Les enfants sont revus pour un examen clinique avec bandelette urinaire et un contrôle biologique (au minimum ionogramme plasmatique, créatininémie, numération formule sanguine, taux plasmatique de l anti-calcineurine). COMPLICATIONS DE LA TRANSPLANTATION 1. En phase précoce Infections Dans les trois premières années post-tr, elles sont plus fréquentes que chez l adulte et plus fréquentes que chez les enfants dialysés [10]. Elles sont prévenues par les vaccinations avant et après TR [3] et par l utilisation de traitements prophylactiques anti-mycotique, anti-pneumocystis carinii et anti-cmv. Les infections urinaires sont fréquentes et peuvent justifier une antibioprophylaxie, les viroses digestives sont associées à un risque de translocations bactériennes qui peuvent être source de tableaux infectieux sévères [6]. Lymphoprolifération post-transplantation (LPT) liée au virus Epstein-Barr (EBV) [6] Après un recul de 3 à 5 ans, 2 à 4 % des enfants sont concernés. Elle survient essentiellement dans la première année post-tr et la fréquence est plus élevée chez l enfant que chez l adulte. Le risque est plus élevé en cas de donneur EBV positif et de receveur EBV négatif. La prévention repose sur le suivi de la charge virale par PCR quantitative et de la réponse sérologique. En cas d augmentation significative de la charge virale, l immunosuppression est diminuée et l utilisation d antiviraux discutée. La prise en charge des LPT repose sur la diminution de l immunosuppression puis, en absence de réponse rapide, sur un anticorps monoclonal anti-cd20 (rituximab) pour les proliférations CD20 positives et une chimiothérapie pour les formes les plus sévères et/ou réfractaires. La LPT régresse dans la plupart des cas, mais le pronostic vital peut être engagé et le risque de perte du greffon est augmenté. 2. A long terme Le risque cardiovasculaire Même si ce risque est moins important que chez les enfants dialysés, les complications cardiovasculaires sont les premières causes de mortalité après TR dans l enfance [12] et les facteurs de risque d athérosclérose accélérée sont nombreux [13]. Ils doivent donc être dépistés et pris en charge précocement. Les néoplasies Le risque de cancer (autre que les carcinomes cutanés) chez les enfants transplantés est plus de 15 fois supérieur à celui des enfants de même âge non transplantés [14] et augmente avec l intensité et la durée de l immunosuppression [15]. Le risque de carcinome cutané est également très augmenté, mais s exprime généralement à l âge adulte. Ce risque néoplasique nécessite une surveillance attentive et une prévention par limitation de l exposition solaire et optimisation de l immunosuppression.
Transplantation rénale chez l enfant : où en est-on? 21 CONCLUSION La transplantation rénale représente la stratégie optimale de prise en charge de l enfant en insuffisance rénale terminale. Par rapport à la dialyse, elle assure une meilleure survie des patients, une meilleure qualité de vie et une meilleure intégration socio-éducative. Les enfants concernés souffrent de pathologies rares, leur prise en charge nécessite des compétences très diverses et l implication d un réseau organisé autour d une équipe de néphrologie pédiatrique. L amélioration des résultats à court et moyen termes rend indispensables des nouvelles stratégies d immunosuppression limitant l usage des corticoïdes et des anti-calcineurines, une maîtrise renforcée des infections virales spécifiques, la prévention et la prise en charge des complications à long terme : athérosclérose et néoplasies, l amélioration de la qualité de vie des patients et des familles et des progrès dans l évaluation et le suivi de l adhérence au traitement. Bibliographie 1. Rapport annuel 2006 et bilan des activités de l Agence de Biomédecine. http://www.agence-biomedecine.fr/fr/experts/chiffres-rapport.aspx 2. NAPRTCS report 2006. https://web.emmes.com/study/ped/annlrept/annlrept2006.pdf et SMITH JM, STABLEIN DM, MUNOZ R, HEBERT D, MACDONALD RA. Pediatr Transplant, 2007 ; 11 : 366-73. 3. GILLET Y. Vaccination et transplantation. Le Courrier de la Transplantation, 2007 ; 7 : 135-43. 4. MC DONALD SP, CRAIG JC. Long-term survival of children with end-stage renal disease. N Engl J Med, 2004 ; 350 : 2 654-62. 5. WOLFE RA, ASHBY VB, MILFORD EL et al. Comparison of mortality in all patients on dialysis, patients on dialysis awaiting transplantation and recipients of a first cadaveric transplant. N Engl J Med, 1999 ; 341 : 1 725-30. 6. HARZALLAH K, FLORET D, MARTIN X, COCHAT P. Mortalité après transplantation rénale : 15 ans d expérience. Arch Pediatr, 2004 ; 11 : 916-20. 7. REES L. Long term outcome after renal transplantation in childhood. Pediatr Nephrol, 2007 ; Epub ahead of print. 8. SARWAL M, PASCUAL J. Immunosuppression minimization in pediatric transplantation. Am J Transplant, 2007 ; 7 : 2 227-35. 9. GOLDSTEIN L, GRAHAM N, BURWINKLE T, WARADY B, FARRAH R, VARNI JW. Health-related quality of life in pediatric patient with ESRD. Pediatr Nephrol, 2006 ; 21 : 846-50. 10. CHAVERS BM, SOLID CA, GILBERTSON DT, COLLINS AJ. Infection-related hospitalization rates in pediatric versus adult patients with end-stage renal disease in the United States. J Am Soc Nephrol, 2007 ; 18 : 952-9. 11. DHARNIDHARKA VR, ARAYA CE. Post-transplant lymphoproliferative disease. Pediatr Nephrol, 2007 ; Epub ahead of print. 12. PAREKH RS, CARROLL CE, WOLFE RA, PORT FK. Cardiovascular mortality in children and young adults with end-stage kidney disease. J Pediatr, 2002 ; 141 : 191-7. 13. BECKER-CHEN R, NIR A, RINAT C et al. Risk factors for cardiovascular disease in children and young adults after renal transplantation. Clin J Am Soc Nephrol, 2006 ; 1 : 1 284-92. 14. WEBSTER AC, CRAIG JC, SIMPSON JM, CHAPMAN JR. Identifying high risk groups and quantifying absolute risk of cancer after kidney transplantation : a cohort study of 15183 recipients. Am J Transplant, 2007 ; 7 : 2 140-51. 15. COUTINHO HM, GROOTHOFF JW, OFFRINGA M, GRUPPEN MP, HEYMANS HS. De novo malignancy after paediatric renal replacement therapy. Arch Dis Child, 2001 ; 85 : 478-83. P07/25-09/07 Doudou et Compagnie ADVIL enfants & nourrissons 20 mg/ml. Composition : Ibuprofène 20 mg par ml. Excipients dont solution de saccharose, sorbitol, glycérol, rouge cochenille A. Forme pharmaceutique : Suspension buvable en flacon de 200 ml. Indications thérapeutiques : Traitement symptomatique des affections douloureuses et/ou fébriles. Posologie et mode d administration : Réservé au nourrisson et à l enfant de 3 mois à 12 ans (soit environ 40 kg). Voie orale. Cf Vidal. Contre-indications : -Au-delà de 24 semaines d aménorrhée (5 mois de grossesse révolus). -Antécédent d allergie ou asthme déclenché par la prise d'ibuprofène ou de substances d'activité proche telles qu autres AINS, aspirine. -Antécédents d allergie à l un des excipients. -Ulcère gastro-duodénal en évolution. -Insuffisance hépatocellulaire sévère. -Insuffisance rénale sévère. -Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée. -Lupus érythémateux disséminé. Mises en garde/précautions d emploi : En cas d asthme associé à une rhinite chronique, à une sinusite chronique et/ou à une polypose nasale, risque majoré de manifestation allergique lors de la prise d aspirine et/ou d AINS. Possibilité de crise d asthme, notamment chez certains sujets allergiques à l aspirine ou à un AINS. Les hémorragies gastro-intestinales ou les ulcérations/perforations peuvent se produire à n importe quel moment en cours de traitement sans qu il ait nécessairement de signes avant-coureurs ou d antécédents. Risque relatif augmenté chez le sujet âgé, fragile, de faible poids corporel, sous traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire. En cas d hémorragie gastro-intestinale ou d ulcère, interrompre immédiatement le traitement. La varicelle peut exceptionnellement être à l origine de graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous. Eviter l utilisation en cas de varicelle. Des réactions cutanées sévères et des allergies mettant en jeu le pronostic vital peuvent se produire avec tous les AINS. Interrompre le traitement par l ibuprofène en présence d effets indésirables cutanéo-muqueux. Des cas d infertilité secondaire anovulatoire par non rupture du follicule de De Graaf, réversibles à l arrêt du traitement, ont été décrits chez les patientes traitées au long cours par certains inhibiteurs de synthèse des prostaglandines. En raison de la présence de saccharose et de sorbitol, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase. En cas de diabète ou de régime hypoglucidique, tenir compte de la teneur en saccharose (0,5 g/ml). Prudence et surveillance particulière chez les malades ayant des antécédents digestifs (ulcère gastro-duodénal, hernie hiatale, hémorragies digestives...). En début de traitement, surveillance attentive du volume de la diurèse et de la fonction rénale chez les insuffisants cardiaques, hépatiques et rénaux chroniques, chez les patients prenant un diurétique, après une intervention chirurgicale majeure ayant entraîné une hypovolémie et particulièrement chez les sujets âgés. Effectuer un examen ophtalmologique complet en cas de troubles de la vue. Traitements prolongés : contrôler la formule sanguine, les fonctions hépatique et rénale. Interactions médicamenteuses, Grossesse, Allaitement, Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, Effets indésirables, Surdosage, Propriétés pharmacologiques. Cf Vidal. WYETH SANTE FAMILIALE, Cœur Défense, Tour A, 92931 Paris La Défense Cedex. AMM 336 406.2 (1993 révisé 18 Juillet 2007). Remb. S.S. 65%. Coll. Prix : 3,44 euros (200 ml). * Bornhoffen J. A blinded single dose parallel study comparing the antipyretic efficacy and safety of ibuprofen pediatric suspension and acetaminophen suspension in children with fever. Dossier AMM. Etude AF-95-05.