Pharmacologie des systèmes ortho et parasympathique Dr Bruno Laviolle, MCU PH Service de Pharmacologie Clinique Centre d'investigation Clinique Inserm 0203 CHU de Rennes - Université de Rennes 1 Septembre 2012 Le système nerveux autonome Régulation du fonctionnement des différents organes (cœur, tube digestif, respiration, circulation) Double innervation «contradictoire» assure le tonus de base Système adrénergique ou orthosympathique ou sympathique Médiateurs = cathécholamines : noradrénaline adrénaline dopamine Système parasympathique ou cholinergique Médiateur : acétylcholine OPPOSITION EQUILIBRE ENTRE LES DEUX SYSTEMES système ortho système para système para système ortho Effets «croisés» des médicaments 1
Voies volontaire et autonome Voie volontaire Neurone 1 du SNC aux effecteurs Voie autonome 2 1 pré-ganglionnaire 1 post-ganglionnaire Corps cellulaire dans le SNC neurone 1 : dans le SNC neurone 2 : dans un ganglion situé à l extérieur de la moëlle épinière Relais pas de relais (terminaison : muscles striés) ganglionnaire (terminaison : muscles lisses et glandes) Neuromédiateur acétylcholine acétylcholine noradrénaline (adrénaline) Unité terminale fonctionnelle commune du système neurovégétatif Post ganglionnaire 2
Orthosympathique Parasympathique Récepteur Neuromédiateur Récepteur Neuromédiateur Au niveau ganglionnaire Nicotiniques Acétylcholine Nicotiniques Acétylcholine Au niveau post ganglionnaire Adrénergiques : α et β Noradrénaline Adrénaline Muscariniques Acétylcholine neurone orthosympathique pré-ganglionnaire neurone parasympathique pré-ganglionnaire neurone orthosympathique post-ganglionnaire neurone parasympathique post-ganglionnaire 6 3
Organe Coeur - bradycardie Parasympathique Orthosympathique Effet Récepteur Effet Récepteur - force contraction - vitesse conduction M 2 - tachycardie - force contraction - vitesse conduction - excitabilité Vaisseaux - pression art. - dilatation - constriction Muscles lisses (ML) Oeil - relâchement des sphincters - contraction ML bronches, intestin, vessie - myosis - pression intra occul M 3 Sécrétions - stimulation M 3 - pression art. - contraction des sphincters - bronchodilatation - relâchement ML intestin, vessie β 1 β 2 α 1 α 1 β 2 M 3 - mydriase α 1 β 2, α 1 M : récepteurs muscariniques 7 Fonctionnement général du système nerveux autonome Σ/paraΣ-mimétiques directs agonistes + molécule Réponse biologique - Récepteur + médiateur antagonistes Σ/paraΣ-lytiques directs + - molécule 4
Pharmacologie du système orthosympathique Plan 1. Médiateurs/Récepteurs adrénergiques 2. Agonistes adrénergiques (sympathomimétiques) 3. Antagonistes adrénergiques (sympatholytiques) Médiateurs I NATURE noradrénaline (NA), adrénaline (A) dopamine (DA) II SYNTHESE ET STOCKAGE - synthèse - stockage dans des granules III LIBERATION Phénylalanine Tyrosine DOPA Dopamine Noradrénaline Tyrosine hydroxylase Dopadécarboxylase Dopamine β-hydroxylase N-méthyl transférase IV INACTIVATION - recaptage Adrénaline - catabolisme (Mono Amine Oxydase et Catéchol-O-Méthyl Transférase) dégradation très rapide ½ vie très courte 5
Synthèse des catécholamines Dégradation de la noradrénaline 11 Récepteurs adrénergiques R. présynaptiques α 2 et β 2 rétrocontrôle et + R. postsynaptiques - Récepteurs α. SNC : α 2. périphériques : α 1 - Récepteurs β. R. β 1, β 2, β 3 Récepteurs dopaminergiques périphériques Post-synaptiques DA 1 Rein, vaisseaux mésentériques, coronaires vasodilatation 6
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Les récepteurs β 1 - adrénergiques Fibres musculaires cardiaques Agoniste R. β 1 AMPc Protéine kinase Ca ++ Phosphorylation des canaux calciques VOC fixation du Ca ++ sur troponine C intéraction actine--myosine Effets : Inotrope (contractilité) Chronotrope ( Fc) Dromotrope ( conduction AV) Bathmotrope ( excitabilité V) contraction Les récepteurs β 2 - adrénergiques Fibres musculaires lisses Agoniste R. β 2 AMPc Protéine kinase A fixation du Ca++ sur calmoduline kinase des chaines légères de la myosine, MLCK (active) MLCK-P (inactive) myosine-p + actine contraction Effets : Vasorelaxation Bronchorelaxation Relaxation intestinale Relaxation du muscle utérin relaxation 8
Substances qui modifient le fonctionnement du système sympathique Effets sympathomimétiques : renforcement de la stimulation autonome - Action «directe» post-synaptique = fixation et stimulation des récepteurs agonistes sympathomimétiques directs - Action «indirecte» pré-synaptique = augmentation de la quantité de neuromédiateur sympathomimétiques indirects. Effets sympatholytiques : inhibition ou blocage de la stimulation autonome - Action «directe» = blocage des récepteurs post-synaptiques (antagonistes compétitifs) - Action «indirecte» = mécanisme pré-synaptique 17 Sympathomimétiques Capables de reproduire ou de renforcer les effets du système sympathique 18 9
Sympathomimétiques directs: les catécholamines Dobutamine (β1, β2) Dopamine (α1, β1) Dopexamine (analogue de la dopamine, β2, β1 faible) Noradrénaline (α1, β1 ) Adrénaline (α1, β1 et β2) Leone et al. EMC 2008 Exemple : TRAITEMENT DU CHOC ANAPHYLACTIQUE Urgence thérapeutique 1ère intention : adrénaline IM ou IV - Effet vasoconstricteur (choc chaud) - Effet bronchodilatateur (bronchospasme) - EI de la voie IV : syndrome coronarien aigu, troubles du rythme ventriculaire (FV) - doses en cas de traitement par β-bloquants 2nd intention : corticoïdes IV 10
Exemple dans le choc septique Augmentation de la PA avec l adrénaline et la noradrénaline Pression artérielle moyenn (mmhg). 80 70 60 50 Adrénaline Noradré + Dobutamine 40 Avant Après D après Seguin P, Bellissant E, Le Tulzo Y, Laviolle B et al. Clin Pharmacol Ther 2002. Exemple dans le choc septique Augmentation de la perfusion gastrique avec la dopexamine + noradré (vs adrénaline seule) par effet β 2 500 DSMG (Unités de perfusion) 400 300 200 100 D après Seguin P, Laviolle B et al. Crit Care 2006. 0 T0 E T0 D-N T1 E T1 D-NT1 T2 E T2 DN T3 E T2 T3 DN TE TDN T3 Adrénaline Dopexamine + Noradrénaline 11
Autres sympathomimétiques directs Agonistes bêta adrénergiques Agonistes bêta 1 et bêta 2 : isoprénaline (ISUPREL ) - activité C+ et I+ avec vasodilatation Agoniste bêta 2 : -Tocolytiques : salbutamol (SALBUMOL ), ritodrine (PREPAR ) - Bronchodilatateurs : Courte action : salbutamol (VENTOLINE ), terbutaline (BRICANYL ) Longue action : formotérol (FORADIL ), salmétérol (SEREVENT ) 23 Autres sympathomimétiques directs Agonistes alpha 1 adrénergiques PHÉNYLÉPHRINE - Traitement de l hypotension en anesthésie - Collyre mydriatique pour examen du fond d'œil (Néosynéphrine ) OXYMÉTAZOLINE (ATURGYL ), NAPHAZOLINE (DERINOX, FRAZOLINE ) - "décongestionnants" nasaux ("rhumes", rhinites, sinusites etc) : vasoconstriction congestion muqueuses DÉRIVÉS DE L'ERGOT DE SEIGLE : - Antimigraineux. Ergotamine (Gynergène ), dihydroergotamine : traitement de la migraine. Risques : poussée hypertensive, ischémie cardiaque, ergotisme - Hémorragie de la délivrance. Méthylergométrine (METHERGIN ) 24 12
Sympathomimétiques indirects Augmentation de la libération du médiateur - AMPHETAMINE ET DERIVES ( libération NA) Anorexigènes, stimulants centraux Indication exceptionnelle : narcolepsie (M. de Gélineau); enfant hyperkinétique (méthylphénidate Ritaline ) - EPHEDRINE ( libération NA) indiquée dans l hypotension artérielle en anesthésie. - Tyramine : dans le chocolat, le vin, le fromage 25 Sympathomimétiques indirects Inhibition de la recapture de la noradrénaline COCAÏNE vasoconstricteur (alpha1) et anesthésique local puissant Effets centraux très marqués (euphorisant, excitant) ANTIDÉPRESSEURS TRICYCLIQUES : clomipramine (ANAFRANIL ), etc. Inhibition du recaptage d'autres neuromédiateurs : sérotonine, dopamine Inhibition de la destruction du médiateur : Inhibiteurs de la mono-amine oxydase (IMAO) utilisés comme antidépresseurs : MARSILID, nombreux effets secondaires cardio-vasculaires du fait de leur puissance et de leur mécanisme d'action. 26 13
Sympatholytiques Capables de bloquer les effets du système sympathique 27 Sympatholytiques indirects Inhibition du tonus sympathique RESERPINE : Antidépresseur (à faible dose) Hypotenseur (à forte dose) : stocks des catécholamines Seulement disponible en association avec un thiazidique comme anti- HTA GUANETHIDINE : non commercialisé en France anti hypertenseur libération NA 14
Sympatholytiques alpha et bêta Agonistes des récepteurs alpha 2 pré-synaptiques - Tous sont des anti-hypertenseurs d'action centrale par diminution du tonus sympathique vasculaire. - Ils sont également agonistes des R aux imidazolines ALPHA MÉTHYL DOPA (ALDOMET ), actives par leurs métabolites la méthyl et alpha méthyl norépinéphrine CLONIDINE (CATAPRESSAN, BARCLYD ), RILMENIDINE (HYPERIUM ) MOXONIDINE (PHYSIOTENS ) Risque d hypotension orthostatique 29 Sympatholytiques alpha Antagonistes alpha 1 Anti-hypertenseur Prazosine (MINIPRESS, ALPRESS ) Traitement symptomatique des dysuries d origine prostatique (hypertrophie bénigne de la prostate) Alfuzosine (XATRAL ) : relaxation des muscles lisses prostate et urètre Antagonistes alpha 2 Traitement des troubles de l érection Yohimbine : antagoniste des récepteurs alpha 2 pré synaptiques mais également sérotoninergiques (action indirecte sur l érection : «aphrodisiaque») Antagonistes alpha non spécifique Vasodilatateurs cérébraux : traitement des démences Nicergoline (SERMION ) 30 15
Sympatholytiques bêta Antagonistes bêta adrénergiques = bêta bloquants Classe majeure en thérapeutique cardio-vasculaire, les «..ols» Antagonisme compétitif des récepteurs bêta 1 et bêta 2, certains sont dits «cardio-sélectifs» (bêta 1) Certains sont des agonistes partiels = vont stimuler faiblement les récepteurs en l absence d activité sympathique (endogène ou exogène) = activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) 31 Classification des bêta bloquants Les BB peuvent être classés en fonction de : Sélectivité pour le récepteur β 1-adrénergique BB cardiosélectifs : permet de conserver relativement la relaxation bronchique, la vasorelaxation périphérique ainsi que les actions métaboliques bêta 2 BB non cardiosélectifs : effets pulmonaires et vasculaires Activité sympathomimétique intrinsèque (agonistes partiels) peu d intérêt si ce n est lorsqu elle et de type bêta 2 : elle permet une vasorelaxation périphérique Effet stabilisant de membrane : anti-arythmique 16
Bêtabloquants non sélectifs Bêtabloquants β 1 - sélectifs Sans ASI Avec ASI Sans ASI Avec ASI Propranolol (Avlocardyl) Alprénolol Aténolol (Ténormine) Acébutolol (Sectral) Sotalol (Sotalex) Labétalol (Trandate) Pindolol (Visken) Cartéolol (Cartéol) Bétaxolol (Kerlone) Métoprolol (Séloken, Sélozok) Céliprolol (Célectol) Carvédilol (Kredex) Oxprénolol (Trasicor) Bisoprolol (Détensiel, Cardiocor) Esmolol (I.V.) (Brévibloc) Nébivolol (Témérit) ASI : Activité Sympathomimétique Intrinsèque. Avec effet alphabloquant. Avec propriétés vasodilatatrices (NO). Pharmacodynamie Effet antihypertenseur Dépend du blocage des récepteurs beta 1 adrénergiques uniquement (et non pas du blocage des récepteurs bêta 2) Baisse du débit cardiaque (DC = FC x VES), de la contractilité myocardique et de la production de rénine Autres effets Bronchoconstriction et hyperréactivité bronchique (BB non cardiosélectifs par blocage des récepteurs ß2) la glycogénolyse hépatique (risque d hypoglycémies du diabétique) pression intra-oculaire, particulièrement en cas de glaucome ( production de l humeur aqueuse) 17
Indications Hypertension artérielle Insuffisance coronaire (diminution du travail cardiaque) Insuffisance cardiaque systolique chronique stable Effets indésirables Cardiaques : Bradycardie, capacités physiques à l effort, BAV Effets centraux : sédation, dépression, troubles du sommeil Prise de poids Refroidissement des extrémités et syndromes de Raynaud (effet vasoconstricteur alpha). Liés au blocage non sélectif des récepteurs ß2 : crise d athme, hypoglycémie. Effet rebond : si arrêt brutal du traitement, causé par une augmentation de l expression des récepteurs ß-adrénergiques. 18
Contre-indications Tous les BB Insuffisance cardiaque décompensée bradycardies et hypotensions symptomatiques sévères BAV de 2ème et 3ème degré asthme sévère phéochromocytome non traité (commencer par alpha bloquants) association à la floctafénine, au sultopride BB non cardiosélectifs BPCO et asthme les phénomènes de Raynaud (pour les agents non cardiosélectifs et sans ASI) Quelques exemples illustrés. 19
Pharmacologie du système parasympathique Plan 1. Récepteurs / médiateurs 2. Agonistes = parasympathomimétiques 3. Antagonistes = parasympatholytiques Récepteurs Muscariniques - Couplés à une protéine G - M1: SNC, estomac, ganglions végétatifs - M2 : cœur, poumon - M3 : glandes exocrines, œil, muscle lisse, cellules endothéliales vasculaires - Nicotiniques - De type canal ionique - N1 (couplé au canal sodique) : stimulation = ouverture du canal, entrée de sodium dans la cellule et dépolarisation rapide de la membrane) :. Système nerveux central. Ganglion végétatif - N2 (couplés au canal calcique). Jonction neuromusculaire (plaque motrice) 20
Médiateur : Acétylcholine (Ach) - Choline + acétyl CoA Ach (choline acétylase) - Influx nerveux libération par fibres post-ganglionnaires parasympathiques - Ach R. post-synaptiques muscariniques et nicotiniques - Ach ac. acétique + choline (acétylcholine estérase) Médicaments agonistes = parasympathomimétiques Directs Acétylcholine et dérivés Indirects Inhibiteurs des cholinestérases 42 21
Agonistes cholinergiques directs Pas d utilisation thérapeutique de l Ach Muscarinique : Pilocarpine collyre (Glaucostat ) : Ttt du glaucome Nicotinique : Nicotiniques ganglionnaires :. Nicotine (Nicorette, Nicopatch ) : Ttt de substitution Nicotiniques musculaires : curares acétylcholinomimétiques (contraction initiale puis paralysie par blocage de la transmission par dépolarisation). Célocurine (Suxaméthonium) 43 Curares acétylcholinomimétiques Influx nerveux Influx nerveux Ach Récepteur postsynaptique Ach 44 22
Curares acétylcholinomimétiques Curares non dégradés Influx nerveux Effet Ach Récepteur postsynaptique Ach 45 Agonistes cholinergiques indirects = Ach synaptique Inhibiteurs des cholinestérases facilitation de la neurotransmission cholinergique Myasthénie (ne passe pas BHE) : Augmentent contraction muscul. Prostigmine (néostigmine), Mestinon (pyridostigmine), Mytelase (ambénonium chlorure) Maladie d Alzheimer (passe BHE) : Augmentent transmission Cognex (tacrine), Exelon (rivastigmine), Aricept (donépézil), Reminyl (galantamine) Organophosphorés (irréversibles) : insecticides, toxiques de guerre (Sarin) Augmentation de la libération d Ach Reflux G-O : cisapride (Prepulsid ) Toxine du venin de l araignée Veuve Noire libé massive d Ach arrêt cardiaque 46 23
Médicaments antagonistes = parasympatholytiques Directs = atropiniques Substance de référence = atropine, alcaloïde de la belladone Naturels De synthèse Indirects Blocage de la synthèse (blocage du captage de la choline) Blocage de la libération : toxine botulique 47 Parasympatholytiques directs (muscarinobloquants = atropiniques = anticholinergiques) Organe Œil Système nerveux central Bronches Tube digestif Muscle lisse non vasculaires Médicaments parasympatholytiques Mydriatiques : Mydriaticum (tropicamide), Antiparkinsoniens : Artane (trihéxyphénidyl), Lepticur (tropatépine) Antiasthmatiques : Atrovent, Bronchodual (ipratropium), Spiriva (tiotropium), Antiémétiques : Scopoderm tts (scopolamine) Antispasmodiques : Viscéralgine (tiemonium) Effets Mydriase passive pression intraoculaire; sécheresse; paralysie accomodation hypertonie, tremblements; Réduction capacités mnésiques, délire, confusion bronchodilatation; sécrétions peristaltisme constipation Spasmolytique 24
Effets indésirables = anticholinergiques=atropiniques Sécheresse buccale, cutanée Constipation Tachycardie Mydriase, troubles de l accommodation Rétention urinaire Contre-indications communes aux anticholinergiques Glaucome (car pression intra-oculaire) Adénome prostatique (rétention d urine) Antagonistes cholinergiques directs nicotiniques Nicotinobloquants musculaires : curares acétylcholinocompétitifs (ammoniums quaternaires) : Pancuronium (Pavulon ) bloque la transmission de l efflux 50 25
Curares acétylcholinocompétitifs Influx nerveux Effet Ach Récepteur postsynaptique Ach 51 Curares acétylcholinocompétitifs curares Influx nerveux Effet Ach Récepteur postsynaptique Ach 52 26
Antagonistes cholinergiques indirects Ex de la toxine botulique Bloque la libération d Ach dans la jonction neuromusculaire Toxine de type A (Botox, Vistabel ) Toxine de type B (Neurobloc ) Myorelaxant à action périphérique Indications AMM: spasme hémifacial, torticolis spasmodique, hyperhydrose axillaire primaire sévère Usage cosmétique: effacement temporaire des rides frontoglabellaires (Seule Vistabel a une AMM) Conclusion Sympathique et parasympathique possèdent des neurotransmetteurs ubiquitaires (noradrénaline et acéthylcholine) Nombreuses classes pharmacologiques Nombreuses pathologies concernées 54 27