Docteur Guy BAUDENS LA MALADIE RHUMATOIDE

Docteur Guy BAUDENS LA MALADIE RHUMATOIDE 15 MAI 2007 ASSOCIATION POUR LE PERFECTIONNEMENT DES PRATICIENS DU DENAISIS

Observation Madame B Catherine âgée de 31 ans consulte pour PR récente : - pas d antécédents familiaux -1 enfant né en mars 2004-1m60-62 kg Apparition en avril 2004 de douleurs articulaires touchant les poignets les genoux les chevilles les épaules Les douleurs sont symétriques Réveils Nocturnes nombreux Dérouillage matinal d environ 2 heures Prescription d un AINS qui est inefficace

Diagnostic et attitude initiale Les 3 signes devant faire évoquer une PR débutante 3 éléments cliniques 1. Deux articulations gonflées (ou plus) 2. Atteinte des métacarpophalangiennes et des métatarsophalangiennes au «squeeze test» 3. Raideur matinale > 30 minutes Emery P, Ann Rheum Dis 2002

En mai 2004 elle consulte un rhumatologue Examen clinique Indice synovial sur 28 : 8 Indice articulaire : 12 EVA active à 60 Examens biologiques : syndrome inflammatoire VS à 68 CRP à 31 Sérologie rhumatoïde très positive à 2560 UI Le reste du bilan biologique est normal

Au Total: DAS 28 : 6,6 Facteurs Rhumatoïdes positifs Radiographies: Mains et pieds normales Radiographie pulmonaire sans particularité

Attitude thérapeutique? Quel 1 er traitement de fond choisissezvous? Proposez-vous une corticothérapie en association? Avec quel délai prévoyez-vous de revoir cette patiente (évaluation de la réponse thérapeutique)?

Le rhumatologue a prescrit une association méthotrexate et corticothérapie 3 mois après : Elle va mieux avec 15 mg de methotrexate et 8 mg de cortancyl mais il persiste: 4 synovites Indice articulaire à 10 EVA à 40 VS à 43 DAS 28 à 5,4

Anti-TNFα et PR débutante Que faites vous?

PR récente et Biothérapies «Remicade, en association au MTX, est indiqué chez les patients ayant une maladie ACTIVE, SEVERE et EVOLUTIVE, non traitée auparavant par le MTX ni les autres DMARDs» «Humira, en association au MTX, est indiqué pour le traitement de la PR SEVERE, ACTIVE, et EVOLUTIVE, chez les adultes non précédemment traités par le MTX» «traitement de la PR SEVERE, ACTIVE, et EVOLUTIVE, de l adulte non préalablement traitée par le MTX» «seul ou en association avec le MTX»

Les BIOTHERAPIES Dans Quel Cadre : Preuves d efficacité Chez quels malades Mode d action Lequel choisir Précautions de mise en route Surveillance

Qu est-ce qu une PR active? sévère? et évolutive?

«DAS» = Indice d activité V.S + Opinion Globale du Malade

Critères d activité de la PR Actualisation du DAS DAS28 28 sites articulaires (cotation binaire) = 0,55 x Nb Art douloureuses + 0,284 x Nb synovites + 0,7 x log VS + 0,0142 x OGM (patient-mm)

NAD = 1/28 NAG = 0/28 VS = 12 mm EVA = 8/100 DAS 28 = 2,41 NAD = 16/28 NAG = 12/28 VS = 65 mm EVA = 52/100 DAS 28 = 6,86 Rémission 2,6 3,2 5,1 Maladie très active NAD = 5/28 NAG = 3/28 VS = 29 mm EVA = 18/100 DAS 28 = 4,35

Critères d activité de la PR DAS28 DAS < 2,6 DAS 3,2 3,2 < DAS 5,1 DAS > 5,1 = Rémission = Faible activité = Activité moyenne = Forte activité Permet, par ailleurs, d évaluer la réponse thérapeutique en fonction du niveau d activité initiale ( Critères EULAR )

Plusieurs définitionsd Qu est-ce qu une PR sévère? La classification fonctionnelle de Steinbrocker en 4 classes* («minimisée» grâce à la chirurgie prothétique ) La classification anatomique de Steinbrocker ««Lorsqu elle a entraîné: des lésions ostéo-articulaires responsables d une impotence fonctionnelle importante» (M. Dougados 1997) * JAMA 1949;140:659

Qu est-ce qu une PR sévère? Proposition SFR (J. Sany Mars 2003) PR ayant reçu sans succès au moins un traitement de fond et Ayant une association de facteurs prédictifs de lésions structurales articulaires Notamment Et/ou - Erosions précoces - Elévation d emblée de la VS et/ou CRP - Présence de FR et/ou anti-ccp - HLA DR4

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CRITERES de Réponse R ACR 20 / 50 / 70 Amélioration du Nombre d articulations d douloureuses ET > 20% Amélioration du Nombre de synovites d au moins 20% ET Amélioration d au mois 20% dans 3 des 5 paramètres suivants : 1. Douleur évaluée par le patient ( EVA ) 2. Appréciation globale du patient : Indice Satisfaction (1 à 5) 3. Appréciation globale du médecin: idem 4. Opinion Générale G du Malade sur son état de Santé) 5. Inflammation biologique ( VS ou CRP)

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En pratique Quels patients? PR très s actives Rapidité d action Epargne cortisonique PR «potentiellement» sévères Sd Inflammatoire élevé initial FR et/ou anti-ccp à taux élevé Précocit cocité d apparition des érosions (Score de Leiden élevé)

En pratique Aujourd hui PR débutante, d active,«potentiellement» sévère / MTX ou léflunomidel sur une période p de 3 à 6 mois Evaluation clinique et RX (à 6 mois) i Réponse partielle (EULAR) et/ou Progression RX 2 Recours aux agents anti-tnf TNFα Importance de 3 à 6 mois de report de la biothérapie?

Amélioration de la PR depuis les Anti-TNFα Résultats des enquêtes «PRISME» PR 2003 et 2005 (RM Flipo et al. EULAR et SFR 2005) Identification des patients, justifiant des anti-tnf, en libéral 863 cas-patients analysés en 2003 838 cas en 2005 Ancienneté moyenne de la maladie de l ordre de 10 ans Plus d 1 malade/2 sous CS et ¾ sous MTX Activité (DAS 28) % 2003 Rémission 31 Basse 21 Modérée 41 Elevée 7 2005 47 17 32 4

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Biothérapies et PR : les critères de choix Tolérance Infliximab Etanercept Adalimumab ISR-Allergie + ± ± Infections + (+) + + (±) BK ++ ± + ICC ++ ± + SEP ± + ± K ++ ++ ++

Biothérapies et PR : les critères de choix Modalités pratiques Infliximab Etanercept Adalimumab ssociation Combi (MTX) (mono) Combi (MTX) Combi- MTX (mono) ythme / oie 6-8 sem [IV] 1 (à 25) x 1/sem [s/c] 1 (2) ttes 2 sem [s/c] vie (jours) 8-10 3 14 Hospitalier Ambulatoire Ambulatoire 11400 euros 15080 euros 16900 euros

Biothérapies et PR : les critères de choix Priorité aux traitements ambulatoires Enbrel, Humira (observance infliximab ) Possibilité de switch entre agents anti-tnf TNFα (Registre STURE. ARD 2003)

Anti-TNFα et PR Quels objectifs? Recommandations de la S.F.R. (B. Fautrel. Rev Rhum 2006)

Anti-TNFα et PR Quels objectifs? Recommandations de la S.F.R. (B. Fautrel. Rev Rhum 2006, sous presse)

Les BIOTHERAPIES Dans Quel Cadre : Preuves d efficacité Chez quels malades Mode d action Lequel choisir Surveillance Précautions de mise en route

Biothérapies et PR : Quel bilan préthérapeutique? Ce qu il faut faire (Recommandations AFSSAPS et CRI-SFR 2005) ELIMINER LES C.Ind Infection grave ancienne; Infection récente Cancer récent (< 5 ans) Lymphome ICC sévère (III IV NY) SEP, névrite optique Grossesse, allaitement EVALUER CERTAINS Fact. De Risque.. Susceptibles de favoriser un processus infectieux (diabète ulcère cutané sepsis sur prothèse ).. Affection précancéreuse.. ATCD BK RX (TDM) de thorax IDR (5 U) : 5 mm?

Biothérapies et PR : Quel bilan pré-thérapeutique? Ce qu il faut faire (Recommandations CRI-SFR 2005) QUEL BILAN BIOLOGIQUE? VS, CRP (DAS), électrophorèse NFS, plaquettes (pancytopénies ) Créatininémie TGO, TGP (hépatotoxicité ) AAN DNA SéroDiagn Hep B, C VIH

Biothérapies et PR : Quel bilan préthérapeutique? Recherche d une tuberculose Recommandations AFSSAPS-CRI-SFR * INTERROGATOIRE: Date BCG et Résultat des IDR Contage Séjour en pays d endémie * BILAN RX thorax (± TDM) TUBERTest (5 U)

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Anti-TNFα et PR Quel suivi? Recommandations de la S.F.R. (B. Fautrel. Rev Rhum 2006)

RISQUE DE NEOPLASIE ET DE LYMPHOME? Données (USA et Canada) 1 591 PR traitées par anti-tnfa 11 934 PR sous MTX HR ajusté* IC 95 MTX (339 cas) 1,00 Cancers solides 0,56-1,34 Anti-TNFa (23 cas) 0,87 Hémopathies MTX (54 cas) Anti-TNFa (5 cas) 1,00 1,27 0,49-3,27 ACR 2005 D après Wolfe (534, 535) et Setoguchi (1919) VIGILANCE ET SURVEILLANCE

ALLO DOCTEUR!!! ou la gestion de quelques situations pratiques

Je viens de remarquer une rougeur cutanée située juste en egard de la zone d injection de l HUMIRA ou de l ENBREL.. Qu en pensez-vous, Docteur?

Réactions d intolérance (1) Réactions cutanées au point d injection 20 40% des cas (étanercept, adalimumab) Érythème pdt quelques jours Premières semaines de traitement Anti-histaminiques ou dermo-corticoïdes Produit à température ambiante pendant 15 minutes ATTENTION SE MEFIER!!! SI REACTION INDUREE ET EXTENSIVE

Réactions d intolérance (2) Réactions d hypersensibilité immédiates 15 à 20 % patients sous infliximab+++ Pendant les 5 premières perfusions et les 2 heures qui suivent Réactions bénignes (fièvre, céphalées, urticaire, prurit, nausées, dyspnée) mais possible choc anaphylactique (1%): arrêt du traitement! Réactions d hypersensibilité retardée 1 à 2 % des cas, après interruption prolongée du traitement 3 à 12 jours après la perfusion Contre-indiquent la reprise du traitement Autre Anti-TNF possible avec prudence

Docteur, je fais de la fièvre depuis 24 heures Que dois-je faire?

1) Ne pas faire l injection ++ 2) Consulter votre médecin traitant ++ Si infection ORL banale d allure virale et fièvre très modérée Traitement local habituel surveillance Si infection d allure bactérienne sans signes de gravité Prélèvements bactériologiques souhaitables Antibiothérapie Rester très vigilant+++ Si fièvre très élevée, signes de gravité, infection d allure systémique, patient à risque HOSPITALISATION

Docteur, j ai l habitude de faire le vaccin contre la grippe Avec mon nouveau traitement anti-tnf alpha, est-ce possible?

Efficacité des vaccinations classiques (DTPolio, grippe ) Vaccination anti-pneumococcique conseillée chez les sujets à risque (agés, terrain «pulmonaire»,splénectomisés) Contre-indication des vaccins vivants atténués : BCG TAB Poliomyélite buvable (contexte épidémique) ROR Fièvre jaune ATTENTION : PAS DE BCG avant de débuter une biothérapie!

Je rentre bientôt en clinique pour être opéré Comment faire avec mon traitement?

En cas de chirurgie programmée En milieu «stérile» (ex : cataracte) Arrêt de l anti-tnf à «mi-chemin» (2 x 1/2 vie) Env. 7 j après Enbrel Env. 30 j après Remicade Env. 30 j après Humira En milieu «septique» (ex : sigmoïdite) ou situation à risque septique (ex : prothèse) Arrêt de l anti-tnf en fin de biodisponibilité (5 x 1/2 vie) Env. 50 j pour Humira et Remicade Env. 15 j pour Enbrel

En cas de chirurgie «en urgence» Arrêt du traitement anti-tnf Discuter antibiothérapie prophylactique si chirurgie à risque septique Surveillance rigoureuse reprise du traitement uniquement après cicatrisation et éventuel traitement anti-infectieux.

Et si je dois aller chez le dentiste?

Soins usuels (carie, détartrage) Poursuite du traitement + antibioprophylaxie Soins à risque infectieux (extraction, granulome, abcès) Arrêt de l anti-tnf Antibioprophylaxie Reprise après cicatrisation

J ai envie d avoir un enfant et je suis sous anti-tnf alpha y a-t-il une contreindication?

Les recommandations pour la durée d arrêt des anti-tnf alpha avant la grossesse : Résumé des caractéristiques produits (RCP) Remicade 6 mois Humira 5 mois Enbrel Pas de recommandation

Je pars en vacances : que dois-je faire?

Séjour de moins de 15 jours, si pas de bonne condition de conservation du produit : injection juste avant votre départ, et reprendre dès le retour. Transfert aérien : * prendre un certificat médical, * produit dans un sac isotherme.

QUELQUES CONSEILS : En cas de fracture : pas d arrêt du traitement sauf si chirurgie. Brûlures sévères : arrêt jusqu à cicatrisation.

Les BIOTHERAPIES Dans Quel Cadre : Preuves d efficacité Chez quels malades Mode d action Lequel choisir Précautions de mise en route Surveillance Suite?

Quid du recours à un 3 ème anti-tnfα? - Etude rétrospective entre Juillet 2000 et Août 2005-1223 PR dont 364 ont reçu au moins un agent anti-tnf 284 (78 %) n ont reçu qu un seul anti-tnf 80 en ont reçu au moins 2 NS : 20 ont reçu les 3 traitements disponibles 7/20 ont obtenu une réponse (DAS) au 3 ème anti-tnf 13/20 n ont pas répondu Ancienneté de la maladie, nombre préalable de traitements de fond, DAS 28 initial (Solau E. et al. Rheumatology 2006)

Quid du recours à un 3 ème anti-tnfα? Les «non répondeurs» Sont plus âgés (61 ans Vs 44, p = 0,016) Ont plus fréquemment arrêté les premiers anti-tnf * pour inefficacité, * que pour intolérance (p = 0,004) Clairement, la réponse est NON! Et même 2? : U.K: NON, France: OUI Solau E. et al. Rheumatology 2006;64)

Alors, en cas d échec des anti-tnfα : que proposer? Revenir à un traitement de fond classique? DMARD non préalablement utilisé (tiopronine léflunomide ciclosporine ) Reprise de DMARDs préalablement prescrits en monothérapie, en combinaison MTX + ciclosporine MTX + léflunomide MTX + SLZ + HCQ MTX + sels d or (Lehman et al. AR 2005;52:1360-70) Observations ponctuelles Aucune étude publiée à notre connaissance après échec des anti-tnf TNFα

Echec des anti-tnfα : que proposer? Rituximab (anti-cd20) = Anti B.LyC L étude «REFLEX» (Randomized Evaluation of Long term Efficacy of rituximab in RA) Etude contrôlée, randomisée, double aveugle, versus placebo Echec préalable d au d moins un agent anti-tnf TNFα ACR 20 (S24) Rituximab (1 g Perf IV J1-J15 ) versus placebo Critère principal = % (S. Cohen et al. ACR 2005, PO 1830)

Echec des anti-tnfα : que proposer? Recours à une nouvelle biothérapie Abatacept (CTLA 4 Ig).H. Sayegh. JCI 1999;103:1223-5)

Les résultats (en pratique) correspondent voire dépassent ceux constatés lors des essais cliniques Quelques patients obtiennent une mise en rémission (ou tout proche) ; la majorité est améliorée Les traitements améliorent les signes et les symptômes de la maladie, la qualité de vie, et réduisent la progression des lésions structurales Il existe une synergie entre le MTX et les anti-tnfα Le changement d un anti-tnf par un autre peut être efficace Il existe un optimisme «prudent» concernant leur tolérance Au-delà de certaines différences, ils ont une efficacité comparable dans la PR, la SA et le rhumatisme psoriasique Ces traitements sont économiquement «gagnants» dans la PR. Kavanaugh et al. J Rheumatol 2004;31:1881-4) Anti-TNFα et PR C O N C L U S I O N S 6 ans après le début de leur commercialisation