CARDIOLOGIE. Conférences scientifiques

www.crdiologieconferences.c 0 4 v o l u m e X V, n u m é r o CARDIOLOGIE MD Conférences scientifiques Guide prtique sur l usge des nouveux nticogulnts pour prévenir l ccident vsculire cérébrl dns l fibrilltion uriculire P r PA U L D O R I A N, M. D., M. S c., F R C P C Trois importnts essis cliniques rndomisés ont compré l wrfrine pour prévenir l ccident vsculire cérébrl (A) dns l fibrilltion uriculire (FA) ux nouveux nticogulnts orux (NACO) le dbigtrn, le rivroxbn et l pixbn et un qutrième essi importnt sur l édoxbn 4 été récemment publié. Tous ces NACO sont soit supérieurs à l wrfrine (dbigtrn 50 mg bid et pixbn) soit non inférieurs (rivroxbn, édoxbn et dbigtrn 0 mg bid) pour réduire l prévlence de l A. Ils sont tous ssociés à une réduction significtive des hémorrgies intrcrâniennes comprtivement à l wrfrine à dose justée et sont soit non inférieurs à l wrfrine pour ce qui est des hémorrgies mjeures (dbigtrn 50 mg bid et rivroxbn) soit ils entrînent une réduction significtive des hémorrgies mjeures (dbigtrn 0 mg bid, édoxbn et pixbn). Les lignes directrices cndiennes et interntionles sur l prise en chrge de l FA 5,6 ont incorporé ces gents dns leurs recommndtions et les lignes directrices cndiennes recommndent l un des nouveux gents de préférence à l wrfrine pour l pluprt des ptients tteints de FA présentnt un risque modéré ou élevé d A 5. Bien que ces gents représentent un progrès, ils sont reltivement nouveux et leur incorportion dns l prtique clinique routinière est progressive et incomplète. De nombreux prticiens sont en proie à des incertitudes qunt à l utilistion de ces nouveux gents et se posent de nombreuses questions sur les risques qu ils entrînent, les vntges qu ils offrent et leur utilistion optimle. Le présent numéro de Crdiologie Conférences scientifiques regroupe une petite série de questions fréquemment posées dns le cdre des sénces de formtion médicle continue, des teliers, des symposiums et des converstions sur l prévention des A. À l lumière des données issues d essis à grnde échelle démontrnt l efficcité et l innocuité des nouveux nticogulnts orux (NACO), ces médicments offrent un vntge supplémentire, à svoir leur simplicité d dministrtion comprtivement à l wrfrine : une surveillnce routinière de l effet nticogulnt n est ps nécessire et ils n entrînent ps d interctions vec des liments et peu d interctions phrmcocinétiques vec d utres médicments. Cependnt, les prticiens doivent encore se fmiliriser vec l phrmcologie de ces nouveux médicments et vec les strtégies à dopter pour comprendre et gérer l complexité de leur utilistion. ) Dns quelle mesure les clssifictions doptées pour l prédiction des risques d A sont-elles ppropriées (p. ex. CHADS ou CHA DS -VASc)? Il est essentiel d identifier précisément les ptients présentnt un risque reltivement élevé d A, fin qu une thérpie nticogulnte puisse être dministrée à ceux exposés u risque le plus élevé, tout en évitnt l dministrtion d nticogulnts chez les ptients présentnt un risque miniml. Les lignes directrices de l Société cndienne de crdiologie (SCC) entre utres recommndent une nticogultion systémique pour l mjorité des ptients tteints de fibrilltion uriculire (FA) 5. Le système de strtifiction des risques CHA DS -VASc 7 ttribue un point pour chcun des prmètres suivnts : âge 65 ns, sexe féminin et mldies vsculires en plus des fcteurs de risque CHADS bien connus (insuffisnce crdique congestive, hypertension, âge COMPTE RENDU DES CONFÉRENCES SCIENTIFIQUES DE LA DIVISION DE CARDIOLOGIE, HÔPITAL ST. MICHAEL, UNIVERSITÉ DE TORONTO Division de crdiologie Beth L. Abrmson, M.D. Kmrn Ahmd, M.D. Abdul Al-Hesyen, M.D. Pul Angrn, M.D. Akshy Bgi, M.D. Chris Buller, M.D. Luigi Csell, M.D. Asim Cheem, M.D. Robert J. Chisholm, M.D. Chi-Ming Chow, M.D. Kim Connelly, M.D. Pul Dorin, M.D. Jeremy Edwrds, M.D. Neil Fm, M.D. Dvid H. Fitchett, M.D. (rédcteur-djoint) Michel R. Freemn, M.D. Shun Goodmn, M.D. Anthony F. Grhm, M.D. John J. Grhm, M.D. Robert J. Howrd, M.D. Victori Korley, M.D. Michel Kutryk, M.D. Antoly Lnger, M.D. Howrd Leong-Poi, M.D. (chef) Iqwl Mngt, M.D. Gordon W. Moe, M.D. (rédcteur) Jun C. Monge, M.D. (rédcteur-djoint) Thoms Prker, M.D. Arnold Pinter, M.D. Trevor I. Robinson, M.D. Andrew Yn, M.D. Hôpitl St. Michel 0 Bond St., Suite 7049, Queen Wing Toronto, Ont. M5B W8 Télécopieur: (46) 864-594 Les opinions exprimées dns cette publiction ne reflètent ps nécessirement celles de l Division de Crdiologie, Hôpitl St. Michel, l Université de Toronto, du commnditire de l subvention à l éduction ou de l éditeur, mis sont celles de l uteur qui se fonde sur l documenttion scientifique existnte. On demndé à l uteur de révéler tout conflit d intérêt potentiel concernnt le contenu de cette publiction. L publiction de Crdiologie Conférences scientifiques est rendue possible grâce à une subvention à l éduction sns restrictions. Leding with Innovtion Serving with Compssion ST.MICHAEL S HOSPITAL A teching hospitl ffilited with the University of Toronto Terrence Donnelly Hert Centre UNIVERSITY OF TORONTO

75 ns, dibète et ntécédents d A/d ccident ischémique trnsitoire [ points]) 8. L vste mjorité ( 80 %) des ptients tteints de FA seront âgés de plus de 65 ns l âge est le deuxième strtificteur de risque le plus importnt, près les ntécédents d A ou présenteront fcteur de risque clinique ssocié u risque d A, tels que l hypertension, le dibète, l insuffisnce crdique, les mldies vsculires ou le sexe féminin. Pr conséquent, une pproche simple pour clssifier le risque d A consiste à utiliser l âge tout d bord, étnt donné que presque tous les ptients âgés de plus de 65 ns présentent un risque nnuel d A %. Chez ces ptients, l vntge conféré pr l prévention de l A l emporte sur le risque d une hémorrgie mençnt l vie ou mortelle. Des études récentes ont confirmé que les ptients âgés de 65 à 75 ns présentent un risque d A environ deux fois plus élevé que les ptients âgés de moins de 65 ns. Bien que l vntge bsolu d une réduction du risque d A chez les ptients âgés de 65 à 75 ns puisse être considéré comme étnt reltivement fible, ces ptients plus jeunes présentent un très fible risque d hémorrgie grve lorsqu ils prennent les nouveux nticogulnts systémiques, et l vntge de l nticogultion vec les nouveux nticogulnts orux l emporte encore sur le risque d hémorrgie. Les deux clssifictions du risque, à svoir le score CHADS et le score CHA DS -VASc sont utiles pour clssifier les ptients en leur ttribunt un grdient de risque d A. Plusieurs rticles et études récents ont confirmé que le score CHA DS -VASc est un prédicteur d A plus 9- sensible que le score CHADS. Les uteurs de l étude du registre AFNET (Germn Competence Network on Atril Fibrilltion ; N = 8847) ont constté que plus d un tiers des A et des événements thromboemboliques (45 sur 40 événements) pendnt une période de suivi de cinq ns est survenu chez des ptients dont les scores CHADS étient point; i.e. une nticogultion orle n est ps recommndée de fçon définitive. En utilisnt le système de scores CHA DS -VASc, 54 % de ces ptients ont été reclssifiés [ points], fin que le risque qu ils présentent soient suffismment élevé pour justifier une nticogultion. Les lignes directrices 0 de l SCC 5 notent que le plus grnd vntge du score CHA DS -VASc est l identifiction des ptients tteints de FA présentnt un risque réellement fible 8,5 % des ptients tteints de FA présentent un score CHA DS -VASc de 0 et un risque nnuel moyen d A de 0,5 % 4,5 qui nécessitent rrement un tritement ntithrombotique. Dns une étude de ptients tteints de FA et trités vec des gents ntiplquettires, les ptients sous cide cétylslicylique (AAS) dont les scores CHADS et CHA DS -VASc étient de présentient un très fible risque d A (, %/n), lors que ceux ynt un score CHADS de et un score CHA DS -VASc de présentient un risque plus de deux fois plus élevé (, %/n) 6. Les ptients présentnt un très fible risque ynt un score CHA DS -VASc de (insi qu un score CHADS de ) étient principlement des hommes âgés < 65 ns souffrnt d hypertension (87 %), d insuffisnce crdique (8 %) ou de dibète sucré (4 %) et ceux ynt un score CHA DS - VASc de étient principlement âgés de 65 à 75 ns et étient des femmes ou présentient un utre fcteur de risque. Les prédicteurs significtifs de risque dns cette cohorte présentnt générlement un fible risque étient l âge > 65 ns ou le sexe féminin. ) L vntge bsolu de l nticogultion chez les ptients à reltivement fible risque n est-il ps fible? Bien qu il soit vri que chez de nombreux ptients tteints de FA présentnt un fible risque, le risque nnuel d A est d environ %, comprtivement à un risque moyen d environ 5 % pour tous les ptients tteints de FA, il est importnt de noter que ce risque est cumultif. Il n existe ps d études ppropriées à très long terme qui nlysent des prmètres tels que le risque d A à 0 ns chez des ptients âgés > 65 ns présentnt générlement un fible risque (CHADS = ). Cependnt, on observé que ces ptients présentent un risque cumultif à cinq ns de 0 % s ils sont trités vec de l AAS uniquement. Le dbigtrn, pr exemple, est ssocié à une réduction estimée du risque (extrpolé) de 70 % pr rpport à l AAS chez ces ptients 7. À cel s joute une réduction bsolue estimée de 8 % du tux d A et d embolie systémique pr rpport à l AAS u cours d une période prolongée de cinq ns, et même d un tux supérieur u cours d une plus longue période. Pour l pixbn, on noté une réduction du risque de 55 % d A et d embolie systémique pr rpport à l AAS lorsque les deux médicments étient comprés directement dns l étude AVERROES 8. Des données similires pour le rivroxbn ne sont ps disponibles, mis le clcul devrit concorder vec ses effets comprtivement à l wrfrine. De même, l réduction du risque vec un NACO pr rpport à l wrfrine est probblement cumultive, sns même tenir compte du tux ccru d rrêt de l wrfrine pr rpport ux NACO. Pr exemple, les chercheurs de l étude RE-LY ont étbli que le dbigtrn 50 mg bid réduit de 4 % le risque d A pr rpport à l wrfrine, une réduction bsolue de 0,58 % pr n. Ainsi, en doptnt une perspective à long terme, l réduction bsolue du risque vec les nouveux nticogulnts pr rpport à l wrfrine et en prticulier pr rpport à l AAS ou l bsence d nticogultion, est suffismment importnte pour justifier un tritement. ) Dns quelle sitution devris-je envisger d utiliser un NACO? Le rpport risque-bénéfice d un NACO est probblement le plus élevé chez les ptients présentnt un risque modéré ou élevé d A qui ne reçoivent ps d nticogulnt. En plus des vntges offerts pr les NACO pr rpport à l wrfrine chez tous les ptients, les quelques premiers mois du tritement vec l wrfrine sont ssociés à un risque considérblement plus élevé de complictions hémorrgiques que celui observé chez les ptients sous tritement à long terme 9,0. L initition d un tritement vec l wrfrine n est ps simple et nécessite des nlyses

snguines fréquentes et des justements posologiques, et il est dvntge possible que le ptient reçoive une nticogultion insuffisnte ou excessive jusqu à l étblissement d un schém posologique stble. En revnche, les NACO ont un effet presque immédit près l première dose, et l on noté des concentrtions snguines et un effet stbles dns un déli de deux à trois jours. Les ptients qui reçoivent de l wrfrine mis chez qui le mintien d un rpport interntionl normlisé (INR) dns l gmme thérpeutique est difficile représentent une deuxième ctégorie importnte. Des normes rbitrires, mis courmment cceptées, suggèrent que l on obtient une nticogultion optimle vec l wrfrine uniquement lorsque le temps dns l gmme thérpeutique (TTR) est > 65 %. Les ptients peuvent voir des difficultés à se conformer à l nécessité de subir régulièrement des nlyses snguines, d observer un régime limentire vec un pport reltivement stble d liments contennt de l vitmine K ou voir un INR vrible mlgré une surveillnce étroite. Les prticiens devrient suivre étroitement l tendnce de l INR dns le temps et ne ps se fonder uniquement sur l INR le plus récent pour déterminer si l wrfrine un effet optiml chez leurs ptients. Certins ptients uront un INR stble vec un TTR > 65 % et peuvent se conformer sns difficulté à l nécessité d une surveillnce des effets de l wrfrine. Chez ces ptients, on s ccorde à dire que le pssge à un nouvel nticogulnt orl n est ps essentiel, mis peut être envisgé. Il semble risonnble d informer les ptients de l disponibilité des NACO et d orienter s strtégie en fonction des vleurs et des préférences des ptients. 4) Les nouveux gents sont-ils réellement supérieurs à l wrfrine? Tous les NACO offrent des vntges pr rpport à l wrfrine en rison de l une ou de plusieurs des risons suivntes : un risque significtivement réduit d A, un risque réduit d hémorrgie mençnt l vie ou intrcrânienne et l simplicité de son dministrtion, l bsence de risques et l non-nécessité d une surveillnce régulière de l efficcité thérpeutique comme l exige l wrfrine et les fluctutions souvent imprévisibles de son effet thérpeutique (qui se mnifestent pr un INR fluctunt). Certins gents et certines doses offrent des vntges dditionnels prticuliers (Tbleu ), tels qu une réduction significtive spécifiquement de l A ischémique (dbigtrn 50 mg bid), une réduction significtive des hémorrgies mjeures (dbigtrn 0 mg bid et pixbn 5 mg bid), et une réduction sttistiquement significtive de l mortlité toutes cuses (pixbn 5 mg bid). Il est à noter que chque NACO réduit dns l même proportion l mortlité toutes cuses : le dbigtrn 50 mg bid de %, le rivroxbn 0 mg qd de 8 % et l pixbn 5 mg bid de %. Cependnt, seule l dernière réduction étit sttistiquement significtive,. Bien que l on it beucoup prlé de l vntge non rélisé de l wrfrine dns un contexte étroitement contrôlé (p. ex. une clinique des nticogulnts, des systèmes perfectionnés de soins qui permettent le suivi étroit des ptients et une uto-surveillnce des ptients), il existe de nombreuses données indiqunt que l utilistion de l wrfrine dns le «monde réel» est difficile pour les ptients et les fournisseurs de soins, de même que le mintien d un niveu stble et efficce d nticogultion et l persistnce du tritement dns le temps 0-. Il existe de nombreuses données d essis cliniques et d études observtionnelles indiqunt que l wrfrine est reltivement inefficce si l INR ne peut être mintenu dns l gmme thérpeutique pendnt u moins environ 65 % du temps. Dns une sous-étude de l essi ACTIVE W, les ptients ynt un INR bien contrôlé (i.e. TTR > 65 %) présentient un tux d A significtivement moins élevé que les ptients trités vec une ssocition d AAS et de clopidogrel. Inversement, chez les 50 % de ptients chez qui le TTR étit < 65 %, les tux d A étient équivlents vec l wrfrine vs les deux gents ntiplquettires (Figure ). 5) Les NACO ne sont disponibles que depuis une période reltivement courte. Comment puis-je être sûr qu ils sont supérieurs à l wrfrine? Il existe de nouvelles données sur l issue des ptients trités vec les NACO et l wrfrine dns les prtiques communutires, près l publiction des essis cliniques clés mentionnés ci-dessus. En utilisnt le progrmme Mini- Sentinel de l Food nd Drug Administrtion méricine, Southworth et ses collègues 4 ont compré des ptients ynt reçu une récente prescription de dbigtrn ou de wrfrine. Le nombre d événements hémorrgiques gstrointestinux pour 00 000 jours à risque chez les ptients trités vec l wrfrine étit de,5 comprtivement à,6 vec le dbigtrn; les tux respectifs d hémorrgie intrcrânienne étient de,4 pour 00 000 jours à risque vec l wrfrine vs 0,8 pour 00 000 jours à risque vec le dbigtrn. Ces tux d événements sont très similires à ceux observés dns l essi clinique rndomisé sur l wrfrine vs le dbigtrn. Dns une importnte cohorte dnoise composée de ptients suivis u moyen de bses de données dministrtives 5, les résultts obtenus vec l wrfrine et le dbigtrn 50 mg ou 0 mg bid étient similires à ceux observés dns les essis cliniques importnts, vec une réduction des hémorrgies intrcrâniennes ux deux doses, des tux d hémorrgie mjeure légèrement mis non significtivement réduits ux deux doses en ce qui concerne l wrfrine, et une réduction du tux d hospitlistion ux deux doses (toutes les comprisons ont été justées en fonction des comorbidités). Les tux d rrêt du tritement pour l wrfrine étient 50 % un à deux ns près son initition, dns les prtiques communutires 6. Une étude récente menée pr Zlesk et ses collborteurs exminnt les fcteurs ssociés à l rrêt de l wrfrine chez des ptients tteints de FA révélé un tux d rrêt de 44 % pour l wrfrine vs 6 % pour le dbigtrn, chez 775 et 70 ptients ppriés en fonction de leur propension à rrêter leur tritement, respectivement. Les ptients présentnt un risque fible ou CARDIOLOGIE Conférences Scientifiques

Tbleu : Résultts des importnts essis cliniques des nouveux nticogulnts orux (NACO) contre l wrfrine chez les ptients tteints de fibrilltion uriculire Réduction de : Étude NACO (%) Wrfrine (%) p A ischémique RE-LY Dbigtrn 0 mg :,4 50 mg : 0,9,0 0,5 0,0 ROCKET AF Rivroxbn 0 mg :,4,4 0,58 ARISTOTLE Apixbn 5 mg bid : 0,97,05 0,4 A hémorrgique RE-LY Dbigtrn 0 mg : 0, 50 mg : 0,0 0,8 <0,00 <0,00 ROCKET AF Rivroxbn 0 mg : 0,6 0,44 0,04 ARISTOTLE Apixbn 5 mg bid : 0,4 0,47 <0,00 Hémorrgie mjeure RE-LY Dbigtrn 0 mg :,7 50 mg :,,6 0,00 0, ROCKET AF Rivroxbn 0 mg :,60,45 0,58 ARISTOTLE Apixbn 5 mg bid :,,09 <0,00 Mortlité RE-LY Dbigtrn 0 mg :,75 50 mg :,64 4, 0, 0,05 ROCKET AF Rivroxbn 0 mg :,87, 0,07 ARISTOTLE Apixbn 5 mg bid :,5,94 0,047 Les tux des résultts sont exprimés pr nnée pour ces études. modéré d A (CHADS < ) étient moins persistnts que les ptients présentnt un risque plus élevé d A pour les deux cohortes de tritement. Il n existe ps de données de phse IV similires pour le rivroxbn ou l pixbn. 6) Lorsqu un ptient est sous wrfrine, je connis exctement l étt de l nticogultion. Comment puis-je être sûr que le NACO est efficce? Les médecins sont préoccupés pr le fit qu il est difficile de déterminer le degré d nticogultion chez les ptients recevnt un NACO. Les données ccumulées provennt d essis cliniques et de l phrmcovigilnce post-mrketing suggèrent que les NACO sont ussi sûrs ou même plus sûrs que l wrfrine bien que dns ces études, l étt de l nticogultion n it ps été cliniquement surveillé. Le rôle de l surveillnce thérpeutique pour les NACO, de préférence vec le test de dosge des inhibiteurs directs de l thrombine HEMOCLOT pour le dbigtrn 7 ou un test de dosge du fcteur X pour l pixbn ou le rivroxbn 6 évolue, mis n est ps encore clir. Pour le dbigtrn, le test du temps de thromboplstine prtielle ctivée (PTT) lrgement disponible est un indicteur pproximtif de l étt de l nticogultion vec le dbigtrn. Si l PTT est proche des vleurs de référence (générlement moins de 7-8 secondes), il est probble qu il n y ps d effet nticogulnt résiduel. Si l PTT est >,0 fois l vleur de référence (i.e. 80 secondes), il est lors probble qu il y un effet nticogulnt excessif. L PTT peut être utile pour évluer l innocuité potentielle d interventions chirurgicles (fin d ssurer qu il n y ps d effet nticogulnt résiduel), ou pour évluer l possibilité d un effet excessif du médicment (dns les cs d hémorrgie mineure). Le consensus ctuel indique que l mesure routinière de l effet nticogulnt des NACO est inutile pour un usge clinique sns dnger. 7) Les NACO n ont ps d ntidote. Dns quelle mesure est-ce un problème? Bien qu en théorie il soit clirement préférble de bénéficier d un gent qui puisse fcilement inverser l effet nticogulnt, dns l prtique il n existe ps de preuve flgrnte que l disponibilité d un «ntidote» puisse réduire l mortlité ou l morbidité sévère due à une hémorrgie mjeure. Dns le cs de l wrfrine, le besoin d une trnsfusion peut être réduit 8. Mlheureusement, dns les cs d hémorrgie mençnt l vie et en prticulier d hémorrgie intrcrânienne, l disponibilité d un «ntidote» spécifique de l wrfrine (i.e. concentré de qutre fcteurs protéines) n ps réduit l morbidité ou l mortlité, probblement en rison du déli nécessire pour dministrer cet gent 9. Un utre fcteur risonnble de risque potentiel ssocié à l bsence d ntidote est l probbilité de décès s il se produit effec- 4

Figure : Effet du temps dns l gmme thérpeutique (TTR) sur le risque cumultif d A chez les ptients trités vec l wrfrine ou le clopidogrel et l cide cétylslicylique (C+A) 9 TTR < 65 % TTR 65 % 4 RR =, (0,75-,97) p = 0,4 4 RR =,5 (,45-,49) p = 0,00 Tux d événements (%) C+A wrfrine C+A wrfrine 0 0 0,0 0,5,0,5 Années N bre à risque C+A 598 5 64 44 OAC 600 5 56 49 0,0 0,5,0,5 Années N bre à risque C+A 77 65 55 500 OAC 77 70 5 RR = risque reltif Reproduit vec l permission des chercheurs de l étude ACTIVE W. Circultion. 008;8(0):09-07. Copyright 008, Americn Hert Assocition. tivement une hémorrgie mjeure. Dns une récente étude, l probbilité de décès à l suite d une hémorrgie mjeure vec le dbigtrn vs l wrfrine été comprée, vec un risque non significtivement plus fible de mortlité u cours des 0 jours suivnt une hémorrgie mjeure vec le dbigtrn comprtivement à l wrfrine 0. Dns une sous-étude de l étude RE-LY, le risque d hémorrgie mjeure chez les ptients nécessitnt une chirurgie en urgence (i.e. dns un déli de 0 jours) étit de 7,8 % vec le dbigtrn 0 mg bid, 7,7 % vec le dbigtrn 50 mg bid et,6 % vec l wrfrine. Dns l étude ARISTOTLE, le risque d hémorrgie mjeure près une intervention invsive étit de,6 % chez les ptients trités vec l pixbn vs,8 % chez les ptients trités vec l wrfrine. Ces résultts suggèrent que des mesures conservtrices stndrds (p. ex. rrêt rpide du médicment dns les cs d hémorrgie ou d interventions chirurgicles imminentes, mesures de soutien, méthodes mécniques de contrôler l hémorrgie et trnsfusions snguines) sont suffisntes pour gérer l hémorrgie dns l vste mjorité des cs, que ce soit vec des NACO ou l wrfrine. Des ntidotes spécifiques des inhibiteurs de l 5 thrombine ou des inhibiteurs du fcteur X sont en cours d évlution et deviendront probblement finlement disponibles. Les lignes directrices de l SCC 5 ccordent moins d importnce à l disponibilité d un ntidote spécifique de l wrfrine insi qu à l expérience ccumulée de son usge clinique et à l disponibilité d un test simple et normlisé mesurnt l effet nticogulnt de l wrfrine qu à l méliortion de l efficcité et/ou de l innocuité des NACO. 8) Quelles mesures prtiques puis-je prendre pour mximiser l efficcité des NACO et réduire le risque qu ils présentent? Il est extrêmement importnt d informer les ptients de l nécessité de prendre leur NACO exctement selon les prescriptions. Étnt donné qu il n existe ps de mesure «plnifiée» d observnce thérpeutique comme cel peut être le cs vec l wrfrine ni de surveillnce de l INR, les ptients doivent être informés et éduqués sur l nécessité d observer strictement l posologie prescrite et d éviter de mnquer des doses. Pour les médicments pris deux fois CARDIOLOGIE Conférences Scientifiques

pr jour (dbigtrn, pixbn), il fut inclure des instructions sur l mrche à suivre en cs de doses mnquées (prendre l dose mnquée s il s est écoulé six heures, utrement ttendre l prochine dose prévue) pour le médicment recommndé à posologie uniquotidienne (rivroxbn), souligner le moment recommndé pour l prise du médicment pendnt les reps, de préférence à l heure du dîner. Mnquer une dose d un médicment à posologie uniquotidienne peut entrîner un intervlle de 48 heures entre les doses, et potentiellement une nticogultion insuffisnte. Les ptients devrient être informés de l possibilité d un risque ccru d hémorrgie vec l ssocition d un AAS ou d un nti-inflmmtoire non stéroïdien et d un nticogulnt, et ces médicments doivent être évités à moins qu ils soient bsolument indiqués ou nécessires. En prticulier, l AAS chez les ptients recevnt un NACO doit être réservé à des indictions définies pour l prévention secondire de l coronropthie et n est ps nécessire ni indiqué pour l prévention primire de l coronropthie. 9) M ptiente âgée de 70 ns est en bonne snté, excepté qu elle est tteinte de FA. A-t-elle réellement besoin d un nticogulnt? L AAS est-il suffisnt? De tous les fcteurs qui sont ssociés à un risque ccru d A en présence de FA, l âge est le fcteur de risque le plus importnt. Le risque d A est double chez les ptients âgés de 65 à 75 ns comprtivement ux plus jeunes individus. Les femmes présentent un risque plus élevé que les hommes, même près justement en fonction d utres fcteurs de risque d A. Les lignes directrices de l SCC 5 et de l Société européenne de crdiologie recommndent une nticogultion orle chez les ptients âgés de plus de 65 ns, en prticulier chez les femmes, même s ils ne présentent ps d utres fcteurs de risque d A (p. ex. hypertension, dibète, ntécédents d A ou d ccident ischémique trnsitoire, insuffisnce crdique ou mldie vsculire). L AAS n est ps extrêmement efficce pour prévenir l A et entrîne un risque non négligeble d hémorrgie. 0) Mon ptient semble ne ps souffrir cliniquement de FA et été sous nticogulnt pendnt un certin temps. Doit-on poursuivre le tritement indéfiniment? Les lignes directrices ctuelles recommndent générlement l prise d un nticogulnt indéfiniment chez les ptients tteints de FA n étnt ps due à une cuse réversible, même s ils ont un rythme sinusl stble. Cel s explique pr le fit que l FA récidiver générlement chez l pluprt des ptients présentnt des ntécédents et cel, de fçon prfois imprévisible. Il est importnt de noter que les épisodes symptomtiques de FA sont extrêmement cournts chez les ptients qui semblent ne ps présenter de récidives symptomtiques et qu une surveillnce électrocrdiogrphique régulière et l bsence de symptômes n ssurent ps l élimintion ou l bsence de FA. C est pourquoi, si un nticogulnt été initié pour l prévention à long terme d un A, il est presque toujours indiqué indéfiniment (suf en cs d hémorrgie mjeure ou de nouvelle contre-indiction). Jusqu à ce que d utres données deviennent disponibles, les ptients doivent être informés que l prescription d un nticogulnt pour l prévention d un A dns l FA est générlement à vie et prticulièrement que l bltion de l FA, qui peut être très utile chez certins ptients, ne permet ps d rrêter les nticogulnts indiqués précédemment. Conclusion Notre compréhension des vntges et des risques ssociés ux NACO évolue. L wrfrine demeurer un nticogulnt fréquemment utilisé et utile dns un venir prévisible. L utilistion optimle des NACO exiger de comprendre leur phrmcologie, l éduction détillée et minutieuse des ptients et l connissnce des données de phrmcovigilnce post-mrketing à mesure qu elles deviennent disponibles. L Assocition européenne du rythme crdique publié un guide prtique très utile sur l usge des NACO, et ce guide décrit en détil selon une pproche fondée sur une liste de contrôle simple, les strtégies pour ssurer une utilistion sûre et efficce de ces gents pendnt l période de suivi. Le D r Dorin est Professeur de Médecine, Université de Toronto, et Division de Crdiologie, Hôpitl St Michel, et u Keenn Reserch Centre for Biomedicl Science du Li K Shing Knowledge Institute de l Hôpitl St Michel, Toronto, Ontrio. Références. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et coll; RE-LY Steering Committee nd Investigtors. Dbigtrn versus wrfrin in ptients with tril fibrilltion. N Engl J Med. 009;6():9-5.. Ptel MR, Mhffey KW, Grg J, et coll; ROCKET AF Investigtors. Rivroxbn versus wrfrin in nonvlvulr tril fibrilltion. N Engl J Med. 0;65(0):88-89.. Grnger CB, Alexnder JH, McMurry JJ, et coll; ARISTOTLE Committees nd Investigtors. Apixbn versus wrfrin in ptients with tril fibrilltion. N Engl J Med. 0;65():98-99. 4. Giuglino RP, Ruff CT, Brunwld E, et coll. Edoxbn vs wrfrin in ptients with tril fibrilltion. N Engl J Med. 0; DOI: 0.56/NEJMo0907. Avilble t: http://www.nejm.org. 5. Sknes AC, Heley JS, Cirns JA, et coll; Cndin Crdiovsculr Society Atril Fibrilltion Guidelines Committee. Focused 0 updte of the Cndin Crdiovsculr Society Atril Fibrilltion Guidelines: recommendtions for stroke prevention nd rte/rhythm control. Cn J Crdiol. 0;8():5-6. 6. Cmm AJ, Lip GYH, De Cterin R, et coll. 0 focused updte of the ESC Guidelines for the mngement of tril fibrilltion: n updte of the 00 ESC Guidelines for the mngement of tril fibrilltion. Developed with the specil contribution of the Europen Hert Rhythm Assocition. Eur Hert J. 0;():79-747. 7. 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L élbortion de cette publiction bénéficié d une subvention à l éduction sns restrictions de Boehringer Ingelheim (Cnd) Ltée 04 Division de Crdiologie, Hôpitl St. Michel, Université de Toronto, seule responsble du contenu de cette publiction. Éditeur : SNELL Communiction Médicle Inc. en collbortion vec l Division de Crdiologie, Hôpitl St. Michel, Université de Toronto. MD Crdiologie Conférences scientifiques est une mrque déposée de SNELL Communiction Médicle Inc. Tous droits réservés. L dministrtion des tritements décrits ou mentionnés dns Crdiologie Conférences scientifiques doit toujours être conforme ux renseignements thérpeutiques pprouvés u Cnd. SNELL Communiction Médicle Inc. se conscre à l vncement de l formtion médicle continue de niveu supérieur. 0-085F

FA en une pge b c b. Risque d A. Symptômes/Qulité de vie (QDV) i. Déterminez le score CHADS de votre ptient : l strtifiction du risque CHADS ne s pplique ps ux ptients tteints de FA et présentnt une sténose mitrle. Ils doivent recevoir un tritement nticogulnt. Déterminez le risque d hémorrgie de votre ptient. Une fçon d y prvenir est le score HAS-BLED : i. Les omniprticiens doivent déterminer l impct de l FA sur l bse de l clsse de l sévérité de l fibrilltion uriculire (SFA) : iii. Informtion sur l posologie des médicments utilisés pour contrôler l fréquence crdique Évluez le type de FA (proxystique, persistnte, permnente) ii. Évluez l FC picle. Si l FC u repos est > 00 ou l clsse de l SFA est >, suivez l strtégie de contrôle de l fréquence crdique préférée ci-dessous : Résumé des tritements disponibles ii. Déterminez le tritement recommndé pour votre ptient : Constttions Points Insuffisnce crdique congestive Hypertension Âge 75 ns Dibète Antécédents d A ou d AIT CHADS = 0, l pluprt nécessite qund même un tritement Risque d A de,9 %/n CHADS, ou plus 65 ns ou combinison de sexe féminin et mldie vsculire Sexe féminin ou mldie vsculire Aucun fcteur de risque dditionnel d A ACO* IM ou ICC Bêt-bloqunt (BB) Ajoutez l digoxine Ajoutez ou supprimez BCC/BB Si les résultts ne sont toujours ps tteints, un contrôle du rythme peut être nécessire. Bloqueurs des cnux clciques (BCC) ou BB Titrer jusqu à ce que l FC picle u repos soit < 00 et que l clsse de l SFA soit 0- En cs d échec Titrer jusqu à ce que l FC picle u repos soit < 00 et que l clsse de l SFA soit 0- En cs d échec Ps d ntécédents d IM ou d ICC AAS* Aucun ntithrombotique Score Tux d A pour 00 Thérpie CHADS ptients nnées (IC à 95 %) recommndée Hypertension TAS Fonction rénle ou Antécédents INR Âge Médicments Score > 60 mm Hg héptique normle A d hémorrgie lbile > 65 ns ou ETOH mximl Un score indique un risque élevé et nécessite de fire preuve de prudence/une évlution régulière du tritement ntithrombotique du ptient. L incidence de l hémorrgie mjeure vec un score HAS-BLED de 0 à est de,0 %/n, vec un score, elle est de,9 %/n, vec un score, elle est de,7 %/n, vec un score 4, elle est de 8,7 %/n, vec un score 5, elle est de,5 %/n. REINS : ESRD ou Cr > 00 µmol/l; FOIE : cirrhose ou bilirubine > x LSN vec AST/ALT/ALP > x LSN. Moins de 60 % des INR dns l gmme thérpeutique ou INRs fréquemment instbles. MÉDICAMENTS : ntiplquettires/ains. Prévention de l A le dbigtrn 50 mg BID est supérieur pour prévenir l A, lors que le dbigtrn 0 mg BID une efficcité similire. le rivroxbn 0 mg une fois pr jour est u moins ussi efficce pour prévenir l A l pixbn 5 mg BID est supérieur pour prévenir l A l AAS (efficcité fondée sur l obtention d un temps dns l gmme thérpeutique [INR -] d u moins 60 % du temps) 0 sur l FA recommndent l pixbn, le dbigtrn ou le rivroxbn de préférence à l Hémorrgie mjeure le dbigtrn 50 mg BID et le rivroxbn 0 mg une fois pr jour sont ssociés à des tux similires d hémorrgie mjeure, mis un tux plus élevé d hémorrgie GI le dbigtrn 0 mg BID est ssocié à un tux moins élevé d hémorrgie mjeure et est l dose préférée pour les ptients âgés de plus de 80 ns ou de plus de 75 ns vec des fcteurs de risque d hémorrgie l pixbn 5 mg BID est ssocié à un tux moins élevé d hémorrgie mjeure rivroxbn sont ssociés à un tux moins élevé d hémorrgie intrcrânienne (HIC) que l Commentires directement les nouveux nticogulnts (pixbn, dbigtrn, rivroxbn) les uns vec les utres n est disponible 0 sur l FA suggèrent que les ptients en dilyse reçoivent systémtiquement un ACO ou de l AAS doivent être évités dns les cs de dysfonction rénle importnte (i.e. ClCr < 5 ml/min). L pixbn doit être évité si l ClCr < 5 ml/min ssocition vec des inhibiteurs/inducteurs de P-gp puissnts. Le rivroxbn et l pixbn sont contre-indiqués en ssocition vec des inhibiteurs puissnts de P-gp et de CYP A4. Se référer à l informtion posologique pour plus de détils Exminer vec le ptient le coût et l protection des nouveux ACO Adpté de Cndin Crdiovsculr Phrmcists Network Stroke Prevention in Atril Fibrilltion (SPAF) Pocket Reference SFA Impct sur l QDV Exemple 0 Asymptomtique Effet miniml sur l QDV Épisode unique de FA sns syncope ou insuffisnce crdique (ICC) Effet mineur sur l QDV Légère conscience des symptômes ou épisodes rres (moins de quelques épisodes pr nnée) Effet modéré sur l QDV Conscience modérée des symptômes l pluprt du temps ou symptômes plus sévères 4 Effet sévère sur l QDV Épisodes extrêmement symptomtiques ou fréquents ou syncope liée à l FA ou ICC Utilisez uniquement un BCC non dihydropyridine pour le contrôle de l fréquence crdique (diltizem, vérpmil) Il fut fire preuve de prudence lorsqu on ssocie un BCC et l digoxine Phrmcologique ou électrique Type Proxystique Persistnte Permnente Définition L FA est utorésolutive en 7 jours L FA n est ps utorésolutive en 7 jours FA de longue dte pour lquelle l décision de ne ps poursuivre le contrôle du rythme sinusl été prise Mesure Éduquer et RASSURER le ptient sur le fit que cel nécessite rrement une crdioversion ou une intervention en urgence. ORIENTEZ le ptient si un contrôle du rythme est nécessire Si les symptômes (SFA > ) persistent mlgré le contrôle de l FC, ORIENTEZ le ptient vers une crdioversion Concentrez-vous sur le CONTRÔLE DE LA FRÉQUENCE CARDIAQUE pour obtenir une FC u repos < 00. Le contrôle du rythme n est ps indiqué. Toutes les recommndtions thérpeutiques sont conformes ux lignes directrices sur l fibrilltion uriculire de l Société cndienne de crdiologie. Journl of Crdiology 0 ;8 :5-6 Cet outil -t-il été utile pour vous? Avez-vous des suggestions pour l méliorer? Veuillez nous envoyer votre réponse pr courriel à l dresse fib@uhn.c. FA en une pge V Risque d A FA en une pge Le 9 jnvier 0 D H V q S Dibète A Hypertension C Constttions Antécédents d A Âge 75 ns Insuffisnce crdique congestive Ils doivent recevoir un tritement ntico ptients tteints de FA et présentnt une sténose mitrle. l strtifiction du risque CHADS Déterminez le score CHADS i.. Risque d A oints Antécédents d A ou d AIT Insuffisnce crdique congestive P Ils doivent recevoir un tritement nticogulnt. t présentnt une sténose mitrle. pplique ps ux ne s tion du risque CHADS de votre ptient : Déterminez le score CHADS b ou c tique normle Moins de 60 % des INR dns l gmme thér cirrhose ou bilirubine ESRD ou Cr > 00 µmol/l; FOIE : REINS : vec un score 4, elle est de,7 %/n, vec un score, L incidence de l hémorrgie mjeure ptient. Un score indique un risque élevé et nécessite de fire preuve de prudence/une évlu hép > 60 mm Hg Fonction rénle ou AS Hypertension TA Résumé des tritements disponibles Déterminez le risque d hémorrgie de votre ptient. ou > 65 ns MÉDICAMENTS : Moins de 60 % des INR dns l gmme thérpeutique ou INRs fréquemment instbles. T/ALP > x LSN. cirrhose ou bilirubine > x LSN vec AST/ALT/ALP elle est de,5 %/n. vec un score 5, elle est de 8,7 %/n, vec un score 4, vec un score, gie mjeure vec un score HAS-BLED de 0 à est de,0 %/n, Un score indique un risque élevé et nécessite de fire preuve de prudence/une évlution régulière du tritement ntithrombotique du lbile d hémorrgie A tique normle Âge INR Antécédents onction rénle ou Résumé des tritements disponibles Une fçon d y prvenir est le score HAS-BLED : Déterminez le risque d hémorrgie de votre ptient. 9 ou mximl ntiplquettires/ains. MÉDICAMENTS : x LSN. elle est de,5 %/n. elle est de,9 %/n, vec un score, tion régulière du tritement ntithrombotique du ou ETOH > 65 ns Score Médicments Âge venir est le score HAS-BLED : Risque ACO* S Risque Sexe féminin vsculire féminin et mldie combinison de sexe ou 65 ns l pluprt nécessite qund même un tritement = 0, CHADS Antécédents d A Déterminez le tritement recommndé pour votre ptient : ii. de,9 %/n de,9 %/n AAS* Aucun ntithrombotique d A risque dditionnel Aucun fcteur de vsculire ou mldie Sexe féminin d A l pluprt nécessite qund même un tritement Antécédents d A ou d AIT Déterminez le tritement recommndé pour votre ptient : l AAS (efficcité fondée sur pour prévenir l A l pixbn 5 mg BID est supérieur prévenir l A jour est u moins ussi efficce pour le rivroxbn 0 mg une fois pr efficcité similire. que le dbigtrn 0 mg BID une lors, supérieur pour prévenir l A, le dbigtrn 50 mg BID est Prévention de l A Commentires évité si l ClCr < 5 ml/min < 5 ml/min). dysfonction rénle importnte (i.e. doivent être évités dns les cs de systém ptients en dilyse reçoivent 0 sur l F n est disponible rivroxbn) les uns ntico directement les nouveux Hémorrgie mjeure de 75 ns vec des fcteurs de âgés de plus de 80 ns ou de plus dose préférée pour les ptients d hémorrgie mjeure et est l ssocié à un tux moins élevé le dbigtrn 0 mg BID est d hémorrgie GI mis un tux plus élevé similires d hémorrgie mjeure, jour sont ssociés à des tux rivroxbn 0 mg une fois pr le dbigtrn 50 mg BID et le Commentires évité si l ClCr < 5 ml/min L pixbn doit être < 5 ml/min). ClCr ysfonction rénle importnte (i.e. doivent être évités dns les cs de systémtiquement un ACO ou de l AAS tients en dilyse reçoivent 0 sur l FA suggèrent que les n est disponible rivroxbn) les uns vec les utres dbigtrn, nticogulnts (pixbn, directement les nouveux tients nnées (IC à 95 %). Symptômes/Qulité de vie (QDV) CHADS p CHADS ux d A Tux d A Score 4.0 (. 5.) 5.9 (4.6 7.).8 (.0.8) recommndée ACO. Symptômes/Qulité de vie (QDV) ACO ou plus tients nnées (IC à 95 %) Thérpie ux d A pour 00 ACO 4.0 (. 5.) ACO* 5.9 (4.6 7.).8 (.0.8) CHADS, pté de Cndin Crdiovsculr Phrmcists Network Stroke Prevention in Adpté de Cndin Crdiovsculr Phrmcists Network Stroke Prevention in rivroxbn de préférence à l le dbigtrn ou le l pixbn, 0 sur l FA recommndent d u moins 60 % du temps) gmme thérpeutique [INR -] l obtention d un temps dns l l AAS (efficcité fondée sur ibrill pté de Cndin Crdiovsculr Phrmcists Network Stroke Prevention in Atril Fibrill protection des nouveux Exminer posologique pour plus de détils CYP A4. des inhibiteurs puissnts de P-gp et de contre-indiqués en ssoci rivroxbn et l teurs de P-gp puissnts. ssoci évité si l ClCr < 5 ml/min intrcrânienne (HIC) que l tux moins élevé d hémorrgie rivroxbn sont ssociés à un mjeure un tux moins élevé d hémorrgie l pixbn 5 mg BID est ssocié à risque d hémorrgie ocket Reference AF) Pocket Reference ibrilltion (SPAF) P protection des nouveux ACO Exminer vec le ptient le coût et l posologique pour plus de détils Se référer à l informtion CYP A4. des inhibiteurs puissnts de P-gp et de contre-indiqués en ssocition vec rivroxbn et l pixbn sont Le teurs de P-gp puissnts. ssocition vec des inhibiteurs/induc- évité si l ClCr < 5 ml/min Effet miniml sur l QDV Effet modéré sur l QDV Impct sur l QDV Effet mineur sur l QDV 0 Asymptomtique A SFA clsse de l sévérité de l fibrilltion uriculire (SF Les omniprticiens doivent déterminer l impct de l F i. temps ou symptômes plus sévères insuffisnce crdique (ICC) Exemple Conscience modérée des symptômes l pluprt du Effet modéré sur l QDV rres (moins de quelques épisodes pr nnée) Légère conscience des symptômes ou épisodes Effet mineur sur l QDV A sns syncope ou Épisode unique de FA sns syncope ou Effet miniml sur l QDV lsse de l sévérité de l fibrilltion uriculire (SFA) : Les omniprticiens doivent déterminer l impct de l FA sur l bse de l ICC Médicment A sns syncope ou Conscience modérée des symptômes l pluprt du Digitle érpmil SR bloqunt Bêt- Digoxine V Diltizem CD Aténolol Métoprolol Bisoprolol Clsse rres (moins de quelques épisodes pr nnée) Légère conscience des symptômes ou épisodes l fréquence crdique iii. Informtion sur l posologie des médicments utilisés pour contrôler A sur l bse de l 0-40 mg BID Gmme hbituelle 0,5-0.5 mg 0-60 mg 0 mg BID 50-50 mg 5-50 mg BID.5-0 mg 0,065-0,5 mg 0 mg érpmil SR 5-50 mg,5-5 mg BID,5-5 mg Digoxine Diltizem CD Aténolol Métoprolol Bisoprolol Dose de déprt Médicment l fréquence crdique Informtion sur l posologie des médicments utilisés pour contrôler 0-40 mg BID Gmme hbituelle 0,5-0.5 mg 0-60 mg 50-50 mg 5-50 mg BID.5-0 mg Informtion sur l posologie des médicments utilisés pour contrôler Bêt-bloqunt (BB) IM ou ICC Effet sévère sur l QDV 4 En cs d échec clsse de l SFA soit 0- u repos soit < 00 et que l Titrer jusqu à ce que l FC picle suivez l strtégie de contrôle de l fréquence crdique préférée ci-dessous : Si l FC u repos est > 00 ou l c Évluez l FC picle. ii. Év Bloqueurs des cnux clciques (BCC) ou BB s d ntécédents d IM ou d ICC A ou fréquents ou syncope liée à l FA ou ICC Épisodes extrêmement symptomtiques ou Effet sévère sur l QDV P En cs d échec A soit 0- clsse de l SFA soit 0- u repos soit < 00 et que l Titrer jusqu à ce que l FC picle picle suivez l strtégie de contrôle de l fréquence crdique préférée ci-dessous : Si l FC u repos est > 00 ou l clsse de l SF b Bloqueurs des cnux clciques (BCC) ou BB Définition en 7 jours s d ntécédents d IM ou d ICC L F ersistnte jours L F ype P Proxystique Type Il fut fire preuve de prudence lorsqu on ssocie un BCC et l digoxine Digoxine A ou ICC tiques ou picle suivez l strtégie de contrôle de l fréquence crdique préférée ci-dessous : A est >, lsse de l SF luez le type de F Év contrôle de l FC, en 7 jours tient si un contrôle du r Définition Mesure Si les symptômes (SF p une intervention en urgence. cel nécessite rrement une crdioversion ou Éduquer et RASSURER L FA n est ps utorésolutive jours L FA est utorésolutive en 7 Il fut fire preuve de prudence lorsqu on ssocie un BCC et l digoxine persistnte, pe luez le type de FA (proxystique, tient vers une ythme est nécessire ORIENTEZ le p contrôle de l FC, Si les symptômes (SFA > ) persistent mlgré le tient si un contrôle du r ORIENTEZ le vention en urgence. cel nécessite rrement une crdioversion ou RASSURER le ptient sur le fit que permnente) Ajoutez l digoxine Cet outil -t-il été utile pour vous? tions th outes les recommndtions thér Toutes les recommnd Utilisez uniquement un BCC non dihydropyridine pour le contrôle de l fréquence crdique (diltizem, Si les résultts ne sont toujours ps tteints, supprimez BCC/BB Cet outil -t-il été utile pour vous? Avez-vous des suggestions pour l méliorer? tions thérpeutiques sont conformes ux lignes directrices sur l fibrill Utilisez uniquement un BCC non dihydropyridine pour le contrôle de l fréquence crdique (diltizem, un contrôle du rythme peut être nécessire. Si les résultts ne sont toujours ps tteints, Ajoutez ou yer votre réponse pr courriel à l dresse euillez nous envoyer votre réponse pr courriel à l dresse Avez-vous des suggestions pour l méliorer? Veuillez nous envo tion uriculire de l So rectrices sur l fibrillt rythme sinusl été prise poursuivre le contrôle du l décision de ne ps FA de longue d Permnente Phrmcologique ou électrique vérpmil) crdioversion ps indiqué. yer votre réponse pr courriel à l dresse fib@uhn.c. Journl of Crdiolog tion uriculire de l Société cndienne de crdiologie. u repos < 00. FRÉQUENCE CARDIAQUE Concentrez-vous sur le ythme sinusl été prise poursuivre le contrôle du l décision de ne ps A de longue dte pour lquelle Phrmcologique ou électrique ythme n est Journl of Crdiology 0 ;8 :5-6 Le contrôle du r u repos < 00. ARDIAQUE pour obtenir une FC Concentrez-vous sur le CONTRÔLE DE LA