Lecture critique et enseignements des grands essais sur les nouveaux anticoagulants oraux dans la FA 2Ns dite. Dr Walid AMARA 2Ns droits - Toute dite.
Lectures: Liens d intérêts Bayer, BMS, Boehringer, Daiichi-Sankyo, Meda-Pharma 2Ns dite. Consultant: Bayer, BMS, Boston Guidant, Biotronik, Daiichi-Sankyo, Medtronic, St Jude Medical, Sorin Group, Biotronik 2Ns droits - Toute dite.
Les Anticoagulants Oraux Directs Agent Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Action Anti-II Anti-Xa Anti-Xa AntiXa Demi-vie 12 à 17 h 9 à 14 h 5 à 13 h 10 à 14h Admistration X 2/j X 2/j X 1/j X 1/j Élimination Rénale 80 % Rénale 25 % Hépatique 75 % 2Ns dite. Rénale 1/3 Hépatique 2/3 Rénale 50 % Essai RE-LY AVERROES ARISTOTLE ROCKET-AF ENGAGE AF Comparateur Warfarine Aspirine Warfarine Warfarine Warfarine Dessin Ouvert Double aveugle Double aveugle Double aveugle Double aveugle Rapport Publié Publié Publié Publié Publié 2Ns droits - Toute dite.
RE-LY : étude de non-infériorité Warfarine ajustée (INR 2 à 3) N = 6 000 Ouvert Fibrillation atriale 1 facteur de risque Absence de contre-indications 951 centres dans 44 pays 2Ns dite. R Dabigatran etexilate 110 mg x 2/j N = 6 000 Aveugle Dabigatran etexilate 150 mg x 2/j N = 6 000 2Ns droits - Toute dite. Connolly SJ et coll. New Engl J Med 2009;361:1139-1151.
RE-LY : AVC ou embolies systémiques Dabigatran 110 vs Warfarine Dabigatran 150 vs Warfarine 2Ns dite. 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 Dabigatran meilleur HR (IC à 95 %) Warfarine meilleure p non-infériorité < 0,001 < 0,001 Marge = 1,46 p supériorité 0,34 < 0,001 2Ns droits - Toute dite.
RE-LY : hémorragies D 110 mg D 150 mg Warfarine Taux annuel Totales 14,6 % 16,4 % 18,2 % Majeures 2,7 % 3,1 % 3,4 % D 110 mg vs Warfarine RR IC à 95 % 0,78 0,74-0,83 0,80 0,69-0,93 p < 0,001 2Ns dite. Gastrointestinales majeures 1,1 % 1,5 % 1,0 % 1,10 0,86-1,41 0,003 0,43 D 150 mg vs Warfarine RR IC à 95 % 0,91 0,86-0,97 0,93 0,81-1,07 1,50 1,19-1,89 p 0,002 0,31 < 0,001 2Ns droits - Toute dite.
Hémorragies intracrâniennes (composante du critère principal de tolérance) Taux annuel (%) 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,76 Warfarine (INR 2-3) 90 / 6 022 RR 0,30 (IC 95% : 0,19-0,45) p < 0,001 RR = risque relatif ; RRR = réduction du risque relatif ; D = dabigatran. RR 0,41 (IC 95% : 0,28-0,60) p < 0,001 RRR 70 % 2Ns dite. 0,23 D110 mg x 2/j 27 / 6 015 Pour une information complète sur la tolérance, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa. Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarine in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 ; 361 : 1139-51. Connoly SJ et al. New identified events in the RE-LY Trial. N Engl J Med 2010 ; 363 : 1875-6. Supplementary appendix. Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa. RRR 59 % 0,32 D150 mg x 2/j 38 / 6 076 90 / 6 022 27 / 6 015 38 / 6 076 2Ns droits - Toute dite. Document réservé à l'usage des orateurs. Ne peut être duit 7
Schéma de l étude ROCKET-AF Rivaroxaban 20 mg/j 15 mg/j si CL Cr 30 à 49 ml/min Fibrillation atriale Randomisée Double aveugle (n ~ 14,000) Warfarine INR cible - 2,5 (2,0 à 3,0) 2Ns dite. Surveillance mensuelle Observance aux recommandations Critère principal : AVC ou embolie systémique (non SNC) Facteurs de risque Insuf. cardiaque Hypertension Âge 75 Diabète OU AVC, AIT ou embolie systémique Au moins 2 ou 3* * patients sans AVC/ AIT/ embolie systémique et seulement 2 facteurs de risque limités à 10 % 2Ns droits - Toute dite. Patel MR et coll. New Engl J Med 2011;365:883-891.
Critère principal de jugement AVC ou embolies systémiques (non SNC) Sous traitement N = 14,143 ITT N = 14,171 0,5 1 2 Rivaroxaban Warfarine meilleur meilleure Rivaroxaban Warfarine HR Taux d événements (IC à 95 %) 1,70 2,15 2Ns dite. 2,12 2,42 0,79 (0,65 à 0,95) 0,88 (0,74 à 1,03) P 0,015 0,117 2Ns droits - Toute dite.
Programme clinique de l apixaban dans la prévention de l AVC et de l ES chez les patients atteints de FANV 1 Au total, 23 799 patients ont été randomisés dans le programme clinique, parmi lesquels 11 927 ont reçu de l apixaban 1 ARISTOTLE 2 AVERROES 3 Essai multinational, contrôlé versus traitement actif, randomisé, en double aveugle, double placebo Chez plus de 18 000 patients atteints de FANV Candidats à un traitement par AVK Reçoivent 5 mg d apixaban deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients bien définis*) ou warfarine (INR cible : 2,0-3,0) Essai multinational, versus traitement actif, randomisé, en double aveugle, double placebo Chez plus de 5 500 patients atteints de FANV 2Ns dite. Non candidats à un traitement par AVK Reçoivent 5 mg d apixaban deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients bien définis*) ou AAS 81-324 mg * Patients présentant 2 des critères suivants : un âge 80 ans, un poids corporel 60 kg ou un taux de créatinine sérique 1,5 mg/dl (133 µmol/l) AVC= Accident Vasculaire Cérébral ; ES = Embolie systémique ; FANV = Fibrilation Atriale Non Valvulaire ; AAS = Acide Acetyl Salicylique 1. RCP Apixaban 2012. 2. Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. 3. Connolly et al. N Engl J Med 2011;364:806-17. 2Ns droits - Toute dite. Document réservé à l'usage des orateurs. Ne peut être duit 10
ARISTOTLE : Apixaban dans la fibrillation atriale N = 18,206 FA avec au moins un facteur de risque d AVC 2Ns dite. Critère principal AVC ou embolies systémiques Critères secondaires AVC ischémiques, hémorragiques, embolies systémiques, décès Apixaban 5,0 mg X 2/j (2,5 mg chez patients sélectionnés) Warfarine 2,0 mg (objectif INR 2 à 3) 2Ns droits - Toute dite. Granger C et coll. New England J Med 2011;DOI: 10.1056/NEJMoa1107039.
Patients présentant un événement (%) ARISTOTLE : Critère principal d efficacité : AVC ou ES 4 3 2 1 0 Nb. à risque Warfarine Apixaban 2Ns dite. HR 0,79 (IC 95 % : 0,66 à 0,95) p < 0,001 pour la non infériorité et p = 0,01 pour la supériorité 0 6 12 18 24 30 Mois RRR 21% Apixaban 9 120 8 726 8 440 6 051 3 464 1 754 Warfarine 9 081 8 620 8 301 5 972 3 405 1 768 D après Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. 2Ns droits - Toute dite. Document réservé à l'usage des orateurs. Ne peut être duit 12
Critère ARISTOTLE : critères d efficacité Apixaban (N = 9 120) Taux Évmt (%/an) Warfarine (N = 9 081) Taux Évmt (%/an) HR (IC à 95 %) AVC ou embolies systémiques 1,27 1,60 0,79 (0,66 à 0,95) 0,011 AVC 1,19 1,51 0,79 (0,65 à 0,95) 0,012 Ischémiques ou incertains 0,97 1,05 0,92 (0,74 à 1,13) 0,42 2Ns dite. Hémorragiques 0,24 0,47 0,51 (0,35 à 0,75) < 0,001 Embolies systémiques 0,09 0,10 0,87 (0,44 à 1,75) 0,70 Mortalité totale 3,52 3,94 0,89 (0,80 à 0,998) 0,047 Infarctus du myocarde 0,53 0,61 0,88 (0,66 à 1,17) 0,37 P 2Ns droits - Toute dite.
Nb. à risque ARISTOTLE : critère principal de tolérance, saignement majeur selon l ISTH* Patients présentant un événement (%) 8 6 4 2 0 0 6 12 18 24 30 Mois Apixaban 9 088 8 103 7 564 5 365 3 048 1 515 Warfarine 9 052 7 910 7 335 5 196 2 956 1 491 D après Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. Mois Warfarine 2Ns dite. Apixaban RRR 31 % HR 0,69 (IC 95 % : 0,60 à 0,80) ; p < 0,001 * Les saignements majeurs ont été définis selon les critères de l ISTH : une hémorragie cliniquement significative associée à une baisse du taux d hémoglobine d au moins 2g / décilitre ou à la transfusion d au moins 2 unités de concentré globulaire, se produisant au niveau d un site critique ou entraînant le décès 2Ns droits - Toute dite. Document réservé à l'usage des orateurs. Ne peut être duit 14
ARISTOTLE : l apixaban a réduit significativement le taux de saignements, quelle que soit la définition utilisée Résultats Critère principal de tolérance : saignement majeur selon l ISTH Apixaban (n = 9 081) Taux d événement (%/an) Warfarine (n = 9 052) Taux d événement (%/an) HR (IC 95 %) Valeur de p 2,13 3,09 0,69 (0,60, 0,80) < 0,001 Intracrânien 0,33 0,80 0,42 (0,30, 0,58) < 0,001 2Ns dite. Autre 1,79 2,27 0,79 (0,68, 0,93) 0,004 Gastro-intestinal 0,76 0,86 0,89 (0,70, 1,15) 0,37 Saignement majeur ou saignement non majeur cliniquement significatif 4,07 6,01 0,68 (0,61, 0,75) < 0,001 Saignement majeur GUSTO 0,52 1,13 0,46 (0,35, 0,60) < 0,001 Saignement majeur TIMI 0,96 1,69 0,57 (0,46, 0,70) < 0,001 Tous saignements* 18,1 25,8 0,71 (0,68, 0,75) < 0,001 D après Granger et al. N Engl J Med 2011;365:981-92. 2Ns droits - Toute dite. Document réservé à l'usage des orateurs. Ne peut être duit 15
Edoxaban: Phase II dose-finding study Bleeding incidence (%) 35 30 25 20 15 10 5 0 30 QD N=1,146 2Ns dite. 60 QD 30 BID 60 BID Edoxaban dose 2Ns droits - Toute dite. BID=twice daily QD=once daily Weitz et al. Thromb Haemost 2010;104:633 641
2Ns dite. 2Ns droits - Toute dite. Document réservé à l'usage des orateurs. Ne peut être duit 17
2Ns dite. 2Ns droits - Toute dite. Document réservé à l'usage des orateurs. Ne peut être duit 18
2Ns dite. 2Ns droits - Toute dite. Document réservé à l'usage des orateurs. Ne peut être duit 19
2Ns dite. 2Ns droits - Toute dite. Document réservé à l'usage des orateurs. Ne peut être duit 20
Study RE-LY* Comparative efficacy of NOACs and warfarin: stroke or systemic embolic events *Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events 0.66 (0.53-0.82) p=0.0001 ROCKET AF 0.88 (0.75-1.03) p=0.12 2Ns dite. ARISTOTLE 0.80 (0.67-0.95) p=0.012 ENGAGE AF-TIMI 48 Combined 0.5 1.0 Favours NOAC 0.88 (0.75-1.02) p=0.10 0.81 (0.73-0.91) p<0.0001 Favours warfarin 134/6076 199/6022 269/7081 306/7090 212/9120 265/9081 296/7035 337/7036 911/29,312 1107/29,229 1.5 2Ns droits - Toute dite. Ruff CT et al. Lancet 2013; doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0
Outcome Ischaemic stroke Haemorrhagic stroke Myocardial infarction All-cause mortality Secondary efficacy outcomes: pooled NOACs versus pooled warfarin Favours NOAC Treatment arms analysed: Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) 0.92 (0.83-1.02) p=0.10 0.49 (0.38-0.64) p<0.0001 2Ns dite. 0.5 1.0 0.97 (0.78-1.20) p=0.77 0.90 (0.85-0.95) p=0.0003 Favours warfarin 1.5 NOAC events Warfarin events 665/29,292 724/29,221 130/29,292 263/29,221 413/29,292 432/29,221 2022/29,292 2245/29,221 2Ns droits - Toute dite. Ruff CT et al. Lancet 2013; doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0
Study RE-LY* Comparative safety of NOACs and warfarin: major bleeding Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events 0.94 (0.82-1.07) p=0.34 ROCKET AF 1.03 (0.90-1.18) p=0.72 2Ns dite. ARISTOTLE 0.71 (0.61-0.81) p<0.0001 ENGAGE AF-TIMI 48 Combined 0.5 1.0 Favours NOAC *Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen 0.80 (0.71-0.90) p=0.0002 0.86 (0.73-1.00) p=0.06 Favours warfarin 1.5 375/6076 397/6022 395/7111 386/7125 327/9088 462/9052 444/7012 557/7012 1541/29,287 1802/29,211 2Ns droits - Toute dite. Ruff CT et al. Lancet 2013; doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0
Outcome Intracranial haemorrhage Gastrointestinal bleeding Secondary safety outcomes: pooled NOACs versus pooled warfarin Relative risk (95% CI) Relative risk (95% CI) NOAC events Warfarin events 0.48 (0.39-0.59) p<0.0001 1.25 (1.01-1.55) p=0.043 2Ns dite. 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Favours NOAC Treatment arms analysed: Dabigatran 150 mg BID; rivaroxaban 20 mg QD; apixaban 5 mg BID; edoxaban 60 mg QD regimen Favours warfarin 204/29,287 425/29,211 751/29,287 591/29,211 2Ns droits - Toute dite. Ruff CT et al. Lancet 2013; doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0
Que déduire à la lecture de ses essais Données concordantes Les AOD sont au moins non inférieurs par comparaison à la warfarine sur la réduction des AVC et embolies systémiques 2Ns dite. Tous les AOD réduisent les hémorragies intracraniennes d au moins 50% Réduction des hémorragies majeures et de la mortalité 2Ns droits - Toute dite.