Hépatite B comment traiter? JP ZARSKI Clinique d Hépato-Gastroentérologie, Pole Digidune INSERM U-823 CHU de Grenoble

Hépatite B comment traiter? JP ZARSKI Clinique d Hépato-Gastroentérologie, Pole Digidune INSERM U-823 CHU de Grenoble

QUI TRAITER EASL Guidelines AgHBe + or AgHBe - ADN VHB < 4 log (copies)* ALAT = N Pas de PBH ADN VHB > 4 log (copies)* Et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Surveillance Traitement * 4 log (copies) = 2,000 IU EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009

Traitements disponibles Interférons pégylés alpha 2a/2b Analogues Nucléosidiques : Lamivudine Telbivudine Entécavir Analogues Nucléotidiques : Adéfovir Ténofovir

% of patients / endpoint % of patients / endpoint Réponse à un an Ag HBe Positifs 80 70 60 50 40 30 20 10 0 PEG- IFN LAM ADV ETV LdT TDF Séronverson Hbe ADN VHB indétectable ALT normales Ag HBe Négatifs

Patients (%) 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10., Han SHB et al. Hepatology 2008; 48:705A. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009: 136:486-495. 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95. 4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16 5: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. J Hepatol 2008; 48; S32, Hepatology 2009; 49: 533A Patients HBe (+) ADNVHB 82% 80% 80% 67% 60% 56% 39% 48% 14% 36% 40% 25% 21% ETV 1 LdT 2 LAM 1,2 PEG IFN 3 ADV 4 40% 76% TDF 5 années

Patients (%) Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs 50% 40% 30% 20% 10% 0% 39% 31% 30% 21% 23% 18% 22% 25% 26% 28% 23% 32% 12% ETV 1 LdT 2 LAM 1,2 PEG IFN 3 ADV 4 29% 43% 21% TDF 5 26% 26% 1 3 5 années 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF. et al. Gastroenterology 2009; 136: 486-495. 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95. 4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-16 5: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology 2009; 49: 533A

Négativation AgHBs chez patients AgHBe positifs ETV 1 LAM 1 LdT 2 PEG-IFN 3 ADV 4 TDF 4 Négativation AgHBs à 1an 2% <1% <1% 3% 0% 3% Négativation Ag HBs LT 5% 2 ans 6% 2 ans 8% 3 ans 1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95. 4: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology 2009; 49:533A

Patients (%) Résistance VHB (Ag HBe+) 71 65 55 46 23 0 0 3 25 3 0,7 0,7 <1 13 0 0 0 années LAM 1 ADV 2 LdT 3 ETV 4 FTC 5 CLV 6 TDF 7 1. Lok A. Gastroenterology 2003. 2. Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42 (suppl2):31-32. 3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496 4. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A.EASL 2007 5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698a. 7. Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A.

Patients (%) ADN VHB indétectable Patients AgHBe négatifs 100% 80% 60% 40% 20% 0% 90% 95% 94% 88% 82% 72% 19% 51% ETV 1 LdT 2 LAM 1,2 PEG IFN 3 ADV 4 79% 39% 67% 65% 48% 71% 93% 63% TDF 5 99% 96% 1 3 5 années 1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011 1020. Shouval. D et al. J Hepatol 2006; 44(suppl): S21. Shouval D et al Hepatology 2008 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496. 3. Marcellin P et al. N Engl J Med 2004; 351: 1206-17. 4. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology. 2006;31:1743-1751 5. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290a., Hepatology 2009; 49: 532A.

Patients (%) Résistance VHB (Ag HBe-) 60 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 15 22 45 0 55 3 11 18 2 29 10,8 LAM 1 ADV 2 LdT 3 ETV 4 FTC 5 CLV 6 0 0,7 <1 13 0 1 2 3 4 1. Di Marco V et al. Hepatology 2004; 40:883-891. 2. Hadziyannis S, et al. J Hepatol 2006;44 (suppl2):s184. 3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496. 4. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A. 5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698a. 7. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290a. 0,7 TDF 7 0 5 année s

Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs ETV 1 LAM 1 ADV 2 TDF 3 Négativation AgHBs à 1an 0,3% 0,3% 0% 0% 1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1011-20. 2: Hadzyannis SJ. N Engl J Med 2003 :348: 800-07 3: Marcellin.P et al. N Engl J Med 2008: 359: 2442

Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs ETV 3 3ans LAM 1 2 ans ADV 2 5 ans TDF 4 3ans Négativation AgHBs Long cours 1% 1% 5% 0% 1. Rizetto M et al. J Hepatol 2005: 42: 173-9. 2: Hadzyannis SJ. Gastroenterology 2006; 131: 1743-51 3: Shouval D et al. Hepatology 2008 ( abstract 927) 4: Marcellin P. Hepatology 2008: abstract 146, Hepatology 2009; 49: 532A

Négativation AgHBs Patients AgHBe négatifs: Peg-IFN +/- Lam (1 an) 6 mois 1an 2ans 3 ans Négativation AgHBs Long cours 17% 12/69 29% 9/31 42% 13/31 50% 18/36 Chez ADN VHB < 400cp/ml Marcellin P. Gastroenterology 2009; 136: 2169-79

% of patients with improvement in fibrosis Evolution de la fibrose après 5 ans d Adéfovir 60% amélioration chez les patients Ag HBe+ à 5 ans 3 /4 patients avec cirrhose ont une amélioration de 4 points : régression de la cirrhose Hadziyannis S et al. Gastroenterology 2006; 131: 1743-5. Marcellin P et al. Hepatology 2008; 48: 750-8.

Patients (N) Liaw Y-F, et al. AASLD, October 31 - November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A. Entécavir Régression du score Ishak de fibrose si ADN VHB (-) 60 50 40 Score de fibrose Ishak 6 5 Amélioration 30 31% 88% 4 3 1 point 20 10 6% 44% 2 1 0 manquante 2 points 0 Baseline Sem 48 Long-terme* N=57 * Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3 7 years)

Traitement VHB naïfs Traitement court (interféron) Si pas de cirrhose décompensée ALAT > 3 x N ADN VHB < 2x10 6 log UI/ml Génotype A Traitement long (analogues) Privilégier efficacité virologique sérologique histologique Bon profil de résistance Entécavir Telbivudine ou Ténofovir Souhait du patient et évaluation de sa compliance

Cirrhose compensée et décompensée Compensée Décompensée ADN VHB détectable Traiter Traiter Candidat pour transplantation *Pas de données dans la cirrhose décompensée #Recommandé par certains experts Traitement préférentiel Ténofovir DF* Entécavir* L instauration d une association thérapeutique peut être discutée # ADN VHB détectable S48 ajouter un analogue sans résistance croisée Pas d interféron Recommandation EASL 2009

Suivi du traitement

Suivi du traitement Par interféron alpha pégylé NFS complète et ALAT : suivi mensuel ADN VHB sérique : à mesurer aux semaines 12 et 24 afin de vérifier la réponse primaire Par NUC ADN VHB : à mesurer à la semaine 12 afin de déterminer la réponse virologique puis toutes les 12 semaines Dans l idéal, une réduction de l ADN VHB à un taux indétectable devrait être obtenue afin d éviter une résistance EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227 242.

Définitions de la réponse au traitement Non réponse primaire INF α et NUC : définie comme une décroissance <1 log 10 UI/ml de l ADN VHB après 3 mois de traitement par rapport à la valeur initiale Réponse virologique partielle NUC : définie comme une diminution de l ADN VHB > 1 log 10 UI/ml, mais non jusqu à une valeur indétectable Modifier le traitement après 24 semaines pour lamivudine et telbivudine et adéfovir Modifier le traitement après 48 semaines pour produits hautement puissants, entécavir, et ténofovir Echappement virologique NUC : définie comme une augmentation confirmée de l'adn VHB > 1 log 10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227 242.

Définition: non réponse à l IFN Ag HBe+ : ADN VHB > 4 log cp/ml S24 Ag HBe- : absence diminution >1log cp/ml S12 Titre IFN-Peg : Ag HBs à S12 Piratvisuh T et al. EASL 2006 Farci P et al. EASL 2005 Marcellin P et al. AASLD 2008

% de malades avec réponse Le titre de l AgHBs à S12 prédit la réponse virologique sous PEG-IFNα-2a chez les sujets AgHBe- Étude rétrospective, 156 patients 70 60 AgHBs < 1 500 UI/ml à S12 59 70 60 AgHBs > 1 500 UI/ml à S12 50 40 30 20 10 0 39 ADN VHB 39 31 ADN VHB 23 7 Disparition 50 40 30 20 10 0 34 12 ADN VHB 9 8 2 4 ADN VHB Disparition < 10 000 c/ml < 400 c/ml Ag HBs < 10 000 c/ml < 400 c/ml Ag HBs 6 mois post-traitement 4 ans post-traitement AASLD 2008 Marcellin P, Clichy, Abstract 919 actualisé

Échec thérapeutique et recommandations 1/3 Non réponse primaire (12 sem) Adéfovir : remplacer par Ténofovir ou Entécavir Lamivudine, Telbivudine, Entécavir ou Ténofovir : vérifier l observance chez les patients observants, rechercher des mutations du VHB conférant une résistance EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227 242.

Échec thérapeutique et recommandations 2/3 Réponse virologique partielle (24 sem ou 48 sem) Vérifier l observance Lamivudine, Adéfovir ou Telbivudine (24 sem) Remplacer par Ténofovir ou Entécavir Ou Ajouter (A1) Ténofovir à Lamivudine Entécavir à Adéfovir Ténofovir à Telbivudine Ténofovir ou Entécavir (48 sem) Ajout de l autre antiviral afin de prévenir une résistance (C1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227 242.

L observance aux analogues dans l hépatite chronique B est à évaluer systématiquement en pratique clinique Etude de cohorte française monocentrique (n = 190 ; suivi médian 58 mois) Evaluation de l observance par auto-questionnaire Non-observance 14 (7%) Facteurs associés à la viro-suppression (ADN VHB < 12 UI/ml) Analyse multivariée OR IC 95 p Observance modérée 60 (32%) Observance Totale 116 (61%) ADN du VHB initial 0,74 0,64 0,98 0,035 Au moins 1 changement d analogue(s) 3,03 1,19 7,69 0,021 non - observance 0,23 0,06 0,91 0,036 AASLD 2009 Sogni P, Paris, Abstract 432, 397 actualisés

ADN VHB (c/ml) Combinaison entécavir + ténofovir 23 malades avec antigène HBe positif et 16 malades avec antigène HBe négatif multi résistants ou répondeurs partiels à analogues nucléo(t)idiques et présentant une maladie hépatique avancée, 10 11 10 9 10 7 10 5 10 2 1 1 4 6 6 8 5 7 1 1 5 8 6 1 16 TDF + ETV Réduction médiane de 3,5 log (0-7 log ; p = 0,0001) 1 3 5 1 4 19 17 1 1 17 16 10 Seuil de détection 0 (n = 39) 3 6 9 12 15 18 (n = 37) (n = 28) (n = 22) (n = 19) (n = 16) (n = 10) Durée (mois) AASLD 2009 Petersen P., Allemagne, Abstract 405 actualisé

Echappement virologique Définie comme une augmentation confirmée de l'adn VHB > 1 log 10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement). Un échappement virologique chez un patient observant est lié à une résistance virale. La résistance doit être identifiée dès que possible avant un échappement clinique (augmentation d ALAT) au moyen d une surveillance de l ADN VHB Le traitement doit être adapté dès la remontée de la charge virale. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227 242.

Résistance du VHB aux antiviraux : Recommandations de traitement Résistance Lamivudine-R Adéfovir-R Telbivudine-R Entécavir-R Ténofovir-R (non observé à ce jour) Traitement de sauvetage ajouter Ténofovir Remplacer par Ténofovir et ajouter : - Lamivudine, Entécavir ou Telbivudine si N236T - Entécavir si A181T/V Remplacer par Ténofovir/Emtricitabine ajouter Ténofovir ajouter Ténofovir ajout Entécavir, Telbivudine, Lamivudine ou Emtricitabine EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227 242.

Suivi du traitement Rein Les NUC sont éliminés par voie rénale, et des ajustements posologiques adéquats sont donc recommandés chez les patients dont la clairance de la créatinine est réduite De rares cas d insuffisance rénale ont été décrits chez des patients infectés par le VIH traités par anti-vhb ou chez des patients recevant des médicaments néphrotoxiques en association au Ténofovir ou à l Adéfovir ; une surveillance adéquate des anomalies rénales et des adaptations posologiques appropriées sont nécessaires EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227 242.

Clairance rénale moyenne Clairance rénale moyenne Ténofovir en pratique courante Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 Formule MDRD -10,3 ml/min/1,73m 2 = -11 % p = 0,01 12 24 36 48 60 Durée du traitement (mois) Patients sous observation (n) : 181 131 124 97 54 34 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Formule Cockroft -16 ml/min = -13 % p = 0,002 0 12 24 36 48 60 Durée du traitement (mois) Patients sous observation (n) : 181 131 124 97 54 34 AASLD 2009 Boemmel F, Allemagne, Abstract 221 actualisé

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227 242. Suivi du traitement Os : De rares cas de diminution de la densité minérale osseuse ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités par Ténofovir Carcinogenèse : Suivi à long terme en cours chez des patients traités par Entécavir Myopathie : De rares cas ont été rapportés chez des patients atteints d hépatite B chronique traités par Telbivudine Neuropathie périphérique : Observée chez des patients traités par Interféron pégylé et Telbivudine; cette association doit être évitée

Acidose lactique et Entécavir 16 patients atteints de cirrhose, entecavir 0,5-1 mg/j Sans Acidose lactique (n = 11) Acidose lactique (n = 5) Score MELD 22 (22, 25, 28, 29, 38) Acidose lactique réversible après arrêt d entécavir (n = 4) 1 décès (diagnostic différentiel avec une hépatite fulminante) Score MELD < 22 (6 17) AASLD 2009 Lange CM, Allemagne, Abstract 217 actualisé

Peut-on arrêter les analogues?

Arrêt de l adéfovir après 5 ans Patients Ag HBe (-) 33 patients traités 5 ans par ADV, ADN VHB < 1000 cp/ml, 85% TaqMan négatif ALAT nle 1 mois post trt : 100% ADN VHB détéctable 1 an de suivi 33% rechute biochimique 67% remission biochimique Evolution de l ADN VHB chez les répondeurs biochimiques HBV DNA < 1000 cp/ml HBV DNA < 10.000 cp/ml HBV DNA > 10.000 cp/ml AASLD 2006 D après SJ Hadziyannis et al.,athéne, Grèce, abstract 114 actualisé

Facteurs prédictifs de négativation de l AgHBs Patients AgHBe (-) 33 patients AgHBe (-) ADN VHB indétectable Suivi 4 ans après l arrêt du traitement 18 patients (54 %):RVS 9 patients (27 %) négativation Ag HBs Facteurs prédictifs de RVS et de négativation Ag HBs faible quantité AgHBs intra hépatocytaire au début et/ou en fin de traitement diminution 500 fois ADN VHB intra hépatique en fin de traitement AASLD 2008 Hadziyannis S, Grèce, Abstract 874 actualisé

COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N ANALOGUE entecavir ou tenofovir telbivudine si ADN<7log moins d 1 log à S12 Si ADN + à S24-48 Changer analogue EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

Conclusions Le traitement de l hépatite chronique B repose essentiellement sur un traitement au long cours par des analogues permettant une virosuppression efficace. Cela s accompagne d un bénéfice histologique et clinique Importance de la surveillance à la recherche de mutation de résistance qui sont délétères

Place de la bithérapie IFNpégylé + analogues?

AND viral B (log 10 cp/ml) ADN VHB au cours de l étude 8 7 traitement suivi 6 5 4 3 2 4.1 4.2 5.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 1.6 2.4 2.3 Pegasys + placebo Pegasys + lamivudine lamivudine semaines

Le titre initial d Ag HBs prédicteur de sa perte sous PEG-INFa-2a et adefovir Analyse intermédiaire: 100 patients (50 HBe+ et 50 HBe-), PEG-INFa-2a (180 mg/sem.) et adefovir (10 mg/j) pendant 48 semaines Perte de l Ag HBs Séroconversion Anti-HBs Fin de Tt (S48) 9/60 (15 %) 8/60 (13 %) Fin de suivi (S72) 8/55 (15 %) 8/55 (15 %) * Jusqu'à deux ans ; ** 12, 24, 48 semaines après la fin du suivi Long terme* 11/55 (20 %)** 11/55 (20 %) L ADN VHB initial ne prédit pas la perte de l Ag HBs Le titre initial d Ag HBs (Abbott Architect, 2,25 log U/l) prédit la perte de l Ag HBs chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+ EASL 2009 Takkenberg B., Hollande, Abstract 15 actualisé

Tenofovir (TDF) vs Truvada (TVD) vs Entécavir (ETV) cirrhose décompensée Efficacité à S48 TDF (n = 45) TVD (n = 45) ETV (n = 22) ADN VHB < 400 copies/ml % 71 88 73 Changement médian MELD MELD médian S48-2 8-2 8-2 8 Changement moyen Child Pugh -1-1 -1 Child Pugh médian S48 6 6 5 Médiane ALAT (U/l) 29 33 31 AASLD 2009 Liaw YF, Taiwan, Abstract 222 actualisé