Vieillissement du système immunitaire Aspects cliniques O.Henry Groupe hospitalier Henri Mondor Hôpital E.Roux, 94 Limeil-Brevannes Janvier 2011 SI s use si l on s en sert... infections fréquentes pneumopathies graves Cancers gammapathies inflammation chronique athérosclérose Diabète Alzheimer 1
vieillissement inapparent chez le vieillard sain déséquilibre réponse innée/spécifique: Plus de cellules mémoire, moins de naives; répertoire plus réduit; Diminution des capacités de multiplication des lymphocytes; Moins de cellules T matures, plus d'immatures Va se démasquer dans certaines circonstances: Hospitalisations, co-morbidité Malnutrition Problèmes abordés: La réponse inflammatoire chez les malades âgés Réponse anticorps, malnutrition et vaccinations 2
Inflammation et mortalité toutes causes Henry et al., age ageing 2003 Phase aigüe, stress oxydatif et co-morbidité Patients > 70 ans hospitalisés mesures isoprostanes plasma & score co-morbidité J.S.Powers et al., J Am Geriatr Soc; 2008 3
Inflammation et âge Après stress chirurgical, chez 12 hommes<61 & > 76 ans Réponse inflammatoire plus intense et plus longue Di vita et al. CRP et Arythmie complète par fibrillation auriculaire 5806 sujets 73 ans suivis 7 ans ACFA > Ds quartile le + haut Ronnier et al, Circulation 2003 4
Myeloperoxydase Synthèse par monocytes et/ou PNN, enzyme de la réaction inflammatoire non spécifique; Réagit avec H2O2 pour former ion HOCL Puissant oxydant de l ADN, lipides et protéines LDL oxydées par HOCL impliquées dans athérosclérose Altération du «transport reverse» du cholestérol, et de l effet protecteur du HDL Anti-oxydants: vit E ne protège pas de la peroxydation via HOCL; vit C piège HOCL, très peu efficace in vivo? Malle et al, British journal of pharmacology 2007; 152:838-854 Carr et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 30:1716-1723 Undurti et al, JBC 2009; 284:30825-30835 Chait et al, Journal of Lipid Research 2005; 46: 389-403 5
Inhibiteurs formation HOCL: AINS, acétyl- salicylate, diclofenac + Déficiences en MPO: risque infections+++, et moins d accidents CV «Down regulation» de MPO par statines, et action anti-inflammatoireinflammatoire Malle et al, British journal of pharmacology 2007; 152:838-854 Carr et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 30:1716-1723 Undurti et al, JBC 2009; 284:30825-30835 Chait et al, Journal of Lipid Research 2005; 46: 389-403 MPO et IC 667 patients admis pour dyspnée, BNP et MPO mesurés, puis suivis pendant 1 an Pas de pour MPO entre IC et autres dyspnées, Contrairement au BNP Concentration MPO corrélée au nombre de leucocytes, taux de CRP, pas avec l âge, ni BMI, ni rein; plus élevée chez femme, pas de si ins. Coronaire Mortalité supérieure si MPO plus élevée MPO et BNP indépendants, prédiction du risque de mortalité meilleure si associés Reichlin et al, Clin chem 2010; 56: 944-51 6
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J Infect Dis, Janvier 2011 8
Quelle population en médecine gériatrique? Plutôt des femmes, 85 ans Polypathologiques (5 affections chroniques) 70% de troubles cognitifs 50% affections cardio-vasculaires 50% troubles nutritionnels Données Hôp E. Roux, 2007 Réponse inflammatoire GM-CSF IL-4 IL-10 TGF C endoth Activité pro-coagulante perméabilité vasculaire ELAM-1, ICAM-1,VCAM-1 M IL-1 TNF C cibles IL-8, MCP-1 PG, Leucotriènes, PAF O2-, NO MMPs IL-6 activation hépatocytes APPs 9
Protéines phase aigüe IL1 TNF IL6 + CRP Orosomucoïde - Albumine Préalbumine MPE et dysrégulation des gènes IL6 NF kappa B 16-24 heures = défaut de freinage Normale Macrophages Stimulés par IFN = défaut d activation N O Anstaed & al, J Leukoc Biol 2003 10
PPAR alpha (Récepteurs des proliférateurs de peroxysomes) Super famille des récepteurs nucléaires, rôle dans la transduction des signaux Activation = heterodimerisation ( acide rétinoique) et fixation sur ADN transcription de gènes Quels gènes? oxydation des acides gras, enzymes anti-oxydants gènes régulés par NF-kB Quels ligands? (= activateurs) Acides gras poly-insaturés Leucotriène B4, eicosanoides DHEAS Clofibrate Certains AINS 11
PPAR α et Vieillissement Déclin de l expression des PPAR α avec l âge PPAR α nécessaire à l équilibre OX/AntiOX : chez souris PPAR α -/-, stress Oxydant, plus tôt. Activateurs de PPAR α expression de NF-kB chez souris PPAR α +/+, et pas chez souris PPAR α -/- Activateurs de PPAR α m RNAS et activité des SOD et catalase Activateurs de PPAR α IL-1, IL-6, COX-2 et Prostaglandines via NF-kB Activateurs de PPAR α durée de la réponse inflammatoire (Poynter,1998,J Biol Chem) 2 types, spla2 et cpla2 Activée par IL-1, IL-6, TNF spla2 corrélée avec niveau de CRP Associée à 1 risque d accidents coronaires x 2 (Packard, N Engl J Med,2000) Les PLA2 Phospholipases A2 20: 4(n-6) :AA COX 1 et 2 LIPOX O H2C-O-C- O -C-O-C-H O H2C-O-P-O- O- Chez malades agés? spla2 peu modifiées Mais AA spla2 + cpla2? Prostaglandines Leucotriènes 12
PLA2, (n-6) et (n-3) 20: 4(n-6) = 2nd messager adhésion neutrophiles 20: 4(n-6) radicaux libres en synergie avec le TNF EPA(20:5(n-3)) et DHA (22:6(n-3)) EPA et DHA (chez l homme): IL-1 et IL-6, TNF? 18:2(n-6) linoléique 20:4(n-6) AA 18:3(n-3) 20:5(n-3) linoléique EPA Résolution de l inflammation 13
British j pharmacol; 2008 DHA and EPA are precursors to potent anti-inflammatory mediators Resolvins E 1 (RvE1) 5S,12R,18R - trihydroxy-epa Protectin D1 (PD1) 10R,17S- dihydroxy-dha Gonzalez-Periz et al. (2006) FASEB J, 20: 2537 14
Vieillissement et réponse anticorps Déficit immunitaire démasqué si lié à une maladie et/ou à une malnutrition Plus d auto-anticorps (contre le "soi") et d anticorps antiidiotypes, Baisse d affinité des AC Séroconversion après une réponse vaccinale observée chez 90% des 60 à 70 ans chez 66% des sujets âgés fragilisés ou malades chez - de 30% des patients âgés hospitalisés Deng, J Immunol 2004 qui présentent une MPE Vaccinations et malnutrition Albumine < 30 gr/l = - de 400 CD4+/mm3 Fréquence de la MPE: 5% à domicile, 50% en institution Carences en éléments-trace-essentiels: Zn, vit B6 et B9 Renutrition = amélioration de la réponse anticorps Thérapeutique nutritionnelle avant ou à défaut en même temps que la vaccination = meilleures réponses vaccinales dans ce cas, plus proches de celles du sujet âgé normal 15
Vaccinations et stress AC% 70 30 Stress aucun Conjoints de patients atteints d Alzheimer, 73 ans, 1 mois après V. Résultats identiques pou IL1 beta et IL2 Pas de différences pour CD3, CD4, CD8 Relation avec Sd dépressif. «Switch»réponse TH1 vers TH2 Kiecolt-Glaser, Proc Natl Acad Sci Usa, 1996 Glaser, J Gerontol, 2001 Quelles vaccinations? La grippe: compléments nutritionnels avant, ou simultanés + protection du personnel et personnes en contact fréquent Tétanos: indispensable (chutes!..), tous les 10 (5?) ans Anti-pneumococcique: 1 seule injection (23 sérotypes) 90% des sujets âgés protégés Tous les 5 ans (3?) 16
La Grippe La grippe est une maladie qui peut-être mortelle chez les personnes âgées De nombreuses études ont démontré l efficacité clinique de la vaccination grippale Cependant la vaccination assure dans cette population une protection de 75% pour la prévention des complications ou de la mortalité liée à la grippe Ne protège que contre les vraies grippes. Grippe, suite Bien tolérée Dans 20 à 30% des cas réactions locales immédiates Dans 3 à 12% des cas apparition de réactions bénignes disparaissant en 48 h. Pas de contre indication à la vaccination grippale La vaccination réduit la morbimortalité durant les périodes d épidémies grippales Hayward et al, BMJ 2006 17
Grippe, suite Hôpitaux gériatriques : incitation vaccinale de leur personnel Plusieurs études on montré que l épidémie grippale pouvait rentrer dans les instituions gériatriques par le personnel soignant La vaccination du personnel soignant des services de long séjour gériatrique réduit la mortalité globale des sujets âgés et la fréquence de survenue des syndromes d allure grippale. Anti-pneumococcique Les pneumonies sont la première cause de mortalité infectieuse chez les personnes âgées Le pneumocoque est la première étiologie des pneumonies. Fréquence croissante des pneumocoques de sensibilité diminuée résistants aux beta-lactamines est actuellement un facteur aggravant supplémentaire La vaccination anti-pneumococcique est peu utilisée en France. 18
Anti-pneumococcique Vaccin purifié de 23 sérotypes de pneumocoques S administre en une seule injection 98% des adultes atteignaient des taux protecteurs contre 90% des sujets âgés. Revacciner tous les 5 ans Il est probable que la vaccination doive être pratiquée de façon plus rapprochée chez les sujets âgés malades, tous les 3 ans Des études complémentaires sont nécessaires avant que les recommandations vaccinales actuelles soient modifiées Conclusion déséquilibre, inapparent, entre réponses i. innée et spécifique risque élevé si co-morbidité et malnutrition penser à la réponse inflammatoire chronique sénile intérêt des interventions nutritionnelles, globales, mais aussi qualitatives (lipides, vit D) 19
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