Hépatite B Le virus Structure et caractéristiques o o o Famille des Hepadnaviridae Genre orthohepadnavirus Enveloppé, capside icosaédrique, 42 nm 1
Le virus Structure et caractéristiques En microscopie électronique: Particules sphériques (42nm) = virions (particule de Dane) Particules non infectieuses (enveloppes vides) forme sphérique ou bâtonnet Le virus Structure et caractéristiques Virus extrêmement résistant dans le milieu extérieur Résistant à la dessiccation, à la chaleur Pouvoir infectieux intact des années à 20 C Inactivé après quelques minutes à 100 C Inactivé au contact d une solution d hypochlorite de Na à 5% 2
Le virus Génome Brin comporte 4 phases ouvertes de lecture (ORF) qui se chevauchent, même orientation transcriptionnelle 4 gènes principaux Gène prés/s Gène préc/c Gène P Gène X 3
Epidémiologie Virus strictement humain découvert en 1964 Problème de santé publique En France: - prévalence hépatite B chronique = 0,65% en 2004 - incidence annuelle = 10 nouveaux cas pour 100 000 individus Dans le monde: - 2 milliards de personnes infectées - 400 millions de porteurs chroniques du VHB - 1 million de morts par an Principale cause de cancer primitif du foie 4
Epidémiologie Epidémiologie Transmission horizontale : Sexuelle Parentérale (toxicomanie IV, transfusion, MDS, soignants, tatouages) AES : le risque d infection lié à une piqûre est de 20 à 30 % Autres liquides biologiques (lait, salive, larmes, urines ) Inexpliquée dans 30 % des cas Risque de chronicité décroissant avec l âge la contagiosité sanguine du VHB est 10 fois sup. à celle du VHC et 100 fois plus élevée que celle du VIH 5
Epidémiologie Transmission verticale : mère - enfant Période péri-natale 90% d infection chronique pour le NNé Fonction de la virémie maternelle 100% si ADN+, HBs+ et HBe + <10% si HBe - Pathologie plus agressive ++ pays en voie de développement Physiopathologie o Virus peu cytolytique o Tropisme essentiellement hépatocytaire o Retrouvé dans cellules de la moelle osseuse, cellules mononuclées du sang périphérique, pancréas, reins et peau o Réponse immune B et T o Destruction hépatique liée à la réponse immune de l'hôte =>Immunodéprimés font peu d'hépatites aiguës mais plus d'hépatites chroniques 6
Histoire naturelle de l infection par l HBV chez l adulte Contage Incubation : 30 à 120j Hépatite aiguë 90% Asymptomatique 10% Symptomatique Dont <1% Hépatites fulminantes >90% Guérison 5% Infection chronique >90% Guérison 70% Hépatite chronique «Portage sain» 30% Mutants pré-c : 60% des cas 15% Cirrhose Hépatocarcinome 20% (4%/an) 38%/mutants pré-c Même incidence/mutants pré-c Antigènes et anticorps, suivi de l infection Diagnostic direct Ag HBs sérique ou cytoplasme des hépatocytes: ELISA Hépatite aigue, chronique ou réactivation Ag Hbe sérique : ELISA Marqueur de réplication virale Absent chez les mutants préc ADN : PCR quantitative Marqueur de réplication virale, suivi thérapeutique 7
Antigènes et anticorps, suivi de l infection Diagnostic indirect (ELISA) Ac anti HBs => immunisation vaccinale ou guérison Ac anti HBc => marqueur d un contact avec le virus Si Ig M anti HBc => infection récente Si Ig G anti HBc => infection ancienne Ac anti HBe => faible réplication virale séroconversion «e» de pronostic favorable Antigènes et anticorps, suivi de l infection 8
Antigènes et anticorps, suivi de l infection Antigènes et anticorps, suivi de l infection Evolution de l hépatite chronique: 1- Immunotolérance = multiplication virale ADN et Hbe +++, ASAT/ALAT normales 2- Clairance immunitaire = séroconversion e Diminution de la réplication et donc de l ADN et Hbe, ALAT/ASAT très augmentées 3- Portage inactif d HBs Pas de lésions hépatique, réplication faible Ag HBs + / Ag Hbe - / ADN < 2000 UI/ml Ac anti-hbc+ / Ac anti-hbe + 4- Réactivation Lésions hépatiques 9
Antigènes et anticorps, suivi de l infection Mutants precore En phase aigue ou chronique Pas production d Ag HBe (réplication ou non) L absence d Ag HBe ne traduit pas l absence de réplication ADN viral fait la différence o Mutants «s» Peu fréquents en France Met en défaut les tests pour la détection de l Ag HBs Antigènes et anticorps, suivi de l infection 10
Traitements préventifs Mesures préventives générales Prévention des IST Exclusion des dons de sang, tissus ou organes des patients porteurs de l AgHBs/et, ou de l Ac anti-hbc. Sécurisation des dérivés du sang stables. Immunothérapie passive par Ig spécifiques anti HBs(HBIg) AES avec Ag HBs + chez non vaccinés Chez le nné de mère positive pour pour l Ag HBs Après transplantation hépatique chez le sujet porteur du virus Proviennent des donneurs immunisés contre VHB Protection transitoire Analogues nucléosidiques préventifs si traitement immuno-suppresseur si Ac anti- Hbc +: -risque de réactivation même si ancienne hépatite B guérie (persistance de l ADNccc). 11
Traitements curatifs : -interferon : ttt court (3 à 6 mois), effets indésirables importants -analogues nucléotidiques et nucléosidiques : mieux bien tolérés, ttt à vie Critères de réponse au traitement : -virologiques : diminution de la CV, disparition Ag HBe, acquisition Ac anti-hbe - - -biochimiques : normalisation ASAT/ALAT -histologiques : amélioration des scores d inflammation et/ou de fibrose o Indications thérapeutiques :. charge virale > 2000 UI/ml. transaminases > normale. lésions hépatiques nécrotico-inflammatoire ou fibrose (>A1 ou >F1). patient immunodéprimé. cirrhose décompensée : urgent o PBH : -indiquée si ALAT/ASAT >Nale ou ADN>2000 UI/ml ou autres causes d hépatopathie (alcool, stéatose, coinfection VHC, etc ) -inutile chez l immunotolérant et les cirrhoses évidentes -sinon tests hépatiques non invasifs. 12
o Prendre en compte l âge, l état du patient et ses ATCD o Suivi de la charge virale /3mois o Séquençage pour détection mutation de résistance si réponse virologique partielle ou rebond virologique Interferon : -séroconversion HBe durable -peu efficace sur les mutants préc Analogues : -séroconversion HBe qui peut ne pas être définitive -efficace sur les mutants préc o Séroconversion HBs et disparition Ag HBs : -interferon < 1% -analogues : impossible 13
Interferon alpha Propriétés anti-virale, immunomodulatrice, antiproliférative et anti-fibrosant Activation d une enzyme intracellulaire capable de détruire l ARN messager viral Réponse dépendante du génotype séroconversion Hbe génotypes A et C > B et D Mais exacerbation biologique possible de l hépatite Proscrit chez les personnes ayant une cirrhose décompensée Interferon pégylé: processus qui permet de prolonger la demi vie du produit et son efficacité Augmentation de 10% de l efficacité en terme de négativation de l ADN et de séroconversion Hbe/anti- Hbe Virosuppression = 25% Séroconversion = 32% Nombreux effets secondaires: syndrome pseudogrippal/dépression/complications hématologiques dermato 14
Analogues nucléotiques/nucléosidiques Lamivudine Adefovir Entécavir Telbivudine Ténofovir Ténofovir+emtricitabine si co-infection VIH Analogues nucléotiques/nucléosidiques Possibilité d induction de résistance par mutation du gène de l ADN polymérase, surtout lamivudine et adefovir Résistances croisées entre les molécules d un même groupe Pas de résistance au ténofovir 15
Vaccination -1975: Ag HBs purifié à partir de plasma de porteurs chroniques -1986: génie génétique -réduction morbi-mortalité -réduction portage chronique et donc du réservoir La politique de vaccination contre l hépatite B en France repose sur deux stratégies : -l identification et la vaccination des personnes à risque élevé d exposition ou exposition à un risque professionnel -la vaccination des nourrissons et le rattrapage des enfants et adolescents jusqu à l âge de 15 ans révolus, dans la perspective de contrôle à plus long terme de l hépatite B Schéma vaccinal en population générale, un schéma préférentiel : -3 injections, qui respectent un intervalle d au moins 1 mois entre la première et la deuxième injection, et un intervalle compris entre 5 et 12 mois entre la deuxième et la troisième injection: exemple 0, 1, 6 mois. -au-delà des trois injections de ce schéma initial, les rappels systématiques de vaccin contre l hépatite B ne restent recommandés que dans des situations particulières. 16
Vaccination pour les adolescents âgés de 11 à 15 ans révolus, non antérieurement vaccinés : - soit le schéma classique à trois doses (cf. cidessus) - soit un schéma à 2 doses, avec un des deux vaccins ayant l AMM pour cette indication (ENGERIX B 20 μg ou vaccin GENHEVAC B Pasteur 20 μg) en respectant un intervalle de 6 mois entre les deux doses, et en l absence de risque élevé d infection par le virus de l hépatite B dans les six mois qui séparent les deux injections. Pour les nouveau-nés de mère porteuse de l antigène HBs : -la vaccination impérativement à la naissance -trois injections 0, 1 et 6 mois avec un vaccin autre que HBVAXPRO 5 μg31 -la première dose associée à l administration d IgG anti- HBs. -schéma à 4 doses (0, 1, 2 et 6 mois) recommandé pour les prématurés < 32 semaines ou de poids < 2,3 kg 17
Pour certains cas particuliers : -un schéma en 4 doses : trois doses rapprochées et une quatrième dose 1 an plus tard -proposé lorsque l immunité doit être rapidement acquise -indications :. étudiants non vaccinés des filières médicales et paramédicales. départ imminent pour un séjour prolongé en zone de moyenne ou de forte endémie Effets secondaires potentiel de la vaccination : -pas d arguments en faveur de l existence d une association des maladies autres que les atteintes démyélinisantes et la vaccination -pas d arguments en faveur de l existence d une association des atteintes démyélinisantes et la vaccination 18