ETUDE AFR 10 (CODE ETUDE CSTI 571 AFR19)

Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mésylate + Interféron-alfa 2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2) ETUDE AFR 10 (CODE ETUDE CSTI 571 AFR19) ESSAI THERAPEUTIQUE DE PHASE I/II EVALUANT L'EFFICACITE ET LA TOLERANCE D UN TRAITEMENT PAR L'ASSOCIATION IMATINIB MESYLATE + INTERFERON-α2A PEGYLE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE RESISTANTS OU REFRACTAIRES SUR LE PLAN CYTOGENETIQUE A L'IMATINIB MESYLATE UTILISE EN MONOTHERAPIE PENDANT AU MINIMUM UN AN Etude multicentrique de phase I/II non randomisée avec bénéfice individuel direct Coordination: Dr F. Nicolini Promotion: Hospices Civils de Lyon Inclusions: Mme C. Vigouroux Unité de Recherche Clinique Service d'hématologie Clinique Pavillon E Hôpital Edouard Herriot 69437 LYON Cédex 03 Tél : 04.72.11.73.13, Fax : 04.72.11.73.03 - FRANCE INTERGROUPE DES LEUCEMIES MYELOÏDES CHRONIQUES - FI (ϕ) LMC - 1/8686

TABLE DES MATIERES PRESENTATION DE L'ETUDE... 44 INVESTIGATEURS ET LIEUX DE LA RECHERCHE... 55 SYNOPSIS... 77 1.1. OBJECTIFS DE L'ETUDE... 88 1.2. RATIONNEL... 88 1.2.1. Le traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique... 88 1.2.1.1. Caractéristiques de la maladie et options thérapeutiques.... 88 1.2.1.2. Justifications de l Imatinib mesylate.... 99 1.2.1.3. Justification de l'augmentation de dose d'imatinib mesylate.... 1010 1.2.1.4. Doses d'imatinib mesylate.... 1010 1.2.1.5. Informations sur l'imatinib mesylate.... 1111 1.2.2. Justification de l'ifn pégylé et de l association Imatinib mesylate et IFNalfa pegylé.... 1111 1.2.2.1. IFN-α2a pégylé.... 1111 1.2.2.2. Associations Imatinib mesylate + IFN-α2a non pégylé.... 1111 1.2.2.3. Associations Imatinib mesylate + IFN-α2apégylé.... 1212 1.2.2.4. Doses d IFN-α2a pégylé.... 1313 1.2.2.5. Informations sur l IFN-α2a pégylé.... 1313 2. CONSIDERATIONS ETHIQUES - COMITE D'ETHIQUE.... 1313 2.1. RATIONNEL, RAPPORT BENEFICES/RISQUES... 1313 2.2. PROTECTION DES PATIENTS.... 1313 2.2.1. Consentement éclairé... 1313 2.2.2. CCPPRB... 1414 2.2.3. Début de l étude... 1414 2.2.4. Fin de l'étude... 1414 2.2.5. Réglementation... 1414 2.3. ASSURANCE... 1414 3. SELECTION DES PATIENTS.... 1414 3.1. DEFINITION DES ETATS RESISTANTS OU REFRACTAIRES SUR LE PLAN CYTOGENETIQUE, A L'IMATINIB MESYLATE. 1414 3.2. CRITERES D'INCLUSION... 1515 3.3. CRITERES DE NON INCLUSION... 1515 4. TRAITEMENTS.... 1616 4.1. ADMINISTRATION DE L'IMATINIB MESYLATE.... 1616 4.1.1. Description: formule et stabilité... 1616 4.1.2. Conservation... 1616 4.1.3. Mode d'administration... 1616 4.1.4. Précautions d'emploi... 1616 4.2. ADMINISTRATION DE L'IFN-α2A PEGYLE (PEGASYS ).... 1616 4.2.1. Le Pegasys @ se présente sous forme de flacons prêts à l'emploi.... 1616 4.2.2. Administration du Pegasys @.... 1616 4.3. TRAITEMENTS ASSOCIES.... 1617 4.4. PROTOCOLE THERAPEUTIQUE.... 1717 4.4.1. Le traitement par Imatinib mesylate... 1717 4.4.2. Le traitement par IFN-α2a pégylé (Pegasys )... 1717 4.4.3. Modifications de doses pour toxicité hématologique... 1718 4.4.4. Modifications de doses pour toxicités extra-hématologiques... 1818 4.4.5. Durée du traitement par Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé... 1818 5. CRITERES D'EFFICACITE.... 1919 5.1. CRITERES D'EFFICACITE... 1919 5.2. DEFINITION DES REPONSES.... 1919 5.3. LA SURVIE... 1919 6. BILAN INITIAL ET SUIVI DES PATIENTS.... 1919 6.1. ENREGISTREMENT... 1919 6.2. EXAMEN ET BILAN INITIAL (VOIR ANNEXE 7)... 1920 2/8686

6.3. BILANS LE PREMIER MOIS (VOIR ANNEXE 7).... 2020 6.4. BILANS LES 12 PREMIERS MOIS (VOIR ANNEXE 7).... 2021 6.5. BILANS ULTERIEURS (VOIR ANNEXE 7), JUSQU AU DECES DU PATIENT.... 2121 6.6. VISITE DE SORTIE D'ETUDE.... 2121 6.7. EVENEMENTS INDESIRABLES.... 2121 6.7.1. Définitions... 2121 6.7.2. Critères étudiés... 2222 6.7.3. Transmission et déclaration des effets indésirables... 2222 7. ASPECTS METHODOLOGIQUES ET STATISTIQUES... 2323 7.1. NOMBRE ET PRESENTATION DES PATIENTS.... 2323 7.2. REMPLACEMENT DES PATIENTS.... 2323 7.3. TOLERANCE... 2324 7.4. ESTIMATION DE L EFFICACITE.... 2424 7.5. SURVEILLANCE DE L ETUDE.... 2425 8. EXPLOITATION DES DONNEES ET ASSURANCE QUALITE... 2525 8.1. MONITORING... 2525 8.2. TRAITEMENT DES DONNEES... 2626 8.3. DECLARATION IMMEDIATE DES EVENEMENTS INDESIRABLES... 2626 8.4. FIN PREMATUREE DE L'ETUDE... 2626 8.5. CONFIDENTIALITE... 2626 8.6. RAPPORT FINAL... 2727 8.7. PUBLICATIONS.... 2727 8.8. AUDITS.... 2727 8.9. AUTORITE D'EXECUTION... 2727 9. REFERENCES.... 2828 10. ANNEXES... 3131 ANNEXE 1 : DEFINITIONS : RCH, RCM, RCP, RCm, RCC, ACCELERATION, ACUTISATION... 3131 ANNEXE 2 : CRITERES DE TOXICITE (NCI/NIH)... 3232 ANNEXE 3 : DECLARATION D HELSINKI... 5858 ANNEXE 4 : LETTRE D INFORMATION... 6262 ANNEXE 5: CONSENTEMENT ECLAIRE... 6767 ANNEXE 5BIS: CONSENTEMENT ECLAIRE GENETIQUE ET BIOLOGIQUE... 6969 ANNEXE 6: FICHE D ENREGISTREMENT... 7070 ANNEXE 6BIS:FICHE DE RETOUR D'ENREGISTREMENT... 7171 ANNEXE 7: SUIVI CLINIQUE ET BIOLOGIQUE... 7272 ANNEXE 8: AVIS DU CCPPRB... 7373 ANNEXE 9: ASSURANCE... 7474 ANNEXE 10: ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES AVEC L'IMATINIB MESYLATE... 7575 ANNEXE 11: FICHE PRODUIT PEGASYS.... 7676 3/8686

PRESENTATION DE L'ETUDE Titre ESSAI THERAPEUTIQUE DE PHASE I/II EVALUANT L'EFFICACITE ET LA TOLERANCE D UN TRAITEMENT PAR L'ASSOCIATION IMATINIB MESYLATE + INTERFERON ALFA 2A PEGYLE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE RESISTANTS OU REFRACTAIRES SUR LE PLAN CYTOGENETIQUE A L IMATINIB MESYLATE UTILISE EN MONOTHERAPIE PENDANT AU MINIMUM UN AN Nom des produits Imatinib mesylate, Interféron-alfa 2a pégylé Période d'étude Mars 2004 Mars 2005 Comité de pilotage Coordonnateur Investigateurs Biostatisticien Promoteur Enregistrement des patients Surveillance de l étude Déclaration d'évènements indésirables graves - Nicolini F, Michallet M, Mahon F-X, Rousselot Ph, Guilhot F, Rigal-Huguet F., Legros L, Cony-Makhoul P, Preudhomme C, Marit G. - Nicolini F. Abgrall J.F, Bouscary D, Brière J, Buzyn A, Castaigne S, Cony-Makhoul P, De Revel T, Dumont J, Facon T, Gardembas M, Goldschmidt E, Guerci A, Guilhot F, Guyotat D, Huguet F, Ifrah N, Legros L, Mahon F-X, Maloisel F, Marit G, Michallet M, Najman A, Nicolini F, Pautas. C, Reiffers J, Rio B, Rousselot P, Tulliez M, Vey N, Vigier M. Lé Q-H. Hospices Civils de Lyon- Hôpital Edouard Herriot Mme Céline VIGOUROUX Unité de recherche clinique Service d'hématologique Clinique Hôpital Edouard Herriot 5, place d'arsonval- 69437 LYON Cedex 03 Tél : 04 72 11 73 13 - Fax : 04 72 11 74 03 e-mail:celine.vigouroux@chu-lyon.fr 4/8686

INVESTIGATEURS ET LIEUX DE LA RECHERCHE Centre n 01 : Pr GUILHOT François. Département d'hématologie et Oncologie - Hôpital Jean Bernard - CHU de Poitiers - 86021 POITIERS Cédex Tél : 05.49.44. 44.72 - Fax : 05.49.44.38.63 e-mail: f.guilhot@chu-poitiers.fr Centre n 02 : Pr REIFFERS Josy; Pr MARIT Gérald ; Pr MAHON François-Xavier ; Dr TABRIZI Reza ; Pr BOIRON Jean-Michel ; Dr PIGNEUX Arnaud, Dr LEGUAY Thibaut ; Dr BOUABDALLAH Kamal Service d'hématologie Clinique, Avenue de Magellan - Hôpital Haut Lévêque - 33604 PESSAC Tél : 05 57 65 65.11 - Fax : 05 57 65 65 14 e-mail: francois-xavier.mahon@umr5540.ubordeaux2.fr, gerald.marit@chu-bordeaux.fr Centre n 03 : Dr ROUSSELOT Philippe. Fédération d'hématologie et d'oncologie - Service Clinique des Maladies du Sang - Myosotis 3ème étage - Hôpital Saint Louis - 1 Avenue Claude Vellefaux - 75475 PARIS Cedex 10 Tél : 01.42.49.96.43 - Fax : 01.42.49.93.45 e-mail: philippe.rousselot@chu-stlouis.fr Centre n 04 : Dr RIGAL-HUGUET Françoise ; Dr NOUVEL Christiane. Service d'hématologie Clinique- Hôpital Purpan - 31059 TOULOUSE Tél : 05.61..77.22.33 - Fax : 05.61.77.75.41 e-mail: HUGUET.F@chu-toulouse.fr Centre n 05 : Dr BUZYN Agnès. Service d Hématologie Clinique-Hôpital Necker-Enfants Malades-75011 PARIS Tel : 01.44.49.52.86 - Fax : 01.44.49.52.80 e-mail: agnes.buzyn@nck.ap-hop-paris.fr Centre n 06 : Dr. MALOISEL Frédéric. Service d'onco-hématologie - Hôpital de Hautepierre - Avenue Molière - 67098 STRASBOURG Tél : 03.88.12.76.67 - Fax : 03.88.12.76.81 e-mail: f.maloisel@chu-strasbourg.fr Centre n 07 : Pr FACON Thierry. Service des Maladies du Sang - Hôpital Claude Huriez - Place de Verdun - 59037 LILLE Tél : 03.20.44.42.90 - Fax : 03.20.44.40.94 - e-mail: t-facon@chru-lille.fr Centre n 08 : Dr GUERCI Agnès. Service de Médecine A - C.H.U. Brabois - Allée du Morvan - 54500 VANDOEUVRE LES NANCY Tél : 03.83.15.30.30 - Fax : 03.83.15.35.58 e-mail: hematologie@chu-nancy.fr Centre n 09 : Pr TULLIEZ Michel. Laboratoire d'hématologie - Hôpital Henri Mondor - 51 Av Maréchal de Lattre de Tassigny - 94000 CRETEIL Tél : 01.49.81.20.51 - Fax : 01.49.81.20.67 e-mail: michel.tulliez@hmn.ap-hop-paris.fr Centre n 10 : Dr CHEVALLIER Patrice Dr DUBRUILLE Viviane Dr VIGOUROUX Stéphane Service d'hémato-cancérologie - CHU Hôtel-Dieu - Place Alexis Ricordeau - BP 1005-44035 NANTES Tél : 02.40.08.32.89 - Fax : 02.40.08.32.50 e-mail: Centre n 11 : Pr BERTHOUX. Service d'hématologie Clinique- Hôpital Morvan - 5 Avenue Foch - 29200 BREST Tél : 02.98.22.34.45 - Fax : 02.98.46.15.22 e-mail : ChristianBerthou@wanadoo.fr Centre n 12 : Pr IFRAH Norbert - Dr GARDEMBAS-PAIN Martine. Service de Médecine D - C.H.U. d'angers - 4 Rue Larrey - 49033 ANGERS, Cedex 01. Tél : 02.41.35.47.05 - Fax : 02.41.35. 53.81 - e-mail: magardembas@chu-angers.fr Centre n 13 : Dr NICOLINI Franck Pr MICHALLET Mauricette. Service d'hématologie - Hôpital Edouard Herriot - 5 Place d'arsonval - 69437 LYON Cedex 03 Tél : 04.72.11.73 15- Fax : 04.72.11.74.04 e-mail: mauricette.michallet@chulyon.fr/franck.nicolini@chu-lyon.fr Centre n 14 : Dr VEY Norbert. Service d'hématotologie- Institut Paoli -Calmette Boulevard Sainte Marguerite -13273 MARSEILLE Cedex 9 5/8686

Tél : 04.91.22.33.33 - Fax : 04.91.22.35.79 e-mail: veyn@marseille.fnclcc.fr Centre n 15 : Dr LEGROS Laurence. Service d Hématologie Hôpital Archet 1 151 Rte de St Antoine BP 3079, 06202 NICE Cedex 3 Tel : 04.92.03.58.44 Fax : 04.92.03.58.95 e-mail: legros@unice.fr Centre n 16 : Pr GUYOTAT Denis. Service d'hématologie Clinique-Hôpital Nord-St Priest en Jarez - 42055 SAINT ETIENNE Cedex 2 Tél : 04.77.82.83.63 - Fax : 04.77.82.84.55 - e-mail: guyotat@univ-st-etienne.fr Centre n 17 : Pr BRIERE Jean. Service d'hématologie - Hôpital Beaujon - 100 Bd du Général Leclerc - 92100 CLICHY Tél : 01.40.87.58.88 - Fax : 01.40.87.54.87 e-mail: jean.briere@bjn.ap-hop-paris.fr Centre n 18 : Pr NAJMAN Albert Dr FOUILLARD Loïc. Service des Maladies du Sang - CHU Saint Antoine - 184 Rue du Fg Saint Antoine - 75571 PARIS Tél : 01.49.28.26.20 - Fax : 01.43.44.55.01 - e-mail:albert.najman@sa.ap-hopparis.fr/loic.fouillard@sat.ap-hop-paris.fr Centre n 19 : Dr RIO Bernard. Service d Hématologie 1 place du Parvis Notre Dame -CHU Hôtel Dieu -75181 Paris Cedex 04 Tel : 01.42.34.84.13 Fax : 01.42.34.84.06 e-mail: bernard.rio@htp.ap-hop-paris.fr Centre n 20: Dr De REVEL Thierry. Service d'hématologie Hôpital Percy 101, avenue Henri Barbusse 92141 CLAMART Cédex Tel : 01.41.46.63.03 Fax : 01.41.46.64.55 e-mail: HEMATOLOGIE.PERCY@wanadoo.fr Centre n 21: Dr DUMONT Janine. Service d'hématologie Institut Curie 26, rue d'ulm 75231 PARIS Cédex 05 Tel : 01.44.32.46.92 Fax : 01.44.32.46.93 e-mail: janine.dumont@curie.net Centre n 22: Dr BOUSCARY Didier. Service d'hématologie Hôpital Cochin 27, rue du faubourg Saint Jacques 75679 PARIS Cédex 14 Tel : 01.58.41.21.34 Fax : 01.58.41.20.90 e-mail: didier.bouscary@cch.ap-hop-paris.fr Centre n 23: Pr CASTAIGNE Sylvie. Service d'hématologie Hôpital A. Mignot 177, rue de Versailles 78153 LE CHESNAY Cédex Tel : 01.39.63.89.09 Fax : 01.39.63.94.08 e-mail: scastaigne@ch-versailles.fr Centre n 24: Dr GOLDSCHMIDT Emma. Service des Maladies Sanguines immunitaires et Tumorales Hôpital Paul. Brousse 12, avenue Paul Vaillant Couturier 94800 VILLEJUIF Tel : 01.58.41.21.19 Fax : 01.45.59.35.71 e-mail: emma.goldschmidt@pbr.ap-hop-paris.fr Centre n 25: Dr Magda PASZEK-ALEXIS. Service d Hématologie CHR Hôpital de la Source 14, av. de l Hôpital 45100 ORLEANS Tel : 02.38.22.95.46 e-mail: magda.alexis@chr-orleans.fr 6/8686

SYNOPSIS Investigateur coordonnateur Objectif Principal F. NICOLINI Etudier les taux de réponse cytogénétique (% de mitoses Ph1 + ) et moléculaire après 1 an d association Imatinib mesylate + Interféron-α2a pégylé. Objectifs Secondaires - Evaluer la tolérance de l association - Evaluer le maintien de réponse hématologique complète - Estimer la survie de la population traitée Critères d'inclusion - LMC Ph1 + en phase chronique confirmée par un examen cytogénétique, en rémission hématologique complète sous Imatinib mesylate. - Absence de rémission cytogénétique majeure lors de l'inclusion, après un minimum de 1 an de traitement par Imatinib mesylate seul, dont un minimum de 90 jours à une dose 600 mg/jour. - Hommes et femmes 18 ans. - Consentement éclairé signé. - Pas de greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques envisagée. - Performans status grade 0-2 (ECOG). - SGOT et SGPT <3N - Bilirubine sérique < 1,5 N - Créatinine sérique < 1,5 N Produits à l'étude - IMATINIB MESYLATE Glivec - Forme: Gélules à 100 mg. - Voie: Voie orale. - Doses de départ: 600 mg/jour - Adaptation posologique: Se référer au chapitre 4 pour les détails. - Durée du traitement: Jusqu à échec, intolérance, décision du patient et/ou médecin, décès. - INTERFERON ALFA 2A PEGYLE - Forme : - Voie d administration: - Doses de départ et Durée du traitement: - Adaptation posologique: Statistiques Pegasys Seringues prêtes à l'emploi. Voie sous-cutanée. 90 µg une fois par semaine jusqu à échec, intolérance, décision du patient et/ou médecin, décès. Se référer au chapitre 4 pour les détails. Essai multicentrique de phase I/II, ouvert, non randomisé, avec bénéfice individuel direct. - Nombre de patients: 30 patients. Critères de jugement - Efficacité: - Taux de réponse cytogénétique (% de mitoses Ph1 + au caryotype) et moléculaire après 1 an d association Imatinib mesylate + Interféron-α pégylé. - Maintien de réponse hématologique complète. - Survie. - Tolérance: - Tolérance hématologique jugée sur le nombre et l intensité des périodes de cytopénie. - Tolérance extra-hématologique. Période de recrutement Mars 2003 Mars 2005 Durée de l étude Mars 2003 Février 2006 7/8686

1. JUSTIFICATION ET OBJECTIFS DE L'ETUDE. 1.1. Objectifs de l'étude. - Objectif primaire: Etudier les taux de réponse cytogénétique (% de mitoses Ph1 + en caryotypie conventionnelle) et moléculaire, après traitement associant IFNα2a pégylé + Imatinib mesylate, de patients atteints de LMC chromosome philadelphie positive réfractaires ou résistants sur le plan cytogénétique après un an de traitement ou plus par Imatinib mesylate, dont au moins 90 jours à une posologie de 600 mg/jour. - Objectifs secondaires: - Apprécier la tolérance hématologique et extra-hématologique de l'association. - Etudier le maintien de la réponse hématologique complète. - Estimer la survie globale. 1.2. Rationnel 1.2.1. Le traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique. 1.2.1.1. Caractéristiques de la maladie et options thérapeutiques. La leucémie myéloïde chronique (LMC) est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par la présence d'une anomalie chromosomique récurrente quasi constante, le chromosome Philadelphie (Ph1 + ) 1,2. Cette anomalie est une translocation réciproque acquise, la t(9;22) (q34.1; q11.2) correspondant à une transposition du proto-oncogène c-abl (chromosome 9) sur le gène Bcr (chromosome 22) 3. Le gène chimérique Bcr-Abl est transcrit en un ARN messager chimérique 4, puis traduit en une protéine chimérique de 210 kda (p210) à activité tyrosinekinase responsable de la transformation leucémique 5,6. L activité tyrosine kinase de la protéine de fusion Bcr-Abl est responsable de sa capacité transformante 7. L'âge médian au diagnostic de la LMC est de 45 ans. La maladie évolue en deux phases, une phase chronique qui dure en moyenne 42 mois, puis une phase de transformation (phase accélérée ou crise blastique) d une durée médiane de 3 à 6 mois. La survie médiane des patients en phase chronique et traités par chimiothérapie conventionnelle (Busulfan, Hydroxyurée) est de 3 à 5 ans, l'évolution se faisant inéluctablement vers une transformation aiguë 8. La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques, possible dans environ 18% des cas, reste jusqu ici la seule thérapeutique éradicatrice de la maladie 9. Les résultats sont d autant meilleurs si elle a lieu dans les 12 mois suivant le diagnostic, avec une survie de l ordre de 70% à 5 ans 10,11. L autogreffe de cellules souches hématopoïétiques en phase chronique, bien 8/8686

qu ayant donné des résultats encourageants 12 reste controversée, en l absence d étude randomisée publiée. L interféron-α (IFN-α) introduit au début des années 1980 13 représente une option thérapeutique majeure pour les patients non éligibles pour la transplantation de cellules souches hématopoïétiques. En effet, l IFN-α en monothérapie peut induire 85 à 90% de Rémissions Hématologiques Complètes (RCH), 6-30% de Rémissions Cytogénétiques Majeures (RCM), et 4-12% de Rémissions Cytogénétiques Complètes (RCC) 14. Les taux de rémissions cytogénétiques sont associés à une survie prolongée 14-18. L association de l Aracytine sous-cutanée en cures discontinues à l IFN-α a permis d améliorer encore ces résultats 19,20. 1.2.1.2. Justifications de l Imatinib mesylate. L Imatinib mesylate (4-[4-méthyl-1-piperazinyl)méthyl]-N-[4-méthyl-3-[[4-(3- pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phényl]benzamide méthanesulfonate) exerce une inhibition quasi spécifique et compétitive de l activité tyrosine kinase de la protéine de fusion Bcr-Abl, démontrée dans des lignées cellulaires Bcr-Abl + et dans des cellules primaires de LMC 21-24. Cette activité anti-leucémique a également été démontrée in vivo chez l animal 25. Les premiers essais cliniques avec cette molécule ont débuté en Juin 1998, où un essai de phase I a permis de déterminer les doses thérapeutiques adéquates 26. Cent quarante-neuf patients ont été inclus. Les patients en phase chronique (n=84) ont reçu des doses d Imatinib mesylate de 25 mg à 1000 mg par jour. Parmi ces patients, 37 étaient en résistance ou en rechute hématologique, 33 en résistance ou en rechute cytogénétique et 14 intolérants, à l IFN-α. La durée médiane de la maladie était de 3,8 ans. La durée médiane de traitement par Imatinib mesylate était de 310 jours. Parmi les 54 patients qui ont été traités à 300 mg/jour ou plus, 53 (98%) ont été mis en RCH; parmi eux 29 soit 53% ont eu une RCM ou une Rémission Cytogénétique mineure (RCm). Parmi les répondeurs cytogénétiques, 17 étaient en réponse majeure et 7 en RCC. Des réponses cytogénétiques ont été observées dès le 2 ème mois de traitement. Le temps médian pour obtenir la meilleure réponse cytogénétique a été de 148 jours (48-331). Parmi les 7 patients en RCC, 1 patient était en réponse moléculaire complète. L Imatinib mesylate en monothérapie a ensuite été testé au cours d un essai de phase II, chez 532 patients atteints de LMC phase chronique, résistantes, réfractaires ou intolérantes à l IFN-α (résistants hématologiques: 157 patients (30%); résistants cytogénétiques 183 patients (34%), intolérants 192 patients (36%)) 27. Les durées médianes d évolution de la maladie depuis le diagnostic étaient respectivement de 34, 42 et 26 mois pour les 3 cohortes de patients. L âge médian des malades était de 56 ans. Les patients ont reçu 254 jours d Imatinib mesylate à la posologie de 400 mg/jour. Après 18 mois de traitement le taux de RCM était de 60% (41% en RCC et 19% en RCP). Le taux global de RCM est à 26 mois de 9/8686

64% (dont 49% de RCC). L analyse des réponses cytogénétiques montre que les patients inclus pour intolérance sont plus fréquemment en RCC que les patients inclus pour résistance cytogénétique ou hématologique. Les effets secondaires mineurs- les plus fréquents ont été des nausées (40% des patients), des crampes musculaires, œdème du visage (10% des patients), fatigue et diarrhée. L Imatinib mesylate est actuellement en cours d évaluation dans un essai thérapeutique randomisé de phase III (Etude Novartis CSTI 571 106) où l Imatinib mesylate utilisé en monothérapie à la dose de 400 mg/jour est comparé à l association IFN-α + Aracytine dans le traitement des LMC phase chronique de novo au diagnostic. Mille cent six patients ont été inclus dans cette étude internationale et les résultats préliminaires confirment les résultats remarquables de l Imatinib mesylate par rapport à l association IFN-α + Aracytine avec 96% de RCH à 12 mois vs 67%, 84% de RCM à 12 mois vs 30%, respectivement. 1,5% transformations blastiques ont été observées dans la branche Imatinib mesylate vs 7% dans la branche IFN-α + Aracytine, toujours à 12 mois (The IRIS study, CSTI571 0106 newsletter, 5 th issue, July 2002). Par ailleurs, l Imatinib mesylate a été utilisé au cours d essais thérapeutiques de phase II dans les phases accélérées (235 patients 28 ) et blastiques (226 patients 29 ) de la maladie. Malgré des résultats inégalés jusqu ici avec obtention de RCC même à ce stade-là de la maladie, la plupart des patients ont évolué vers une résistance progressive au traitement par Imatinib mesylate. 1.2.1.3. Justification de l'augmentation de dose d'imatinib mesylate. L'incidence globale de la résistance à l'imatinib mesylate à 2 ans chez les patients atteints de LMC en phase chronique résistante à l'ifn-α est de 10% 30. Plusieurs mécanismes peuvent concourir à l'émergence de clones Ph1 + résistants: hyperexpression de Bcr-Abl, amplification du gène Bcr-Abl, mutations du site actif de l'imatinib, élévation des taux sériques d'α1-glycoprotéine acide (chélateur de l'imatinib) et évolution clonale. Sur le plan clinique, une approche intéressante pour contourner cette résistance, peut passer par l'augmentation de la dose quotidienne d'imatinib. Dans une étude récemment publiée, Kantarjian et al. 30 rapportent des taux de réponse cytogénétique globale de 43% (9 réponses sur 21 patients, 1 RCC), chez des patients résistants ou réfractaires sur le plan cytogénétique à l'imatinib mesylate, après augmentation de dose (soit passage de 300 mg/j à 600 mg/j ou de 400 mg/j à 800 mg/j), cependant, le recul était insuffisant (8 mois) pour apprécier de manière correcte la durée et la solidité de la réponse. Néanmoins, il semble licite de proposer dans la présente étude une majoration de dose d'imatinib mesylate, en association avec l'ifn-α pégylé. 1.2.1.4. Doses d'imatinib mesylate. Basé sur les études rapportées aux paragraphes précédents, il semble raisonnable de proposer d'inclure uniquement des patients ayant reçu une dose 10/8686

continue d Imatinib mesylate (Glivec ) à 600mg/j au moins, pendant un minimum de 3 mois, car cette augmentation de dose est susceptible d'induire des réponses cytogénétiques secondaire. Pour les patients n'ayant pas répondu à cette escalade de dose, l'imatinib mésylate à la dose initiale de 600 mg/jour sera associé à une dose initiale de PEG-IFN-α2a (Pegasys ) de 90 µg/semaine à maintenir tant que la tolérance hématologique le permet. 1.2.1.5. Informations sur l'imatinib mesylate. Formule moléculaire: C3OH35N7SO4 Poids moléculaire: 589.72 D.C.I./Nom commercial: STI 571, Imatinib mesylate / Gleevec (USA) Glivec (Europe). Informations générales : se reporter aux mentions légales. 1.2.2. Justification de l'ifn pégylé et de l association Imatinib mesylate et IFN-alfa pegylé. 1.2.2.1. IFN-α2a pégylé. Le profil pharmacocinétique de l'ifn-α est caractérisé par de larges variations de ses concentrations sériques par semaine. L'addition covalente d'un radical pégylé (PEG) de 40 Kd à la molécule d'ifn-α2a rallonge de dix fois la demi-vie de la molécule native, ce qui permet une administration hebdomadaire. Des études précliniques ont démontré que la molécule pégylée conservait ses capacités anti-prolifératives et anti-virales originales. Des essais de phase 1, ont permis de démontré que la tolérance de la molécule pégylée était meilleure que celle de l'ifn natif, ce qui améliorait l'observance. Bien que la supériorité de l'ifn-α2b pégylé sur son équivalent non-pégylé n'ait pas été démontrée dans le traitement des LMC phase chroniques nouvellement diagnostiquées (M. Michallet et al., soumis), l'ifn-α2a pégylé, sensiblement différent de l'ifn-α2b pégylé, semble donner des résultats supérieurs à l'ifn-α2a non pégylé 31, dans une étude randomisée incluant 144 patients. Les taux de RCH à 6 mois sont de 66% pour PEG- IFN-α2a vs 42% pour IFN-α2a et de RCM à 12 mois sont de 35% pour PEG-IFN-α2a vs 18% pour IFN-α2a. 1.2.2.2. Associations Imatinib mesylate + IFN-α2a non pégylé. L Imatinib mesylate induit jusqu à 60% de RCM chez les patients atteints de LMC en phase chronique résistantes, réfractaires ou intolérantes à l IFN, après un suivi médian de 18 mois 27. En d autres termes, 40% des patients n atteignent pas la RCM dans les limites de ce suivi. Une étude rétrospective des patients français inclus dans cette étude internationale, menée au sein du groupe Fi-LMC a pu montrer que 103/225 patients analysables (46 %) après un an de traitement, ne sont pas en RCM 32. In vitro, l Imatinib mesylate et l IFN-α ont un effet inhibiteur de la 11/8686

prolifération additif ou synergique sur des lignées cellulaires Ph + et dans des cultures de progéniteurs médullaires primaires Ph + en milieu semi-solide 33,34, mais également inducteur d apoptose 35. Par ailleurs, l analyse de la réponse moléculaire quantitative de cellules prélevées à 35 patients atteints de LMC en phase chronique précoce, tardive ou blastique, et exposées in vitro à l Imatinib mesylate, IFN-α et Aracytine seuls ou associés, a montré une plus grande efficacité de l association Imatinib mesylate + IFN-α dans les phases tardives et blastiques de la maladie 36. D après ces données, une étude de phase I/II a été menée à partir de Juin 2001, visant à déterminer la tolérance et l efficacité de l association d IFN-α + Imatinib mesylate 37 chez des patients atteints de LMC en phase chronique. Les patients recevaient 400 mg/jour d Imatinib mesylate et, 2 semaines plus tard IFNα à 3 MUI x 3 semaine pour une cohorte et 3 MUI 7 jours sur 7 pour une deuxième cohorte. La toxicité extra-hématologique de l Imatinib mesylate n a pas été majorée, mais l effet myélosuppresseur de l Imatinib mesylate a été majoré, nécessitant plusieurs réductions de dose. La majorité des patients ont atteint la RCH, mais le suivi était insuffisant pour juger de la réponse cytogénétique. Il faut signaler le cas d un patient en crise blastique autogreffé avec un greffon prélevé en rémission complète, qui a reçu en post-autogreffe un traitement par Imatinib mesylate (400 mg/jour) + IFN-α 5 MUI, 5 jours sur 7 avec une tolérance correcte et obtention d une RCH 38. 1.2.2.3. Associations Imatinib mesylate + IFN-α2apégylé. Une étude de phase 1/2 visant à juger de l efficacité de l association PEG- IFN-α2b (0,5, 1, 2, 3, 4, 5 et 6 µg/kg/semaine) + Imatinib mesylate (400 mg/j) (Etude PISCES) chez les patients atteints de LMC phase chronique, a montré une efficacité importante de l association. En effet, parmi les 49 LMC phase chronique récemment diagnostiquées, 92,7% étaient en RCH, 50% en RCM (14% en RCC) sur les 21 patients évaluables à 12 mois. Néanmoins les toxicités hématologiques étaient nombreuses (>70% toxicités hématologiques de grade 3/4), ayant obligé une réduction des doses de PEG-IFN-α 2b. La toxicité extra-hématologique grade 3/4 était acceptable 39. Une étude italienne de phase 1/2, chez 77 patients atteints de LMC en phase chronique d diagnostic récent traités par Imatinib mesylate 400 mg/j + PEG-IFN-α2b à 50, 100 et 150 µg/semaine (doses équivalentes à 3, 5 et 10 M UI/j 7j/7d IFN-α2b non-pégylé), rapporte sensiblement les mêmes résultats. Cinquante sept patients avait été traités pendant au moins 6 mois, 93% étaient en RCH et 60% en RCM à 6 mois. Trente-cinq pourcent des patients ont interrompu le PEG-IFN-α2b à 9 mois pour toxicité hématologique de grade 3/4 répétées 40. Enfin une troisième étude 41 de phase 1/2 menée chez 32 patients atteints de LMC phase chronique traités par Imatinib (Glivec ) 400 mg/j + PEG-IFN-α 2a (Pegasys ) à 90, et 180 µg/semaine, et par Imatinib 300mg/j + PEG-IFN-α2a à 90, et 180 µg/semaine, montre des résultats concordants. Le taux global de RCH à 2,5 et 3 mois était de 94%, le taux de RCM à 68% dont 29% de RCC. Les effets indésirables non-hématologiques de 12/8686

grade 3 étaient de 15% (syndrome pseudo-grippal, douleurs osseuses) et la toxicité hématologique de grade 3/4 était observée de manière globale chez 40% des patients, surtout dans les cohortes 180 µg/semaine et 400mg/j d'imatinib. La toxicité hématologique de l'association semblait moins prononcée si l'association était débutée après 6 semaines de traitement par Imatinib seul. 1.2.2.4. Doses d IFN-α2a pégylé. Un mois après l'augmentation de dose d'imatinib (pour les patients qui étaient à 400mg/j avant inclusion), celui-ci est associé à une dose initiale de PEG-IFN-α2a (Pegasys ) de 90 µg/semaine à maintenir tant que la tolérance hématologique le permet. 1.2.2.5. Informations sur l IFN-α2a pégylé. Composition : IFN recombinant -2a pégylé (Pegasys ). Formes : Pegasys : Seringues pré-remplies de 0,5 ml contenant 135 µg/0,5 ml et 180 µg/0,5 ml d'interféron recombinant α-2a pégylé prêtes à l'emploi. Mode d administration : SC. Informations générales : Cf Annexe 11. 2. CONSIDERATIONS ETHIQUES - COMITE D'ETHIQUE. 2.1. Rationnel, rapport bénéfices/risques L Imatinib mesylate utilisé en monothérapie permet d'obtenir 49% de réponses cytogénétiques majeures chez des patients atteints de LMC en phase chronique, antérieurement traités par IFN et résistants, réfractaires, ou intolérants à cette cytokine. Cependant, environ la moitié des patients n'atteignent pas les critères de rémission cytogénétique majeure, ce qui représente un caractère péjoratif en terme de survie 14-17. L'association Imatinib mesylate + IFN-α additive et synergique in vitro, semble licite à proposer à ce type de patients, à l'exclusion, bien entendu, des patients ayant présenté une intolérance non-hématologique de grade 3 à l'ifn-α antérieurement. 2.2. Protection des patients. 2.2.1. Consentement éclairé. La participation des patients à l étude est volontaire. Il est de la responsabilité de chaque investigateur d'expliquer à chaque patient les modalités de l'étude, les bénéfices potentiels et les risques possibles du fait de sa participation à l'étude, ainsi que son droit de sortir de l'étude à tout moment sans que la qualité du suivi médical en soit affectée. Il est aussi de sa responsabilité d'obtenir de la part du patient le consentement éclairé signé avant toute investigation concernant cette étude (voir Annexes 4 et 5: information au patient et consentement éclairé). Deux copies du consentement signé seront 13/8686

effectuées : une pour le patient, l autre sera anonymisée et adressée au promoteur de l étude lors de la demande d inclusion. 2.2.2. CCPPRB. Le protocole ainsi qu'une copie de l'information au patient et du formulaire de Consentement éclairé seront soumis pour avis au Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB) du Centre Léon Bérard de Lyon. Aucune modification du protocole ne pourra se faire sans accord commun entre les investigateurs et le promoteur. Cette modification sera alors présentée sous forme d'amendement écrit. Le CCPPRB du Centre Léon Bérard de Lyon, sera sollicité pour avis sur tout amendement (voir Annexe 8). 2.2.3. Début de l étude. L étude débutera après réception de l avis favorable du CCPPRB et après déclaration à l Agence Française de Sécurité des Produits de Santé (AFSSAPS) par les Hospices Civils de Lyon, promoteur. On demandera le curriculum vitae des investigateurs principaux et des autres investigateurs participant à l'étude, ainsi que l accord signé de chaque investigateur principal pour sa participation à l'étude. 2.2.4. Fin de l'étude. En accord avec la Déclaration d'helsinki, l'étude sera interrompue prématurément en cas de survenue d'évènements indésirables graves indiquant que le risque encouru par les prochains patients est supérieur au bénéfice attendu. 2.2.5. Réglementation. Les investigateurs conduiront l'étude en conformité avec la Déclaration d'helsinki actualisée (voir Annexe 3), la loi N 88-1138 du 20 décembre 1988 et ses modifications relatives à la protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales ("loi Huriet") et la "loi Informatique et Libertés". L étude se déroulera dans le respect des Règles de Bonnes Pratiques Cliniques de la Communauté Européenne. 2.3. Assurance Le promoteur a souscrit une assurance spécifique à la recherche (voir Annexe 9). 3. SELECTION DES PATIENTS. 3.1. Définition des états résistants ou réfractaires sur le plan cytogénétique, à l'imatinib mesylate. Dans ce protocole, les patients sont définis comme résistants sur le plan cytogénétique au traitement par Imatinib mesylate, lorsque aucune réponse cytogénétique majeure n'a été observée après un minimum de un an de traitement par 14/8686

cette molécule, dont au minimum 90 jours à la dose 600 mg/jour, au cours des 3 mois précédent l inclusion. Les patients sont définis comme réfractaires à l'imatinib mesylate, lorsqu'une réponse cytogénétique (complète, majeure) a été observée, mais qu'elle est perdue sur le (les) caryotype(s) ultérieurs malgré la poursuite de la molécule et son augmentation de dose pendant au minimum 90 jours, dans les 3 mois précédent l entrée dans l étude, à la dose 600 mg/jour, avec une durée totale de traitement minimale de un an. 3.2. Critères d'inclusion. Avoir tous les critères suivants : - Homme ou femme 18 ans. - LMC chromosome Philadelphie positive en phase chronique et en rémission hématologique complète sous Imatinib mesylate. - Absence de rémission cytogénétique majeure (voir définition Annexe 1). après un minimum de 1 an de traitement par Imatinib mesylate en monothérapie, dont au moins 90 jours, dans les 3 mois précédent l entrée dans l étude, à une posologie 600 mg/jour. - Consentement éclairé signé. - Pas de greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques envisagée. - Performance Status 2. - SGOT et SGPT < 3 x la limite supérieure de la normale. - Créatininémie < 1,5 x la limite supérieure de la normale. - Bilirubinémie < 1,5 x la limite supérieure de la normale. - β-hcg négatives pour les patients de sexe féminin, en âge de procréer. NB : Les patients ayant présenté, dans le passé, une intolérance hématologique transitoire à la dose de 400mg/j d Imatinib mesylate pourront être inclus. 3.3. Critères de non inclusion - Absence de rémission hématologique complète. - Atteinte extra-médullaire. - Antécédent d'intolérance non-hématologique de grade 3 à l'ifn, ayant persisté plus d'un mois chez un patient ayant reçu un traitement comportant de l'ifn-α administré à la dose d'au moins 25 M UI/semaine. - Syndrome dépressif non contrôlé. - Dysthyroïdie non contrôlée. - Pathologie auto-immune associée, non contrôlée. - Patientes en âge de procréer, n'ayant pas de barrière contraceptive. - Pathologie cardiaque de grade 3/4 (critères NCI). - Autre traitement expérimental associé. - Autre cancer évolutif, à l'exception d'un carcinome in situ du col utérin ou d'un carcinome baso-cellulaire. 15/8686

- Performans Status >2. - Séropositivité HIV connue. - Hépatite virale chronique active connue. 4. TRAITEMENTS. 4.1. Administration de l'imatinib mesylate. 4.1.1. Description: formule et stabilité. Le produit se présente sous forme de gélules à 100 mg d Imatinib mesylate. 4.1.2. Conservation. Conserver l'imatinib mesylate à une température n excédant pas 25 C. Le médicament ne doit pas être utilisé après sa date de péremption. Les conditions de conservation d'imatinib mesylate sont décrites sur le conditionnement. 4.1.3. Mode d'administration. - Voie orale. - A la dose de 600 mg/jour (6 gélules à 100 mg), en continu, la dose initiale est ensuite adaptée (cf 5.3) - En une prise quotidienne, au milieu d'un repas, en position assise, avec 250 ml d eau. L'espace de 24 heures entre les prises doit être respecté. 4.1.4. Précautions d'emploi. - Le paracétamol, notamment à doses élevées est fortement déconseillé en association avec l'imatinib mesylate. - Les médicaments métabolisés par les cytochromes P450 peuvent interagir avec l'imatinib mesylate (voir Annexe 10) et doivent faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique régulières. 4.2. Administration de l'ifn-α2a pégylé (Pegasys ). 4.2.1. Le Pegasys @ se présente sous forme de flacons prêts à l'emploi. Le Pégasys se présente sous forme de seringues pré-remplies de 0,5 ml prêtes à l'emploi, dosées à 135 µg/0,5 ml et 180 µg/0,5 ml. Mode d administration : SC Informations générales : Cf Annexe 11. Les flacons se conservent au réfrigérateur jusqu'à utilisation. 4.2.2. Administration du Pegasys @. Le traitement est donné par voie sous cutanée en une injection par semaine, après désinfection de la peau. 4.3. Traitements associés. 16/8686

- Les patients présentant une neutropénie < 1,5 10 9 /l seront traités par lénograstime de façon à maintenir un taux de neutrophiles entre 1,5 et 7,5 10 9 /l. Le traitement sera initié à la dose de un flacon de Granocyte 34 (soit 263 µg/injection), en sous-cutané, 3 fois par semaine, administré par une infirmière à domicile. La NFS de surveillance sera bi-hebdomadaire pendant un minimum d un mois afin d adapter les doses de lénograstime (à 2 ou 1 injcetion(s)/semaine par exemple). - Les injections d'ifn-α2a pégylé seront précédées de la prise préventive d'ibuprofène (Advil par exemple) 400 mg 1/2 heure avant l'injection et éventuellement 1 heure après, et quand nécessaire dans la semaine qui suit l'injection sans dépasser la dose de 1200 mg d'ibuprofène par jour. - En cas de troubles digestifs (nausées) un antiémétique de type métoclopramide (Primpéran )ou éventuellement sétrons pourra être associé. - En cas de syndrome œdémateux, un traitement diurétique pourra être utilisé et la kaliémie sera surveillée. - En cas de crampes, un traitement par dérivés de la quinine (Hexaquine ), une supplémentation magnésienne et calcique pourront être proposés. - En cas de gastralgies, un traitement par oméprazole (Mopral ) est autorisé, ainsi que la prise de pansements gastriques, mais à distance de la prise d Imatinib mesylate. - L'administration concomitante d'hydroxy-urée (Hydréa ) est proscrite, car témoignera d'une perte de RCH, critère de sortie du protocole. 4.4. Protocole thérapeutique. 4.4.1. Le traitement par Imatinib mesylate. Tous les patients auront dû recevoir une majoration des doses d'imatinib mesylate a un minimum de 600 mg/jour pendant une durée 90 jours, au cours des 3 mois précédent l entrée dans l étude. Les patients traités à 600 mg/jour avant l'entrée dans l'étude, continueront à cette dose, pour les patients traités à 800 mg/jour avant entrée dans l étude, la posologie de l'imatinib mesylate sera ramenée à 600 mg/jour. L'association Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé sera démarrée dès l'inclusion. L association Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé sera poursuivie si une rémission cytogénétique majeure est obtenue à 1 an et au delà, sinon, le traitement est laissé au libre choix du clinicien. 4.4.2. Le traitement par IFN-α2a pégylé (Pegasys ) Les trente patients seront traités par l'ifn-α2a pégylé (Pegasys ), associé immédiatement à l'imatinib mesylate à 600 mg/jour. Le traitement par IFN-α2a pégylé sera initié à la dose de 90 µg/semaine (sur la foi des données rapportées en 2002 41 ) et la tolérance hématologique sera appréciée régulièrement (voir Annexe 7). 4.4.3. Modifications de doses pour toxicité hématologique. 17/8686

Les doses d Imatinib mesylate et d'ifn seront modifiées comme suit en cas de toxicité hématologique (NB : les critères de toxicité hématologique du NCI ne sont applicables dans ce contexte d hémopathie): En cas de premier épisode de toxicité hématologique de grade 3 (PNN >500/mm 3 et <1000/mm 3 et/ou plaquettes >10 000/mm 3 et <50 000/mm 3 ), l association sera interrompue jusqu à récupération d un grade < 2 (PNN >1000/mm 3 et/ou plaquettes >50 000/mm 3 ), puis l association sera reprise à la même dose qu antérieurement. En cas de deuxième épisode de toxicité hématologique de grade 3 ou de premier épisode de toxicité hématologique de grade 4 (PNN <500/mm 3 et/ou plaquettes <10 000/mm 3 ), après récupération hématologique à un grade < 2, l association sera reprise à demi-dose : IFN-α2a pégylé 45 µg/semaine, et Imatinib mesylate 300 mg/j. En cas de nouvel épisode de toxicité hématologique de grade 3 ou 4 ultérieur, le patient sera sorti de l étude pour intolérance hématologique à l association. Pour tous les grades d anémie, les patients pourront recevoir des transfusions. Il n est pas prévu de modification de doses, ni de l Imatinib mesylate, ni de l'ifnα2a pégylé pour une anémie. L'administration d'érythropoïétine recombinante souscutanée dans ce contexte est autorisée. 4.4.4. Modifications de doses pour toxicités extra-hématologiques. Les différents critères de toxicité hématologique sont mentionnés dans l'annexe 2. En cas de toxicité extra-hématologique, en dehors des effets indésirables mineurs attendus de l IFN-α2a pégylé (syndrome pseudo grippal incluant une fièvre modérée) et de l Imatinib mesylate (dyspepsie et œdème modéré de la face et des membres inférieurs), le traitement sera modifié comme suit: Grade de Toxicité IFN-α2a Imatinib pégylé mesylate Grade 3 ou 4 Stop Stop Après récupération à un grade < 2, les deux traitements sont réintroduits à demidose pour chacun d entre eux (IFN-α2a pégylé 45 µg/semaine, et Imatinib mesylate 300 mg/j). En cas de nouvelle toxicité de grade 3 ou 4 ou de toxicité hématologique et extra-hématologiques associées, la reprise de l association sera discutée avec le comité de pilotage de l étude, au cas par cas. 4.4.5. Durée du traitement par Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé. L'association par Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé sera poursuivie si une rémission cytogénétique majeure à un an est obtenue, et ce, indéfiniment. En cas de rémission moléculaire de la maladie, l'association sera poursuivie 2 ans avant que tout traitement (Imatinib mesylate et IFN-α2a pégylé) soit arrêté. En cas d'échec hématologique (perte de RCH) à tout moment de l'étude, ou cytogénétique de l'association à un an, les patients seront sortis du protocole et le traitement ultérieur sera laissé au libre choix du clinicien. 18/8686

5. CRITERES D'EFFICACITE. 5.1. Critères d'efficacité Seront jugés sur : - La Numération Formule Sanguine. - L'examen clinique. - La cytologie médullaire - Le caryotype médullaire. - La PCR quantitative pour Bcr-Abl (ou semi-quantitative le cas échéant). 5.2. Définition des réponses. Les réponses seront évaluées selon les critères mentionnés en Annexe 1. 5.3. La survie La survie globale des patients sera calculée à partir du 1 er jour du traitement par l'association Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé, jusqu'à la date de décès, quelle qu'en soit la cause. Les patients non décédés à la date de l'analyse des données seront censurés à la date des dernières nouvelles. 6. BILAN INITIAL ET SUIVI DES PATIENTS. 6.1. Enregistrement La demande d inclusion des patients, sera à effectuer par fax UNIQUEMENT, après recueil du consentement signé du patient et vérification des critères d inclusion et d'exclusion: Fax : 04.72.11.73.03 Madame C. Vigouroux, Unité de Recherche Clinique Service d'hématologie Clinique Pavillon E Hôpital Edouard Herriot 69437 LYON Cédex 03 (Tél : 04.72.11.73.13) Le même jour et par retour de fax, la confirmation d inclusion du patient avec son numéro dans l étude seront adressés par l'unité de recherche clinique à l investigateur. Parallèlement, le Pegasys sera livré à la pharmacie centrale du centre investigateur dans les 48h ouvrables par l antenne de pharmacie du service d Hématologie de l Hôpital Edouard Herriot. Le traitement à l étude ne peut débuter qu à réception de la confirmation d inclusion par l investigateur. 6.2. Examen et bilan initial (Voir Annexe 7). L'examen et les bilans initiaux nécessaires pour vérifier la conformité des critères d'inclusion et de non inclusion doivent comporter : 19/8686

- Les antécédents personnels généraux (renseignements généraux, sensibilités et allergies aux médicaments, antécédents médicaux et chirurgicaux importants), - L'historique de la maladie et la date précise du diagnostic (= date du premier caryotype), traitements antérieurs reçus, et effets indésirables éventuels observés. Une éventuelle augmentation de dose d Imatinib mesylate précédemment et sa durée seront soigneusement rapportés. - Un examen physique avec notamment poids, pouls, TA, température et Performans Status, - Une numération formule sanguine et plaquettaire, effectuée dans un laboratoire central d'hématologie, - Un bilan biochimique sérique incluant : Ionogramme, bilirubine totale et conjuguée, urée, acide urique, créatinine, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, γgt, LDH, albumine, protides totaux, - Un myélogramme et caryotype (au moins 25 mitoses seront analysées), - Un typage du transcrit Bcr-Abl (si non déjà effectué) et une quantification par RT-PCR, - Un ECG, - Une échographie cardiaque, en cas d'antécédents cardiaques ou d'ecg pathologique, - Une radiographie pulmonaire, - Une échographie splénique pour la mesure précise des mensurations spléniques en cm, - Un test de grossesse chez la femme, - Une hormonémie thyroïdienne (TSH, T3L, T4L). - Une recherche d'auto-anticorps anti-nucléaires, anti-noyaux et anti-dna natifs. - Un prélèvement sanguin pour congélation cellulaire en vue de la recherche de mutants à l Imatinib mesylate (10 ml de sang total sur EDTA), et du plasma à la recherche d une modification du taux de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) (voir Annexe 7). 6.3. Bilans le premier mois (Voir Annexe 7). Une fois par semaine: - Examen physique avec poids, pouls, TA, température et Performans Status et recherche des événements indésirables; - Examens complémentaires: NFS+plaquettes, bilirubine totale et conjuguée, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, γgt, LDH, albuminémie, protidémie. 6.4. Bilans les 12 premiers mois (Voir Annexe 7). Une fois par mois: - Examen physique poids, pouls, TA, température et Performans Status et recherche d'événements indésirables; 20/8686

- Examens complémentaires: NFS+plaquettes, bilirubine totale et conjuguée, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, γgt, LDH, albuminémie, protidémie. Une fois tous les 3 mois: - Myélogramme avec caryotype (au moins 20 mitoses seront analysées). - RT-PCR quantitative pour Bcr-Abl, sur sang ou moëlle osseuse. 6.5. Bilans ultérieurs (Voir Annexe 7), jusqu au décès du patient. Une fois par mois: - Examens complémentaires: NFS+plaquettes, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, γgt, LDH. Une fois tous les 3 mois: - Examen physique avec poids, pouls, TA, température et Performans Status et recherche d'événements indésirables; - Examens complémentaires: NFS+plaquettes, bilirubine totale et conjuguée, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, γgt, LDH, albuminémie, protidémie, étude des mutants Bcr-Abl et du VEGF. Une fois tous les 4 mois: - Myélogramme avec caryotype (au moins 20 mitoses seront analysées) ou FISH si échec de caryotype. - RT-PCR quantitative pour Bcr-Abl. 6.6. Visite de sortie d'étude. Elle doit préciser la cause exacte de sortie d'étude et ne concerne pas la sortie d'étude pour décès. - Examen physique avec poids, pouls, TA, température et Performans Status et recherche d'événements indésirables; - Examens complémentaires: NFS+plaquettes, bilirubine totale et conjuguée, phosphatases alcalines, SGOT, SGPT, γgt, LDH, albuminémie, protidémie. - Traitements associés, co-morbidités. - Myélogramme avec caryotype (au moins 20 mitoses seront analysées). - RT-PCR quantitative pour Bcr-Abl. - Etude des mutants Bcr-Abl et du taux de VEGF. 6.7. Evènements indésirables. 6.7.1. Définitions. Evènements indésirables : Ce sont tous les événements indésirables rencontrés au cours de l'étude, qui sont constatés par le médecin ou rapportés par le patient, seront consignés dans le cahier d'observation dans la section prévue à cet effet. Il doivent être à classifier selon les critères NCI (mentionnés en Annexe 2). Evénements indésirables graves (EIG) (attendus ou inattendus): C est un événement médical important quel que soit le caractère attendu ou inattendu de l événement 21/8686

constaté et la relation avec le produit à l essai ou avec la recherche. Doit être considéré comme grave, tout événement qui : * menace la vie du patient, * est fatal, * entraîne une incapacité physique ou psychique temporaire ou définitive, * nécessite ou prolonge une hospitalisation du patient, * entraîne une anomalie congénitale ou néonatale, * représente un risque médicalement significatif pour le malade. Les toxicités hématologiques de grade IV, même si elles sont attendues doivent être déclarées en tant qu EIG. Effet indésirable non grave (Attendu ou inattendu ): C est un évènement indésirable, probablement en relation avec le médicament étudié (effet secondaire "suspect"), qui n'a pas déjà été signalé et qui n'est pas mentionné dans les documents d'information concernant le produit à l'étude. Tous les évènements indésirables non graves seront reportés dans le cahier d observation mais ne feront pas l objet de déclaration spécifique au promoteur. 6.7.2. Critères étudiés. - Type d'évènement, - Gravité de l'évènement, - Intensité selon les critères NCI ; si ceux-ci ne sont pas applicables, utiliser la codification suivante : léger, modéré, sévère, menaçant le pronostic vital, - Relation avec les médicaments étudiés (improbable, probable, non évaluable), - Date de survenue, - Durée, - Traitement mis en œuvre, - Impact sur le traitement par l'association Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé. 6.7.3. Transmission et déclaration des effets indésirables. - Transmission des EIG au promoteur : Tout Evénement Indésirable Grave (EIG=SAE: Serious Adverse Event) doit être notifié par fax : Madame C. Vigouroux, Unité de Recherche Clinique TEL: 04.72.11.73.13 Fax : 04.72.11.73.03 Service d'hématologie Clinique Pavillon E Hôpital Edouard Herriot 69437 LYON Cédex 03 Une copie sera envoyée immédiatement et au plus tard dans les 24h ouvrables au promoteur de l essai. Cette déclaration doit être suivi de la documentation du cas et il doit être suivi jusqu à disparition, stabilisation, ou jusqu à ce qu il soit établi que le traitement n est pas en cause. - Déclaration des EIG : Après réception de la notification d un EIG, le promoteur s engage : 22/8686

A le transmettre à l AFSSAPS dans les 7 jours en cas de décès ou de menace du pronostic vital et dans les 15 jours pour les autres évènements indésirables graves. A adresser une copie de tous les EIG par fax aux services de pharmacovigilance de Novartis Pharma (01-55-47-68-00) et de Roche (A l attention de Me le Dr V. Gilles 01-46-40-25-70), en identifiant ceux déclarés à l AFSSAPS, au plus tard dans les 15 jours après qu il ait été informé de l EIG A transmettre aux investigateurs les Investigator Notifications qui lui seraient transmises par la Recherche Clinique Novartis et Roche. 7. ASPECTS METHODOLOGIQUES ET STATISTIQUES Cet essai est un essai de phase I/II, multicentrique ouvert, cherchant à apprécier l efficacité et la tolérance de l association Imatinib mesylate - IFN-α2a pégylé, chez les patients atteints de LMC en phase chronique réfractaire ou résistante sur le plan cytogénétique à l Imatinib mesylate administré en monothérapie.ombre et présentation des patients. Dans cette étude, 30 patients seront inclus selon un plan de Fleming avec analyse en 2 étapes après 15 puis 30 patients. Le critère de jugement principal est le taux de rémission cytogénétique: le taux ou on juge le traitement inefficace est fixé à 5% et le taux où l on conclura à l'efficacité du produit à la première étape est fixé à 20%. Le risque alfa est fixé à 0.058 et le risque béta est fixé à 0.135. Apres inclusion de 15 patients évaluables, si aucun patient n'a répondu, on arrêtera l'essai avec conclusion de l'inefficacité du produit, si 4 patients ou plus répondent, l'essai est arrêté et on conclut à l'efficacité du produit. Dans les autres cas, on poursuit l'essai en incluant 15 patients supplémentaires. A la fin de l'essai, parmi les 30 patients évaluables, si moins de 4 patients ont répondu, on conclura à l'inefficacité du produit. Si 4 patients ou plus ont répondu, on conclura à l'efficacité du produit. 7.1. Remplacement des patients. Les patients qui arrêteront l'étude avant d'avoir débuté le traitement par Imatinib mesylate + IFN-α2a pégylé ne seront pas pris en compte. Ces patients seront remplacés afin d'obtenir 30 patients à observer. Aucun autre motif de remplacement n'est prévu au cours de cette étude. Tout arrêt lié à un retrait de consentement ou à toute autre raison liée au traitement (inefficacité ou intolérance) sera considéré et comptabilisé comme un échec lors de l analyse. 7.2. Tolérance. Les effets indésirables seront codés selon la terminologie NCI. Leur intensité sera définie en fonction des critères CTC (Common Toxicity Criterias) (voir Annexe 2). Les incidences sur le niveau de classification par appareil et 23/8686

sur le niveau des dénominations courantes seront calculées pour tous les évènements signalés. Après mise à l'écart des signes et symptômes : - qui étaient préexistants et qui ne se sont pas aggravés pendant le traitement, - pour lesquels la relation de causalité avec le traitement est classée "improbable", les symptômes restants seront définis comme des effets secondaires. L'étude de l'efficacité sera d'abord effectuée en intention de traiter, puis tiendra compte du traitement reçu. 7.3. Estimation de l efficacité. Les bénéfices escomptés tiennent compte des études antérieures qui ont montré : - que l Imatinib mesylate utilisé en monothérapie chez des patients résistants, réfractaires ou intolérants à l'ifn-α permet d'obtenir 88% de RCH et 49% de RCM (dont 30% de RCC) à 6 mois 27. - que l'association Imatinib mesylate + IFN-α est susceptible de ramener à la RCH des patients atteints de LMC phase chronique en résistance cytologique à des traitements antérieurs 37. Les critères principaux de jugements sont la réponse cytogénétique, la réponse moléculaire et la survie. - Réponse cytogénétique: Les taux théoriques espérés sont de 15% de RCM à 6 mois et 30% à un an. Les taux observés seront donnés avec leur intervalle de confiance à 95%. On espère que ces intervalles de confiance contiendront ces taux. Ces taux seront également observés tous les 4 mois après la première année. Le délai d obtention de la réponse et la durée de cette réponse seront estimés par la méthode de Kaplan Meier. également. - Réponse moléculaire quantitative: La réponse moléculaire sera étudiée - Survie: La survie globale sera estimée par la méthode de Kaplan Meier, à partir de la date d inclusion jusqu à la date des dernières nouvelles (censure ou décès), sur l ensemble des patients de l essai. Les délais d'obtention des réponses seront calculés à partir du jour de démarrage de l'association Imatinib mesylate + IFN-α2a. La survie sera analysée après un an de suivi après la dernière inclusion. La variable d intérêt analysée en priorité sera l obtention d une réponse cytogénétique (mineure, majeure, complète). L étude de l efficacité sera d abord effectuée en intention de traiter, puis tiendra compte du traitement reçu. 7.4. Surveillance de l étude. Outre l'analyse unique en terme d'efficacité prévue en fin d'étude, le point des inclusions sera effectué tous les mois. La surveillance générale en terme de 24/8686

tolérance est prévue tous les 3 mois (lettre d'information ou réunion d'investigateurs). L analyse de l efficacité sera effectuée à l issue des 12 mois de traitement du dernier malade inclus, date à laquelle l évaluation de la réponse cytogénétique à 12 mois sera connue pour tous les malades. L évaluation sera effectuée ensuite tous les 4 mois. 8. EXPLOITATION DES DONNEES ET ASSURANCE QUALITE 8.1. Monitoring Le moniteur de l'étude ou toute autre personne désignée par le promoteur, prendra contact avec les investigateurs et leur rendra visite régulièrement. La fréquence prévue des visites de monitoring est de une visite toutes les 12 semaines. Parmi les vérifications, on prendra en compte : - l'avancement de l'étude, - l'observance du protocole, - la mise à jour du cahier d'observation, - la comptabilisation des médicaments de l'étude. Source de vérification des données: La vérification des données par comparaison entre les entrées sur le cahier d'observation et les données originales cliniques ou biologiques est l'une des finalités du monitoring. On vérifiera particulièrement pour chaque patient (niveau 100%): identification du patient, consentement éclairé (procédure et signature), critères de sélection, posologie des médicaments, évènements indésirables, principales variables pour la réponse. Les données personnelles de chaque patient seront confidentielles. Sur le cahier d'observation ou tout autre document envoyé aux Hospices Civils de Lyon, les patients seront seulement identifiés par leurs initiales et un numéro d'ordre. Cependant, les investigateurs devront garder dans leur classeur une liste d'identification des patients. Toutes les données nécessaires seront recueillies sur le cahier d'observation. Seuls les investigateurs et les co-investigateurs désignés par lui et autorisés par le promoteur, seront habilités à rentrer les données dans le cahier d'observation. Les données recueillies sur le cahier d'observation devront être rédigées en français. Les noms génériques des traitements concomitants seront mentionnés en français. Les données devront être rédigées avec un stylo-bille noir, afin de s'assurer de la lisibilité des copies. Les corrections seront faites de telle sorte que les données originales soient lisibles. Ces corrections seront datées et signées (initiales) par la personne habilitée. 25/8686

A chaque enregistrement de données, le cahier d'observation sera signé et daté par l'investigateur ou le co-investigateur habilité. Les données biologiques dépassant les limites des valeurs normales seront commentées. Des données autres que celles demandées dans le cadre de ce protocole pourront être recueillies comme des données supplémentaires ; leur intérêt sera précisé. 8.2. Traitement des données Après réception des cahiers d'observation ou d'une partie des cahiers d'observation, l'attaché de recherche clinique (ARC) les vérifiera entièrement pour la lisibilité et la compréhension des données. Une vérification supplémentaire sera faite lors de l'enregistrement informatique (test de vraisemblance et de cohérence). En cas de besoin, l'investigateur pourra fournir des informations complémentaires ou corriger certaines données sur le cahier d'observation. Le traitement des données sera réalisé conformément aux principes directeurs annexes des systèmes informatiques du Guide des Bonnes Pratiques Cliniques de la Communauté Européenne. 8.3. Déclaration immédiate des évènements indésirables Voir paragraphe 6.7. et Annexe 2. 8.4. Fin prématurée de l'étude Les Hospices Civils de Lyon se réservent le droit d'arrêter l'étude pour des raisons documentées. Des instructions seront fournies en cas de nécessité de poursuivre la surveillance des patients au-delà des limites précisées dans le protocole. Si un investigateur considère qu'il est justifié d'arrêter l'étude, il doit en informer immédiatement l investigateur principal et en préciser les raisons. Si un investigateur souhaite interrompre sa participation à l'étude, il doit immédiatement informer les Hospices Civils de Lyon de sa décision, par l intermédiaire de l attaché de recherche clinique gérant le protocole. 8.5. Confidentialité Toute documentation non publiée transmise à l'investigateur, est confidentielle. Ces documents ne doivent pas être dévoilés à une tierce personne sans l'accord des Hospices Civils de Lyon. La soumission de ces documents au CCPPRB est formellement autorisée. Les Hospices Civils de Lyon sont libres de soumettre les données et résultats de cette étude aux gouvernements et autorités habilités. 26/8686

8.6. Rapport final Un rapport final sera rédigé par le biostatisticien et le moniteur de l'essai. Il inclura les tableaux des données brutes et le rapport statistique des données. Ce rapport sera soumis pour approbation et signature aux investigateurs principaux. 8.7. Publications. L'analyse des résultats fera l'objet de communications dans les congrès et de publications. Le texte des publications et des communications sera discuté avec l'ensemble des investigateurs participants à l'essai. L'ordre des co-auteurs tiendra compte de la participation des différents investigateurs à l'essai (nombre de patients inclus et évaluables). La participation des centres d'investigation clinique sera également mentionnée. La participation, pour leur soutien, des laboratoires Roche et Novartis sera mentionnée. La promotion de la recherche par les Hospices Civils de Lyon figurera explicitement dans toute les publications. 8.8. Audits. Des audits peuvent être décidés par les Hospices Civils de Lyon, les autorités locales ou les autorités à qui les informations concernant cette étude ont été soumises. Tous les documents en rapport avec cette étude doivent être disponibles pour une telle inspection après avis préalable. 8.9. Autorité d'exécution. L'investigateur certifie qu'il est autorisé à entrer dans cet accord et que les termes du protocole et de l'accord ne sont pas en conflit avec les autres contrats de travail que l'investigateur peut éventuellement avoir passé avec une quelconque autre partie ou un quelconque autre arrangement passé par l'institution dont l'investigateur fait partie. 27/8686

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31. Lipton MD, Khoroshko ND, Golenkov AK, Abdulkadyrov KM, Nair MK, Raghunadharao D, Brümmendorf T, Hoofman L: A randomized multicenter comparative study of PEGASYS (peginterferon alfa-2a (40KD)) vs Roferon-A (interferon-alfa-2a) in patients with treatment-naive chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Blood 100:782a, 2002 32. Nicolini FE, Mahon F-X, Guilhot F, Rousselot P, Vey N, Facon T, Corm S, Tulliez M, Maloisel F, Vigier M, Cony-Makhoul P, Berthaud P, Thomas X, Michallet M: Clinical parameters affecting major cytogenetic responses (MCR) to Imatinib Mesylate (Glivec /Gleevec ) in previously treated chronic phase CML patients. Blood100,788a, 2002 33. Thiesing JT, Ohno-Jones S, Kolibaba KS, Druker BJ: Efficacy of STI571, an abl tyrosine kinase inhibitor, in conjunction with other antileukemic agents against bcrabl-positive cells. Blood 96:3195, 2000 34. Kano Y, Akutsu M, Tsunoda S, Mano H, Sato Y, Honma Y, Furukawa Y: In vitro cytotoxic effects of a tyrosine kinase inhibitor STI571 in combination with commonly used antileukemic agents. Blood 97:1999, 2001 35. Barteneva N, Kantarjian H, Somasundaram B, Moshe D, al.: Interferon-alpha augments the apoptotic effect of STI571 in Ph+-blastic crisis cell lines by inducing trail and Fas (CD95/Apo1). Blood 96:11, 2000 36. Ottaviani E, Giannini B, Amabile M, Baccarani M, al.: Effects of Glivec (formerly STI571) alone and in combination with alpha-ifn and Ara-C on the amount of Bcr-Abl transcripts in CML cells.: Blood 98:265b, 2001 37. O'Dwyer M, Mauro MJ, Kuyl JM, Paquette R, Sawyers CL, Druker BJ: Preliminary evaluation of the combination of Imatinib Mesylate (Gleevec) in combination with lowdose interferon-alpha for the treatment of chronic phase CML: Blood 98: 846a, 2001 38. Emmanouilides C, Sawyers C, Shah N, Territo M: Successful long-term outcome of CML blast crisis with sequence of Gleevec, autologous BM transplant and alpha-ifn/gleevec maintenance: Blood 98: 257b, 2001 39. O'Brien S, Vallance SE, Cradock C, Holyoake TL, Goldman JM: Peg-Intron and STI571 Combination Evaluation Study (PISCES) in chronic phase Chronic Myeloid Leukaemia. Blood 100:846a, 2002 40. Baccarani M, Trabacchi E, Bassi S, Bonifazi F, De Vivo A, Martinelli G, Alberti D, Fincato G, Ford JM, Saglio G, Amabile M, Testoni N, Rosti G, Tura S: Results of a phase II trial testing a combination of imatinib and pegylated alpha2b interferon in Ph+ chronic myeloid leukemia in early chronic phase. The early cytogenetic response is significantly risk related. By the Italian Cooperative Study Group on CML (ICSG on CML). Blood 100:94a, 2002 41. Hochhaus A, Fischer T, Brümmendorf T, Schoch C, Müller MC, Merx K, Bostel T, Berger U, Rose M-T, Gschaidmeier H, Hehlmann R: Imatinib (Glivec) and pegylated interferon alpha2a (Pegasys) Phase I/II conbination study in chronic phase chronic myelogenous leukemia (CML). Blood 100:164a, 2002 30/8686

10. ANNEXES ANNEXE 1 : DEFINITIONS : RCH, RCM, RCP, RCm, RCC, ACCELERATION, ACUTISATION. REMISSION HEMATOLOGIQUE COMPLETE : RCH (Critères de Houston): Tous les éléments suivants doivent être présents. - Disparition des signes et symptômes de la maladie, et donc de la splénomégalie clinique - Hémogramme: Leucocytes < 10 000/mm 3 avec myélémie < 5%. Plaquettes < 450 000/mm 3. REMISSION CYTOGENETIQUE : RCP, RCm, RCM et RCC. La réponse cytogénétique est évaluée sur le caryotype médullaire: - Complète (RCC): Absence de mitoses Philadelphie positives. - Partielle (RCP) : 1% < mitoses Philadelphie positives 34%. - Majeure (RCM): Réponses complètes et partielles (0 à 34% de cellules Ph+). - Mineure (RCm) : 35% < mitoses Philadelphie positives 94%. - Nulle si mitoses Philadelphie positives 95 %. PHASE D ACCELERATION (Critères de l IBMTR): - > 10% de blastes dans le sang ou dans la moelle. - > 20% de blastes + promyélocytes dans le sang ou dans la moelle. - > 20% de basophiles ou d'éosinophiles dans le sang. - Apparition d'anomalies cytogénétiques additionnelles. - Augmentation du volume de la rate. - Anémie ou thrombopénie. - Thrombocytose persistante. - Développement d une myélofibrose ou d un chlorome. PHASE BLASTIQUE (Critères de l IBMTR): - > 20% de blastes dans le sang ou dans la moelle. - > 30% de blastes + promyélocytes dans le sang et/ou dans la moelle. 31/8686

ANNEXE 2 : CRITERES DE TOXICITE (NCI/NIH). Grade Toxicity 0 1 2 3 4 ALLERGY/IMMUNOLOGY Allergic reaction/ hypersensitivity (including drug fever) transient rash, drug fever < 38 C (<100.4 F) urticaria, drug fever 38 C ( 100.4 F), and/or asymptomatic bronchospasm Symptomatic bronchospasm, requiring parenteral medication(s), with or without urticaria; allergy-related edema/ angioedema Isolated urticaria, in the absence of other manifestations of an allergic or hypersensitivity reaction, is graded under DERMATOLOGY/SKIN. Allergic rhinitis (including sneezing, nasal stuffiness, postnasal drip) mild, not requiring treatment moderate, requiring treatment - - Autoimmune reaction serologic or other evidence of autoimmune reaction but patient is asymptomatic (e.g., vitiligo), all organ function is normal and no treatment is required evidence of autoimmune reaction involving a ssential organ or function (e.g., hypothyroidism), requiring treatment other than immunosuppressive drugs (Also consider Hypothyroidism, Colitis, Hemoglobin, Hemolysis) Serum sickness - - Present Reversible autoimmune reaction involving function of a major organ or other toxicity (e.g., transient colitis or anemia), requiring short-term immunosuppressive treatment anaphylaxis autoimmune reaction causing major grade 4 organ dysfunction; progressive and irreversible reaction; long-term administration of high-dose immunosuppressive therapy required Isolated urticaria, in the absence of other manifestations of an allergic or hypersensitivity reaction, is graded under DERMATOLOGY/SKIN. Vasculitis mild, not requiring treatment symptomatic, requiring medication requiring steroids ischemic changes or requiring amputation Allergy - Other Specify mild moderate Severe life-threatening or disabling AUDITORY / HEARING Conductive hearing loss is graded under AUDITORY/HEARING Earache is graded under PAIN External auditory normal canal external otitis with erythema or dry desquamation external otitis with moist desquamation external otitis with discharge, mastoiditis Changes associated with radiation to external ear (pinnae) are graded under DERMATOLOGY/SKIN. Inner ear/hearing normal hearing loss on audiometry only Middle ear/hearing Hearing- Other (Specify) normal serous otitis without subjective decrease in hearing tinnitus or hearing loss, not requiring hearing aid or treatment serous otitis or infection requiring medical intervention; subjective decrease in hearing; rupture of tympanic membrane with discharge tinnitus or hearing loss, correctable with hearing aid or treatment otitis with discharge, mastoiditis or conductive hearing loss necrosis of the canal soft tissue or bone severe unilateral or bilateral hearing loss (deafness), not correctable necrosis of the canal soft tissue or bone normal mild moderate Severe life-threatening or disabling 32/8686

Grade Toxicity 0 1 2 3 4 BLOOD/BONE MARROW Bone marrow cellularity Normal ranges: children (< 18 years) younger adults (19-59) older adults (> 60 years) normal for age 90% cellularity average 60-70% cellularity average 50% cellularity average mildly hypocellular or 25% reduction from normal cellularity for age moderately hypocellular or >25-50% reduction from normal cellularity for age or >2 but <4 weeks to recovery of normal bone marrow cellularity Grade Bone marrow cellularity only for changes related to treatment not disease severely hypocellular or >50-75% reduction in cellularity for age or 4-6 weeks to recovery of normal bone marrow cellularity CD4 count WNL < LLN - 500/mm 3 200 - < 500/mm 3 50 - < 200/mm 3 < 50/mm 3 Haptoglobin normal decreased - Absent - Hemoglobin (Hgb) WNL < LLN - 10.0 g/dl < LLN - 100 g/l < LLN - 6.2 mmol/l 8.0 - < 10.0 g/dl 80 - < 100 g/l 4.9 - < 6.2 mmol/l 6.5 - < 8.0 g/dl 65-80 g/l 4.0 - < 4.9 mmol/l aplasia or >6 weeks to recovery of normal bone marrow cellularity < 6.5 g/dl < 65 g/l < 4.0 mmol/l The following criteria may be used for leukemia studies or bone marrow infiltrative/myelophthisic process if the protocol so specifies. For leukemia studies or bone marrow infiltrative/ myelophthisic processes Hemolysis (e.g., immune hemolytic anemia, drugrelated hemolysis) WNL Also consider Haptoglobin, Hgb Leukocytes (total WBC) 10 - < 25%decrease from pretreatment only laboratory evidence of hemolysis [e.g., direct antiglobulin test (Coombs ) schistocytes] 25 - < 50% decrease from pretreatment evidence of red cell destruction and 2 gm decrease in hemoglobin, no transfusion 50 - < 75% decrease from pretreatment requiring transfusion and/or medical intervention (e.g., steroids) >75% decrease from pretreatment catastrophic consequences of hemolysis (e.g., renal failure, hypotension, bronchospasm, splenectomy) WNL < LLN - 3.0 x 10 9 /L 2.0 - < 3.0 x 10 9 /L 1.0 - < 2.0 x 10 9 /L < 1.0 x 10 9 /L < LLN - 3000/mm 3 2000 - < 3000/mm 3 1000 - < 2000/mm 3 < 1000/mm 3 Lymphopenia WNL <LLN - 1.0 x 10 9 /L <LLN - 1000/mm 3 0.5 - <1.0 x 10 9 /L 500 - <1000/mm 3 <0.5 x 10 9 /L <500/mm 3 - Neutrophils / granulocytes (ANC/AGC) WNL 1.5 - <2.0 x 10 9 /L 1.0 - <1.5 x 10 9 /L 0.5 - <1.0 x 10 9 /L < 0.5 x 10 9 /L >1500 - <2000/mm 3 >1000 - <1500/mm 3 >500 - <1000/mm 3 < 500/mm 3 Platelets WNL < LLN - <75.0 x 10 9 /L < LLN - 75000/mm 3 50.0 - < 75.0 x 10 9 /L 50000 - <75000/mm 3 10.0 - < 50.0 x 10 9 /L 10000 - < 50000/mm 3 < 10.0 x 10 9 /L < 10000/mm 3 33/8686

Grade Toxicity 0 1 2 3 4 BLOOD/BONE MARROW (Cont d) The following criteria may be used for leukemia studies or bone marrow infiltrative/myelophthisic process if the protocol so specifies. For leukemia studies or bone marrow infiltrative/myelop hthisic process Transfusion: Platelets Also consider Platelets. WNL 10 - <25% decrease from baseline 25 - <50% decrease from baseline 50 - <75% decrease from baseline 75% decrease from baseline - - Yes platelet transfusions and other measures required to improve platelet increment; platelet transfusion refractoriness associated with lifethreatening bleeding. (e.g., HLA or cross matched platelet transfusions) Transfusion: - - Yes - prbcs Also consider Hemoglobin. Hematologic- Other (Specify) mild moderate Severe life-threatening or disabling CARDIOVASCULAR (ARRHYTHMIA) Conduction abnormality/ Atrioventricular heart block asymptomatic, not requiring treatment (e.g., Mobitz type I second-degree AV block, Wenckebach) Nodal / junctional arrhythmia / dysrhythmia asymptomatic, not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic and requiring treatment (e.g., Mobitz type II second-degree AV block, third-degree AV block) symptomatic and requiring treatment Palpitations present - - - life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) Grade palpitations only in the absence of a documented arrhythmia. Prolonged QTc interval (QTc > 0.48 seconds) Sinus bradycardia asymptomatic, not requiring treatment asymptomatic, not requiring treatment Sinus tachycardia asymptomatic, not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic and requiring treatment symptomatic and requiring treatment symptomatic and requiring treatment of underlying cause life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) - 34/8686

CARDIOVASCULAR (ARRHYTHMIA) (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Supraventricular arrhythmia s (SVT/atrial fibrillation/ flutter) asymptomatic, not requiring treatment Syncope (fainting) is graded under NEUROLOGY Vasovagal episode symptomatic, but not requiring treatment - present without loss of consciousness symptomatic and requiring treatment present with loss of consciousness - life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) Ventricular arrhythmia (PVCs / bigeminy /trigeminy / ventricular tachycardia) asymptomatic, not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment symptomatic and requiring treatment life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) Arrhythmia-Other (Specify) Acute vascular leak syndrome Cardiacischemic/ infarction asymptomatic, not requiring treatment symptomatic, but not requiring treatment absent - symptomatic, but not requiring fluid support non-specific T-wave flattening or changes asymptomatic, STand T-wave changes suggesting ischemia symptomatic, and requiring treatment of underlying cause Respiratory compromise or requiring fluids angina without evidence of infarction life-threatening (e.g., arrhythmia associated with CHF, hypotension, syncope, shock) life-threatening; requiring pressor support and/or ventilator support acute myocardial infarction CARDIOVASCULAR (GENERAL) Cardiac left ventricular function normal asymptomatic decline of resting ejection fraction of 10% but < 20% of baseline value; shortening fraction 24% but < 30% CNS cerebrovascular ischemia is graded under NEUROLOGY. Cardiac troponin I (ctni) Cardiac troponin T (ctnt) asymptomatic but resting ejection fraction below LLN for laboratory or decline of resting ejection fraction 20% of baseline value; < 24% shortening fraction CHF responsive to treatment normal - - levels consistent with unstable angina as defined by the manufacturer severe or refractory CHF or requiring intubation levels consistent with myocardial infarction as defined by the manufacturer normal > 0.03 - < 0.05 ng/ml > 0.05 - < 0.1 ng/ml > 0.1 - < 0.2 ng/ml > 0.2 ng/ml Edema asymptomatic, not requiring therapy symptomatic, requiring therapy symptomatic edema limiting function and unresponsive to therapy or requiring drug discontinuation anasarca (severe generalized edema) 35/8686

CARDIOVASCULAR (GENERAL) Cont d Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Hypertension asymptomatic, transient increase by >20 mmhg (diastolic) or to > 150/100* if previously WNL; not requiring treatment Hypotension changes, but not requiring therapy (including transient orthostatic hypotension) recurrent or persistent or symptomatic increase by > 20 mmhg (diastolic) or to > 150/100* if previously WNL; not requiring treatment requiring brief fluid replacement or other therapy but not hospitalization; no physiologic consequences requiring therapy or more intensive therapy than previously requiring therapy and sustained medical attention, but resolves without persisting physiologic consequences Also consider Syncope (fainting). Angina or MI is graded as Cardiac- ischemia/infarction in the CARDIOVASCULAR (GENERAL). Myocarditis - - CHF responsive to treatment Operative injury of vein/artery Pericardial effusion/ pericarditis Peripheral arterial ischemia Phlebitis (superficial) primary suture repair for injury, but not requiring transfusion asymptomatic effusion, not requiring treatment primary suture repair for injury, requiring transfusion pericarditis (rub, ECG changes, and/or chest pain) - brief episode of ischemia managed non-surgically and without permanent deficit vascular occlusion requiring surgery or bypass for injury Physiologic consequences resulting from symptoms requiring surgical intervention - present - - Injection site reaction is graded under DERMATOLOGY/SKIN Syncope (fainting) is graded under NEUROLOGY Thrombosis / embolism - deep vein thrombosis, not requiring anticoagulant deep vein thrombosis, requiring anticoagulant therapy Vein/artery operative injury is graded as Operative injury of vein/artery in the CARDIOVASCULAR (GENERAL) category Circulatory or cardiac- Other (Specify) COAGULATION hypertensive crisis shock (associated with acidemia and impairing vital organ function due to tissue hypoperfusion) severe or refractory CHF myocardial infarction; resection of organ (e.g., bowel, limb) tamponade (drainage or pericardial window required) life-threatening or with permanent functional deficit (e.g., amputation) embolic event including pulmonary embolism mild moderate Severe life-threatening or disabling See the HEMORRHAGE category for grading the severity of bleeding events. DIC (disseminated intravascular coagulation) absent - - laboratory findings present with no bleeding Also grade Platelets. Must have increased fibrin split products or D-dimer in order to grade as DIC. laboratory findings and bleeding 36/8686

COAGULATION (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Fibrinogen WNL 0.75 - <1.0 x LLN 0.5 - <0.75 x LLN 0.25 - <0.5 x LLN <0.25 x LLN The following criteria may be used for leukemia studies or bone marrow infiltrative/myelophthisic process if the protocol so specifies. For leukemia studies: Partial thromboplastin time (PTT) WNL <20% decrease from pretreatment value or LLN 20 - <40% decrease from pretreatment value or LLN 40 - <70% decrease from pretreatment value or LLN WNL >ULN - < 1.5 x ULN > 1.5 - < 2 x ULN >2 x ULN Phlebitis is graded in the CARDIOVASCULAR (GENERAL) category Prothrombin time (PT) WNL >ULN - < 1.5 x ULN > 1.5 - < 2 x ULN >2 x ULN Thrombosis/embolism is graded in the CARDIOVASCULAR (GENERAL) category. Thrombotic microangiopathy (e.g., thrombotic thrombocytopeni a purpura/ttp or hemolytic uremia syndrome/hus) absent - - laboratory findings present without clinical consequences <50 mg% - - laboratory findings and clinical consequences, (e.g., CNS hemorrhage/bleeding or thrombosis/embolis m or renal failure) requiring therapeutic intervention Also consider Hemoglobin (Hgb), Platelets, Creatinine. Must have microangiopathic changes on blood smear (e.g., schistocytes, helmet cells, red cell fragments). Coag- Other (Specify) mild moderate Severe life-threatening or disabling CONSTITUTIONAL SYMPTOMS Fatigue (lethargy, malaise, asthenia) increased fatigue over baseline, but not altering normal activities moderate (e.g., decrease in performance status by 1 ECOG level or 20% Karnofsky or Lansky) or causing difficulty performing some activities severe (e.g., decrease in performance status by 2 ECOG levels or 40% Karnofsky or Lansky) or loss of ability to perform some activities bedridden or disabling Fever (in the absence of neutropenia, where neutropenia is defined as AGC < 1.0 x 10 9 /L) 38.0-39.0 C (100.4-102.2 F) Also consider Allergic reaction/hypersensitivity. The temperature measurements listed above are oral or tympanic. 39.1-40.0 C (102.3-104.0 F ) > 40.0 C (>104.0 F ) for < 24 hrs > 40.0 C (>104.0 F ) for > 24 hrs Hot flashes/flushes are graded in the ENDOCRINE category. Rigors, chills mild, requiring symptomatic treatment (e.g., blanket) or nonnarcotic medication severe and/or prolonged, requiring narcotic medication Sweating normal mild and occasional frequent or drenching (diaphoresis) not responsive to narcotic medication - - - Weight gain < 5% 5 - <10% 10 - <20% 20% - 37/8686

CONSTITUTIONAL SYMPTOMS (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Also consider Ascites, Edema, Pleural effusion. The following criteria is to be used ONLY for weight gain associated with Veno-Occlusive Disease. Weight gain - veno-occlusive disease (VOD) <2% 2 - <5% 5 - <10% 10% or as ascites 10% or fluid retention resulting in pulmonary failure Weight loss < 5% 5 - <10% 10 - <20% 20% - Also consider Vomiting, Dehydration, Diarrhea. Constitutional symptoms- Other (Specify) mild moderate Severe life-threatening or disabling DERMATOLOGY/SKIN Alopecia normal mild hair loss pronounced hair loss - - Bruising (in absence of grade 3 or 4 thrombocytopeni a) localized or in dependent area generalized - - Bruising resulting from grade 3 or 4 thrombocytopenia is graded as Petechiae/purpura and Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia in the HEMORRHAGE category, not in the DERMATOLOGY/SKIN category. Dermatitis, focal (associated with high-dose chemotherapy and bone marrow transplant) faint erythema or dry desquamation moderate to brisk erythema or a patchy moist desquamation, mostly confined to skin folds and creases; moderate edema confluent moist desquamation, 1.5 cm diameter, not confined to skin folds; pitting edema skin necrosis or ulceration of full thickness dermis; may include spontaneous bleeding not induced by minor trauma or abrasion Dry skin normal controlled with emollients not controlled with emollients - - Erythema multiforme (e.g., Stevens- Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis) absent - scattered, but not generalized eruption severe or requiring IV fluids (e.g., generalized rash or painful stomatitis) Flushing absent present - - - Hand-foot skin reaction Injection site reaction skin changes or dermatitis without pain (e.g., erythema, peeling) pain or itching or erythema Nail changes normal discoloration or ridging (koilonychia) or pitting skin changes with pain, not interfering with function pain or swelling, with inflammation or phlebitis partial or complete loss of nail(s) or pain in nailbeds skin changes with pain, function ulceration or necrosis that is severe or prolonged, or requiring surgery - - life-threatening (e.g., exfoliative or ulcerating dermatitis or requiring enteral or parenteral nutritional support) - - 38/8686

DERMATOLOGY/SKIN (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Petechiae is graded in the HEMORRHAGE category Photosensitivity painless erythema painful erythema erythema with desquamation - Pigmentation changes (e.g., vitiligo) localized pigmentation changes generalized pigmentation changes - - Pruritus mild or localized, relieved spontaneously or by local measures Purpura is graded in the HEMORRHAGE category. Radiation dermatitis faint erythema or dry desquamation intense or widespread, relieved spontaneously or by systemic measures moderate to brisk erythema or a patchy moist desquamation, mostly confined to skin folds and creases; moderate edema intense or widespread and poorly controlled despite treatment confluent moist desquamation, 1.5 cm diameter, not confined to skin folds; pitting edema Pain associated with radiation dermatitis is graded separately in the PAIN category as Pain due to radiation. Radiation recall reaction (reaction following chemotherapy in the absence of additional radiation therapy that occurs in a previous radiation port) Rash/desquamati on Also consider Allergic reaction/hypersensitivity. faint erythema or dry desquamation macular or papular eruption or erythema without associated symptoms moderate to brisk erythema or a patchy moist desquamation, mostly confined to skin folds and creases; moderate edema macular or papular eruption or erythema with pruritus or other associated symptoms covering <50% of body surface or localized desquamation or other lesions covering <50% of body surface area Erythema multiforme (Stevens-Johnson syndrome) is graded separately as Erythema multiforme. Urticaria (hives, welts, wheals) requiring no medication requiring PO or topical treatment or IV medication or steroids for <24 hours confluent moist desquamation, 1.5 cm diameter, not confined to skin folds; pitting edema Symptomatic generalized erythroderma or macular, papular or vesicular eruption or desquamation covering 50% of body surface area requiring IV medication or steroids for 24 hours - skin necrosis or ulceration of full thickness dermis; may include bleeding not induced by minor trauma or abrasion skin necrosis or ulceration of full thickness dermis; may include bleeding not induced by minor trauma or abrasion generalized exfoliative dermatitis or ulcerative dermatitis - 39/8686

DERMATOLOGY/SKIN (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Woundinfectious Wound- noninfectious Skin- Other (Specify) ENDOCRINE Cushingoid appearance (e.g., moon face with or without buffalo hump, centripetal obesity, cutaneous striae) cellulitis superficial infection infection requiring IV antibiotics incisional separation incisional hernia fascial disruption without evisceration necrotizing fascitis fascial disruption with evisceration mild moderate Severe life-threatening or disabling absent - present - - Also consider Hyperglycemia and Hypokalemia Feminization of male Hot flashes/flushes absent - - Present - mild or no more than 1 per day Hypothyroidism absent asymptomatic, TSH elevated, no therapy given Masculinization of female SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone) Endocrine- Other (Specify) GASTROINTESTINAL moderate and greater than 1 per day symptomatic or thyroid replacement treatment given - - patient hospitalized for manifestations of hypothyroidism absent - - Present - absent - - Present - myxedema coma mild moderate Severe life-threatening or disabling Amylase is graded in the METABOLIC/LABORATORY category. Anorexia loss of appetite oral intake significantly decreased Ascites (nonmalignant) asymptomatic symptomatic, requiring diuretics Colitis - abdominal pain with mucus and/or blood in stool requiring IV fluids symptomatic, requiring therapeutic paracentesis abdominal pain, fever, change in bowel habits with ileus or peritoneal signs, and radiographic or biopsy documentation Also consider Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia, Melena/GI bleeding, Rectal bleeding/hematochezia, Hypotension. requiring feeding tube or parenteral nutrition life-threatening physiologic consequences perforation or requiring surgery or toxic megacolon 40/8686

GASTROINTESTINAL (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Constipation requiring stool softener or dietary modification Dehydration dry mucous membranes and/or diminished skin turgor requiring laxatives requiring IV fluid replacement (brief) obstipation requiring manual evacuation or enema requiring IV fluid replacement (sustained) Also consider Hypotension, Diarrhea, Vomiting, Stomatitis/pharyngitis (oral/pharyngeal mucositis). Diarrhea Patients without colostomy: increase of < 4 stools/day over pretreatment increase of 4-6 stools/day, or nocturnal stools increase of 7 stools/ day or incontinence; or need for parenteral support for dehydration -Patients with a colostomy: mild increase in loose, watery colostomy output compared with pretreatment moderate increase in loose, watery colostomy output compared with pretreatment, but not normal activity severe increase in loose, watery colostomy output compared with pretreatment, normal activity Also consider Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia, Pain, Dehydration, Hypotension Duodenal ulcer (requires radiographic or endoscopic documentation) Dyspepsia / - requiring medical management or nonsurgical treatment uncontrolled by outpatient medical management; requiring hospitalization heartburn mild moderate severe - Dysphagia, esophagitis, odynophagia (painful swallowing) mild dysphagia, but can eat regular diet dysphagia, requiring predominantly pureed, soft, or liquid diet dysphagia, requiring IV hydration Dysphagiaesophageal related to radiation mild dysphagia, but can eat regular diet dysphagia, requiring predominantly liquid, pureed or soft diet dysphagia requiring feeding tube, IV hydration or hyperalimentation obstruction or toxic megacolon physiologic consequences requiring intensive care; hemodynamic collapse physiologic consequences requiring intensive care; or hemodynamic collapse physiologic consequences, requiring intensive care; or hemodynamic collapse perforation or bleeding, requiring emergency surgery requiring enteral or parenteral nutritional support or complete obstruction (cannot swallow saliva) or perforation complete obstruction (cannot swallow saliva); ulceration with bleeding not induced by minor trauma or abrasion or perforation Also consider Pain due to radiation, Mucositis due to radiation. Fistula is graded separately as Fistula- esophageal. Dysphagia - pharyngeal related to radiation mild dysphagia, but can eat regular diet dysphagia, requiring predominantly pureed, soft, or liquid diet Fistula is graded separately as Fistula- pharyngeal. dysphagia, requiring feeding tube, IV hydration or hyperalimentation complete obstruction (cannot swallow saliva); ulceration with bleeding not induced by minor trauma or abrasion or perforation 41/8686

GASTROINTESTINAL (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Fistulaesophageal - - Present requiring surgery Fistula- intestinal - - Present requiring surgery Fistulapharyngeal Fistularectal/anal - - Present requiring surgery - - Present requiring surgery Flatulence mild moderate - - Gastric ulcer (requires radiographic or endoscopic documentation) - requiring medical management or nonsurgical treatment bleeding without perforation, uncontrolled by outpatient medical management; requiring hospitalization or surgery Also consider Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia. Gastritis - requiring medical management or nonsurgical treatment uncontrolled by outpatient medical management; requiring hospitalization or surgery Also consider Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia. Hematemesis is graded in the HEMORRHAGE category. Hematochezia is graded in the HEMORRHAGE category as Rectal bleeding/hematochezia. Ileus (or neuroconstipation ) - intermittent, not requiring intervention requiring non-surgical intervention Mouth dryness normal mild moderate - - Mucositis perforation or bleeding, requiring emergency surgery life-threatening bleeding, requiring emergency surgery requiring surgery Mucositis not due to radiation is graded in the GASTROINTESTINAL category for specific sites: Colitis, Esophagitis, Gastritis, Stomatitis/pharyngitis (oral/pharyngeal mucositis), and Typhlitis; or the RENAL/GENITOURINARY category for Vaginitis. Mucositis due to radiation erythema of the mucosa patchy pseudomembranous reaction (patches generally 1.5 cm in diameter and non-contiguous) Confluent pseudomembranous reaction (contiguous patches generally > 1.5 cm in diameter) necrosis or deep ulceration; may include bleeding not induced by minor trauma or abrasion Also consider Pain due to radiation. Note: Grade radiation mucositis of the larynx here. Dysphagia related to radiation is also graded as either Dysphagia- esophageal related to radiation or Dysphagia- pharyngeal related to radiation, depending on the site of treatment. Nausea able to eat oral intake significantly decreased no significant intake, requiring IV fluids Pancreatitis - - abdominal pain with pancreatic enzyme elevation Also consider Hypotension. Asymptomatic amylase and Amylase are graded in the METABOLIC/LABORATORY category. Pharyngitis is graded in the GASTROINTESTINAL category as Stomatitis/pharyngitis (oral/pharyngeal mucositis) - complicated by shock (acute circulatory failure) 42/8686

GASTROINTESTINAL (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Proctitis increased stool frequency, occasional bloodstreaked stools, or rectal discomfort (including hemorrhoids), not requiring medication increased stool frequency, bleeding, mucus discharge, or rectal discomfort requiring medication; anal fissure increased stool frequency/diarrhea, requiring parenteral support; rectal bleeding, requiring transfusion; or persistent mucus discharge, necessitating pads perforation, bleeding or necrosis or other life-threatening complication requiring surgical intervention (e.g., colostomy) Salivary gland changes slightly thickened saliva/may have slightly altered taste (e.g., metallic); additional fluids may be required thick, ropy, sticky saliva; markedly altered taste; alteration in diet required - acute salivary gland necrosis Sense of smell normal slightly altered markedly altered - - Stomatitis / pharyngitis (oral/pharyngeal mucositis) Taste disturbance (dysgeusia) Typhlitis (inflammation of the cecum) painless ulcers, erythema, or mild soreness in the absence of lesions painful erythema, edema, or ulcers, but can eat or swallow painful erythema, edema, or ulcers requiring IV hydration normal slightly altered markedly altered - - - - abdominal pain, diarrhea, fever, or radiographic documentation Also consider Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia, Hypotension, Febrile/neutropenia. Vomiting 1 episode in 24 hours over pretreatment Also consider Dehydration 2-5 episodes in 24 hours over pretreatment Weight gain is graded in the CONSTITUTIONAL SYMPTOMS category. Weight loss is graded in the CONSTITUTIONAL SYMPTOMS category. GI- Other (Specify) 6 episodes in 24 hours over pretreatment; or need for IV fluids severe ulceration or requires parenteral or enteral nutritional support or prophylactic intubation perforation, bleeding or necrosis or other life-threatening complication requiring surgical intervention (e.g., colostomy) Requiring parenteral nutrition; or physiologic consequences requiring intensive care; hemodynamic collapse mild moderate Severe life-threatening or disabling 43/8686

HEMORRHAGE Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Note: Transfusion in this section refers to prbc infusion. For any bleeding with grade 3 or 4 platelets (< 50,000), always grade Hemorrhage/bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia. Also consider platelets, transfusion- prbcs, and transfusion-platelets in addition to the grade that incorporates the site or type of bleeding. If the site or type of hemorrhage/bleeding is listed, also use the grading that incorporates the site of bleeding: CNS hemorrhage/bleeding, Hematuria, Hematemesis, Hemoptysis, Hemorrhage/bleeding with surgery, Melena/lower GI bleeding, Petechiae/purpura (Hemorrhage/bleeding into skin), Rectal bleeding/hematochezia, Vaginal bleeding. If the platelet count is 50,000 and the site or type of bleeding is listed, grade the specific site. If the site or type is not listed and the platelet count is 50,000, grade Hemorrhage/bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopenia and specify the site or type in the OTHER category. Hemorrhage /bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopeni a mild without transfusion Requiring transfusion Also consider Platelets, Hemoglobin, Transfusion-platelet, Transfusion-pRBCs This toxicity must be graded for any bleeding with grade 3 or 4 thrombocytopenia. Also grade the site or type of hemorrhage/bleeding. If the site is not listed, grade as Other in the HEMORRHAGE category.. Hemorrhage /bleeding without grade 3 or 4 thrombocytopeni a mild without transfusion requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major lective intervention catastrophic bleeding requiring major non-elective intervention Also consider Platelets, Hemoglobin, Transfusion-platelet, Transfusion-pRBCs Bleeding in the absence of grade 3 or 4 thrombocytopenia is graded here only if the specific site or type of bleeding is not listed elsewhere in the HEMORRHAGE category. Also grade as Other in the HEMORRHAGE category. CNS hemorrhage /bleeding - - bleeding noted on CT or other scan with no clinical consequences Epistaxis mild without transfusion Hematemesis mild without transfusion Hematuria (in the absence of vaginal bleeding) microscopic only intermittent gross bleeding, no clots Hemoptysis mild without transfusion Hemorrhage /bleeding associated with surgery mild without transfusion Expected blood loss at the time of surgery is not graded as a toxicity. hemorrhagic stroke or hemorrhagic vascular event (CVA) with neurologic signs and symptoms - requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention - requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention persistent gross bleeding or clots; may require catheterization or instrumentation, or transfusion open surgery or necrosis or deep bladder ulceration - requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention - requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention 44/8686

HEMORRHAGE (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Melena/GI bleeding Petechiae/purpur a (hemorrhage /bleeding into skin or mucosa) Rectal bleeding /hematochezia mild without transfusion rare petechiae of skin mild without transfusion or medication Vaginal bleeding spotting, requiring < 2 pads per day Hemorrhage- Other (Specify site ) HEPATIC Alkaline phosphatase mild without transfusion - requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention petechiae or purpura in dependent areas of skin persistent, requiring medication (e.g., steroid suppositories) and/or break from radiation treatment requiring > 2 pads per day, but not requiring transfusion generalized petechiae or purpura of skin or petechiae of any mucosal site requiring transfusion requiring transfusion - catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention - requiring transfusion catastrophic bleeding, requiring major non-elective intervention WNL > ULN - 2.5 x ULN > 2.5-5.0 x ULN > 5.0-20.0 x ULN > 20.0 x ULN Bilirubin WNL > ULN - 1.5 x ULN > 1.5-3.0 x ULN > 3.0-10.0 x ULN > 10.0 x ULN Bilirubin- graft versus host disease (GVHD) The following criteria are used only for bilirubin associated with graft versus host disease. GGT ( - Glutamyl transpeptidase) Hepatic enlargement normal 2 - <3 mg/100 ml 3 - <6 mg/100 ml 6 - <15 mg/100 ml 15 mg/100 ml WNL > ULN - 2.5 x ULN > 2.5-5.0 x ULN > 5.0-20.0 x ULN > 20.0 x ULN absent Present - - - Grade Hepatic enlargement only for changes related to VOD or other treatment related toxicity. Hypoalbuminemi WNL <LLN - 3 g/dl 2 - <3 g/dl <2 g/dl - a Liver dysfunction/failur e (clinical) normal - - Asterixis encephalopathy or coma Documented viral hepatitis is graded in the INFECTION category. Portal vein flow normal - decreased portal reversal/retrograde - vein flow portal vein flow SGOT (AST) WNL > ULN - 2.5 x ULN > 2.5-5.0 x ULN > 5.0-20.0 x ULN > 20.0 x ULN (serum glutamic oxaloacetic transaminase) SGPT (ALT) (serum glutamic pyruvic transaminase) WNL > ULN - 2.5 x ULN > 2.5-5.0 x ULN > 5.0-20.0 x ULN > 20.0 x ULN Hepatic- Other (Specify) mild moderate Severe life-threatening or disabling 45/8686

INFECTION/FEBRILE NEUTROPENIA Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Catheter-related infection mild, no active treatment Febrile neutropenia (fever of unknown origin without clinically or microbiologically documented infection) (ANC < 1.0 x 10 9 /L, fever 38.5 C) moderate, localized infection, requiring local or oral treatment severe, systemic infection, requiring IV antibiotic or antifungal treatment or hospitalization life-threatening sepsis (e.g., septic shock) - - Present life-threatening sepsis (e.g., septic shock) Hypothermia instead of fever may be associated with neutropenia and is graded here. Infection (documented clinically or microbiologically ) with grade 3 or 4 neutropenia (ANC < 1.0 x 10 9 /L) - - Present life-threatening sepsis (e.g., septic shock) Hypothermia instead of fever may be associated with neutropenia and is graded here. In the absence of documented infection with grade 3 or 4 neutropenia, grade as Febrile neutropenia. Infection with unknown ANC - - Present life-threatening sepsis (e.g., septic shock) This toxicity criterion is used in the rare case when ANC is unknown Infection without neutropenia mild, no active treatment moderate, localized infection, requiring local or oral treatment Wound-infectious is graded under DERMATOLOGY/SKIN. LYMPHATICS Lymphatics normal mild lymphedema moderate lymphedema requiring compression; lymphocyst Lymphatics- Other (Specify) severe, systemic infection, requiring IV antibiotic or antifungal treatment, or hospitalization Severe lymphedema limiting function; lymphocyst requiring surgery life-threatening sepsis (e.g., septic shock) severe lymphedema limiting function with ulceration mild moderate Severe life-threatening or disabling METABOLIC/LABORATORY Acidosis (metabolic or respiratory) normal ph < normal, but 7.3 - ph < 7.3 ph < 7.3 with lifethreatening physiologic consequences 46/8686

METABOLIC/LABORATORY (CONT D) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Alkalosis (metabolic or respiratory) normal ph > normal, but 7.5 - ph > 7.5 ph > 7.5 with lifethreatening physiologic consequences Amylase WNL > ULN - 1.5 x ULN > 1.5-2.0 x ULN > 2.0-5.0 x ULN >5.0 x ULN Bicarbonate WNL < LLN - 16 meq/dl 11-15 meq/dl 8-10 meq/dl < 8 meq/dl CPK WNL > ULN - 2.5 x ULN > 2.5-5 x ULN > 5-10 X ULN > 10 x ULN (creatine phosphokinase) Hypercalcemia WNL >ULN - 11.5 mg/dl > ULN - 2.9 mmol/l >11.5-12.5 mg/d > 2.9-3.1 mmol/l >12.5-13.5 mg/dl > 3.1-3.4 mmol/l > 13.5 mg/dl > 3.4 mmol/l WNL > ULN - 300 mg/dl > ULN - 7.75 mmol/l > 300-400 mg/dl > 7.75-10.34 mmol/l > 400-500 mg/dl >10.34-12.92 mmol/l > 500 mg/dl > 12.92 mmol/l Hyperglycemia WNL > ULN - 160 mg/dl > ULN - 8.9 mmol/l > 160-250 mg/dl > 8.9-13.9 mmol/l > 250-500 mg/dl > 13.9-27.8 mmol/l > 500 mg/dl > 27.8 mmol/l or ketoacidosis Hyperkalemia WNL > ULN - 5.5 mmol/l > 5.5-6.0 mmol/l > 6.0-7.0 mmol/l > 7.0 mmol/l Hypermagnesemia WNL > ULN - 3.0 mg/dl > ULN - 1.23 mmol/l - > 3.0-8.0 mg/dl > 1.23-3.30 mmol/l > 8.0 mg/dl > 3.30 mmol/l Hypercholesterolemia Hypernatremia WNL >ULN - 150 mmol/l >150-155 mmol/l >155-160 mmol/l >160 mmol/l Hypertriglyceridemia WNL > ULN - 2.5 x ULN > 2.5-5.0 x ULN > 5.0-10 x ULN > 10 x ULN Hyperuricemia WNL > ULN - 10 mg/dl < 0.59 mmol/l - > ULN - 10 mg/dl < 0.59 mmol/l > 10 mg/dl > 0.59 mmol/l without physiologic consequences with physiologic consequences Also consider Tumor lysis syndrome, Renal failure, Creatinine and Potassium. Hypocalcemia WNL <LLN - 8.0 mg/dl <LLN - 2.0 mmol/l 7.0 - < 8.0 mg/dl 1.75 - < 2.0 mmol/l 6.0 - < 7.0 mg/dl 1.5 - < 1.75 mmol/l <6.0 mg/dl < 1.5 mmol/l Hypoglycemia WNL < LLN - 55 mg/dl < LLN - 3.0 mmol/l 40 - < 55 mg/dl 2.2 - < 3.0 mmol/l 30 - < 40 mg/dl 1.7 - < 2.2 mmol/l < 30 mg/dl < 1.7 mmol/l Hypokalemia WNL < LLN - 3.0 mmol/l - 2.5 - <3.0 mmol/l <2.5 mmol/l Hypomagnesemia WNL <LLN - 1.2 mg/dl < LLN - 0.5 mmol/l 0.9 - <1.2 mg/dl 0.4 - < 0.5 mmol/l 0.7 - < 0.9 mg/dl 0.3 - < 0.4 mmol/l < 0.7 mg/dl < 0.3 mmol/l Hyponatremia WNL < LLN - 130 mmol/l - 120 - <130 mmol/l <120 mmol/l Hypophosphatemia WNL < LLN -2.5 mg/dl <LLN - 0.8 mmol/l 2.0 - <2.5 mg/dl 0.6 - <0.8 mmol/l 1.0 - <2.0 mg/dl 0.3 - <0.6 mmol/l < 1.0 mg/dl <0.3 mmol/l Hypothyroidism is graded in the ENDOCRINE category. Lipase WNL > ULN - 1.5 x ULN > 1.5-2.0 x ULN > 2.0-5.0 x ULN > 5.0 x ULN Metabolic- Other (Specify) mild moderate severe life-threatening or disabling MUSCULOSKELETAL Arthralgia is graded in the PAIN category. Arthritis mild pain with inflammation, erythema or joint swelling but not function moderate pain with inflammation, erythema, or joint swelling interfering with function, but not activities of daily living severe pain with inflammation, erythema, or joint swelling and activities of daily living disabling 47/8686

MUSCULOSKELETAL (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Muscle weakness normal asymptomatic symptomatic and symptomatic and bedridden or disabling (not due to neuropathy) with weakness on physical exam function, but not activities of daily living activities of daily living Myalgia is graded under PAIN. Myositis (inflammation / damage of muscle) Also consider CPK. mild pain, not function Myositis implies muscle damage (i.e., elevated CPK). Osteonecrosis (avascular necrosis) asymptomatic and detected by imaging only Joint, muscle, or bone (osseous)- Other (Specify) pain function, but not activities of daily living symptomatic and function, but not activities of daily living pain function and activities of daily living symptomatic and activities of daily living bedridden or disabling symptomatic; or disabling mild moderate Severe life-threatening or disabling NEUROLOGY Aphasia, receptive and/or expressive, is graded under Speech impairment in the NEUROLOGY category. Arachnoiditis/ meningismus/radi culitis absent mild pain not function moderate interfering with function, but not with activities of daily living severe activities of daily living Also consider Headache, Vomiting and Fever. Ataxia (incoordination) CNS cerebrovascular ischemia normal asymptomatic but abnormal on physical exam, and not interfering with function mild symptoms function, but not activities of daily living moderate symptoms activities of daily living - - transient ischemic event or attack (TIA) CNS hemorrhage/bleeding is graded in the HEMORRHAGE category is NOT graded here. Cognitive disturbance/ learning problems cognitive disability; not work/school performance; preservation of intelligence cognitive disability; work/school performance; decline of 1 SD (Standard Deviation) or loss of developmental milestones cognitive disability; resulting in significant impairment of work/ school performance; cognitive decline > 2 SD unable to function or perform activities of daily living; bedridden; paraplegia bedridden or disabling permanent event (e.g., cerebral vascular accident) inability to work/frank mental retardation 48/8686

NEUROLOGY (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Confusion normal confusion or disorientation or attention deficit of brief duration; resolves spontaneously with no sequelae confusion or disorientation or attention deficit function, but not activities of daily living confusion or delirium activities of daily living harmful to others or self; requiring hospitalization Cranial neuropathy is graded in the NEUROLOGY category as Neuropathy-cranial. Delusions normal - - Present toxic psychosis Depressed level of consciousness normal coma somnolence or sedation not function Syncope (fainting) is graded under NEUROLOGY. Dizziness/lighthe adedness not function somnolence or sedation interfering with function, but not activities of daily living function, but not activities of daily living obtundation or stupor; difficult to arouse; interfering with activities of daily living activities of daily living Dysphasia, receptive and/or expressive, are graded under Speech impairment in the NEUROLOGY category. Extrapyramidal/in voluntary movement/restles sness mild involuntary movements not function moderate involuntary movements interfering with function, but not activities of daily living severe involuntary movements or torticollis interfering with activities of daily living bedridden or disabling bedridden or disabling Hallucinations normal - - Present toxic psychosis Headache is graded under PAIN. Insomnia normal occasional difficulty sleeping not function difficulty sleeping function, but not activities of daily living frequent difficulty sleeping interfering with activities of daily living This toxicity is graded when insomnia is related to treatment. If pain or other symptoms interfere with sleep do NOT grade as insomnia. Leukoencephalopathy associated None radiological findings mild increase in SAS (subarachnoid space) and/or mild ventriculomegaly; and/or small (+/- multiple) focal T2 hyperintensities, involving periventricular white matter or < 1/3 of susceptible areas of cerebrum Memory loss Normal memory loss not function moderate increase in SAS; and/or moderate ventriculomegaly; and/or focal T2 hyperintensities extending into centrum ovale; or involving 1/3 to 2/3 of susceptible areas of cerebrum memory loss function, but not with activities of daily living severe increase in SAS; severe ventriculomegaly; near total white matter T2 hyperintensities or diffuse low attenuation (CT); focal white matter necrosis (cystic) memory loss activities of daily living - severe increase in SAS; severe ventriculomegaly; diffuse low attenuation with calcification (CT); diffuse white matter necrosis (MRI) amnesia 49/8686

NEUROLOGY (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Mood alterationanxiety, agitation Normal Mood alterationdepression Mood alterationeuphoria Normal Normal Neuropathic pain is graded under PAIN. Neuropathycranial Neuropathymotor Neuropathysensory mild mood alteration not function mild mood alteration not function mild mood alteration not function moderate mood alteration interfering with function, but not activities of daily living moderate mood alteration interfering with function, but not activities of daily living moderate mood alteration interfering with function, but not activities of daily living absent - present, not activities of daily living Normal Normal subjective weakness but no objective findings loss of deep tendon reflexes or paresthesia (including tingling) but not interfering with function mild objective weakness interfering with function, but not with activities of daily living objective sensory loss or paresthesia (including tingling), function, but not with activities of daily living severe mood alteration interfering with activities of daily living severe mood alteration interfering with activities of daily living severe mood alteration interfering with activities of daily living present, interfering with activities of daily living objective weakness activities of daily living sensory loss or paresthesia activities of daily living Nystagmus Absent present - - - Also consider Vision-double vision. Personality /behavioral Pyramidal tract dysfunction (e.g., tone, hyperreflexia, positive Babinski, fine motor coordination) normal normal change, but not disruptive to patient or family asymptomatic with abnormality on physical examination disruptive to patient or family symptomatic and function but not activities of daily living Seizure(s) - seizure(s) self-limited and consciousness is preserved Speech impairment (e.g., dysphasia or aphasia) normal - awareness of receptive or expressive dysphasia, not impairing ability to communicate disruptive; requiring mental health intervention activities of daily living seizure(s) in which consciousness is altered receptive or expressive dysphasia, impairing ability to communicate Syncope absent - - Present - (fainting) Also consider CARDIOVASCULAR (ARRHYTHMIA), Vasovagal episode, TIA, CVA. suicidal ideation or danger to self suicidal ideation or danger to self danger to self life-threatening, disabling paralysis permanent sensory loss that interferes with function harmful to others or self; requiring hospitalization bedridden or disabling; paralysis seizure of any type which is prolonged, repetitive, or difficult to control (e.g., status epilepticus, intractable epilepsy) inability to communicate 50/8686

NEUROLOGY (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Mood alterationanxiety, agitation Normal mild mood alteration not function Vertigo not function Neurologic- Other (Specify) moderate mood alteration interfering with function, but not activities of daily living function, but not activities of daily living severe mood alteration activities of daily living activities of daily living suicidal ideation or danger to self bedridden or disabling mild moderate Severe life-threatening or disabling OCULAR/VISUAL Cataract asymptomatic symptomatic, partial visual loss Conjunctivitis abnormal ophthalmologic changes, but asymptomatic or symptomatic without visual impairment (i.e., pain and irritation) Dry eye normal mild, not requiring treatment Glaucoma increase in intraocular pressure but no visual loss Keratitis (corneal inflammation/ corneal ulceration) Tearing (watery eyes) Vision- blurred vision abnormal ophthalmologic changes but asymptomatic or symptomatic without visual impairment (i.e., pain and irritation) mild: not interfering with function symptomatic and function, but not activities of daily living moderate or requiring artificial tears increase in intraocular pressure with retinal changes symptomatic and function, but not activities of daily living moderate: interfering with function, but not activities of daily living normal - symptomatic and function, but not activities of daily living symptomatic, visual loss requiring treatment or function symptomatic and activities of daily living - - visual impairment symptomatic and activities of daily living activities of daily living symptomatic and activities of daily living - - unilateral or bilateral loss of vision (blindness) unilateral or bilateral loss of vision (blindness) - - 51/8686

OCULAR/VISUAL Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Vision- double vision (diplopia) Vision- flashing lights/floaters Vision- night blindness (nyctalopia) Visionphotophobia Ocular- Other (Specify) normal - symptomatic and function, but not activities of daily living normal normal mild, not interfering with function abnormal electroretinography but asymptomatic symptomatic and function, but not activities of daily living symptomatic and function, but not activities of daily living normal - symptomatic and function, but not activities of daily living symptomatic and activities of daily living symptomatic and activities of daily living symptomatic and activities of daily living symptomatic and activities of daily living normal mild moderate Severe unilateral or bilateral loss of vision (blindness) - - - PAIN Abdominal pain or cramping mild pain not function moderate pain: pain or analgesics function, but not activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living disabling Arthralgia (joint pain) mild pain not function moderate pain: pain or analgesics function, but not activities of daily living Arthritis (joint pain with clinical signs of inflammation) is graded under MUSCULOSKELETAL. Bone pain mild pain not function Chest pain (non-cardiac and non-pleuritic) mild pain not function moderate pain: pain or analgesics function, but not activities of daily living moderate pain: pain or analgesics function, but not activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living disabling disabling disabling 52/8686

PAIN (cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Dysmenorrhea mild pain not function Dyspareunia mild pain not function Dysuria is graded under RENAL/GENITOURINARY. Earache (otalgia) mild pain not function Headache mild pain not function Hepatic pain mild pain not function Myalgia (muscle pain) Neuropathic pain (e.g., jaw pain, neurologic pain, phantom limb pain, postinfectious neuralgia, or painful neuropathies) mild pain not function mild pain not function Pelvic pain mild pain not function Pleuritic pain mild pain not function moderate pain: pain or analgesics function, but not activities of daily living moderate pain sexual activity moderate: pain or analgesics function, but not with activities of daily living moderate: pain or analgesics function, but not with activities of daily living moderate: pain or analgesics function, but not with activities of daily living moderate: pain or analgesics function, but not with activities of daily living moderate pain: pain or analgesics function, but not with activities of daily living moderate pain: pain or analgesics function, but not with activities of daily living moderate pain: pain or analgesics function, but not with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living severe pain preventing sexual activity severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living disabling - disabling disabling disabling disabling disabling disabling disabling 53/8686

PAIN (Cont d) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Rectal or perirectal pain (proctalgia) mild pain not function disabling Tumor pain (onset or exacerbation of tumor pain due to treatment) mild pain not function moderate: pain or analgesics function, but not with activities of daily living moderate pain: pain or analgesics function, but not with activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living severe pain: pain or analgesics severely activities of daily living disabling Tumor flair is graded in the SYNDROME category. Pain- Other (Specify) mild moderate Severe disabling PULMONARY Adult respiratory absent - - - present distress syndrome (ARDS) Apnea - - Present requiring intubation Carbon monoxide diffusion capacity (DL CO ) 90% of pretreatment or normal value 75 - <90% of pretreatment or normal value Cough absent mild, relieved by non-prescription medication Dyspnea (shortness of breath) FEV 1 Hiccoughs (hiccups, singultus) 50 - <75% of pretreatment or normal value requiring narcotic antitussive normal - dyspnea on exertion 90% of pretreatment or normal value 75 - <90% of pretreatment or normal value mild, not requiring treatment 50 - <75% of pretreatment or normal value moderate, requiring treatment 25 - <50% of pretreatment or normal value severe cough or coughing spasms, poorly controlled or unresponsive to treatment dyspnea at normal level of activity 25 - <50% of pretreatment or normal value severe, prolonged, and refractory to treatment < 25% of pretreatment or normal value - dyspnea at rest or requiring ventilator support < 25% of pretreatment or normal value - Hypoxia normal - decreased O 2 saturation with exercise Pleural effusion (non-malignant) Pleuritic pain is graded under PAIN. Pneumonitis /pulmonary infiltrates asymptomatic and not requiring treatment radiographic changes but asymptomatic or symptoms not requiring steroids Pneumothorax no intervention required symptomatic, requiring diuretics radiographic changes and requiring steroids or diuretics chest tube required decreased O 2 saturation at rest, requiring supplemental oxygen symptomatic, requiring O 2 or therapeutic thoracentesis radiographic changes and requiring oxygen sclerosis or surgery required Pulmonary embolism is graded as Thrombosis/embolism under CARDIOVASCULAR (GENERAL). decreased O 2 saturation, requiring pressure support (CPAP) or assisted ventilation life-threatening (e.g., requiring intubation) radiographic changes and requiring assisted ventilation life-threatening 54/8686

PULMONARY (CONT D) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Pulmonary fibrosis requiring steroids or diuretics requiring oxygen Voice changes / stridor / larynx (e.g., hoarseness, loss of voice, laryngitis) Pulmonary- Other (Specify) normal RENAL/GENITOURINARY radiographic changes, but symptoms not requiring steroids mild or intermittent hoarseness persistent hoarseness, but able to vocalize; may have mild to moderate edema whispered speech, not able to vocalize; may have marked edema requiring assisted ventilation marked dyspnea/ stridor requiring tracheostomy or intubation mild moderate Severe life-threatening or disabling Bladder spasms absent mild symptoms, not requiring intervention symptoms requiring antispasmodic severe symptoms requiring narcotic Creatinine WNL > ULN - 1.5 x ULN > 1.5-3.0 x ULN > 3.0-6.0 x ULN > 6.0 x ULN Dysuria (painful urination) Fistula or GU fistula (e.g., vaginal, vesicovaginal) mild symptoms requiring no intervention symptoms relieved with therapy symptoms not relieved despite therapy - - requiring intervention requiring surgery Hemoglobinuria - present - - - Hematuria (in the absence of vaginal bleeding) is graded under HEMORRHAGE. Incontinence with coughing, sneezing, etc. Operative injury to bladder and/or ureter Proteinuria spontaneous, some control - injury of bladder with primary repair normal or < 0.15 g/24 hour 1+ or 0.15-1.0 g/24 hour 2+ to 3+ or 1.0-3.5 g/24 hour no control(in the absence of fistula) sepsis, fistula, or obstruction requiring secondary surgery; loss of one kidney; injury requiring anastomosis or reimplantation If there is an inconsistency between absolute value and uristix reading, use the absolute value for grading. Renal failure - - requiring dialysis, but reversible Ureteral obstruction Urinary electrolyte wasting (e.g., Fanconi s syndrome, renal tubular acidosis) unilateral, not requiring surgery asymptomatic, not requiring treatment - bilateral, not requiring surgery mild, reversible and manageable with oral replacement Also consider Acidosis, Bicarbonate, Hypocalcemia, Hypophosphatemia. Urinary frequency/urgency normal increase in frequency or nocturia up to 2 x normal increase > 2 x normal but < hourly - - - septic obstruction of both kidneys or vesicovaginal fistula requiring diversion 4+ or > 3.5 g/24 hour nephrotic syndrome reversible but requiring IV replacement hourly or more with urgency, or requiring catheter requiring dialysis and irreversible stent, nephrostomy tube, or surgery irreversible, requiring continued replacement - 55/8686

RENAL/GENITOURINARY (cont d) GRADE Toxicity 0 1 2 3 4 Urinary retention normal hesitancy or dribbling, but no significant residual urine; retention occurring during the immediate postoperative period Urine color change (not related to other dietary or physiologic cause e.g., bilirubin, concentrated urine, hematuria) normal asymptomatic, change in urine color Vaginal bleeding is graded under HEMORRHAGE. Vaginitis (not due to infection) mild, not requiring treatment Renal/GU- Other (Specify) hesitancy requiring medication or occasional in/out catheterization (<4 x per week), or operative bladder atony requiring indwelling catheter beyond immediate postoperative period but for < 6 weeks requiring frequent in/out catheterization (4 x per week) or urological intervention (e.g., TURP, suprapubic tube, urethrotomy) - - - moderate, relieved with treatment severe, not relieved with treatment, or ulceration not requiring surgery bladder rupture ulceration requiring surgery mild moderate severe life-threatening or disabling SECONDARY MALIGNANCY Secondary malignancy, other (Specify type) excludes metastatic tumors - - - present SEXUAL/REPRODUCTIVE FUNCTION Dyspareunia is graded under PAIN. Dysmenorrhea is graded under PAIN. Erectile impotence normal mild (erections impaired but satisfactory) moderate (erections impaired, unsatisfactory for intercourse) Female sterility normal - - sterile Feminization of male is graded under ENDOCRINE. Irregular menses (change from baseline) normal occasionally irregular or lengthened interval, but continuing menstrual cycles very irregular, but continuing menstrual cycles Libido normal decrease in interest severe loss of interest Male infertility - - oligospermia (low sperm count) Masculinization of female is graded in the ENDOCRINE category. Vaginal dryness normal mild requiring treatment and/or interfering with sexual function, dyspareunia no erections - persistent amenorrhea - - azoospermia (no sperm) - - - - - 56/8686

SEXUAL/REPRODUCTIVE FUNCTION (cont ) Grade Toxicity 0 1 2 3 4 Sexual/repr oductive function- Other (Specify) mild moderate severe disabling SYNDROMES (not included in previous categories) Acute vascular leak syndrome is graded under CARDIOVASCULAR (GENERAL). ARDS (adult respiratory distress syndrome) is graded under PULMONARY. Autoimmune reactions are graded under ALLERGY/IMMUNOLOGY. DIC (disseminated intravascular coagulation) is graded under COAGULATION. Fanconi s syndrome is graded as Urinary electrolyte wasting in the RENAL/GENITOURINARY category. Renal tubular acidosis is graded as Urinary electrolyte wasting in the RENAL/GENITOURINARY category. SYNDROMES (not included in previous categories) Stevens-Johnson syndrome (erythema multiforme) is graded in the DERMATOLOGY/SKIN category. SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone) is graded in the ENDOCRINE category. Thrombotic microangiopathy (e.g., thrombotic thrombocytopenic purpura/ttp or hemolytic uremic syndrome/hus) is graded in the COAGULATION category. Tumor flare + disabling mild pain not function moderate pain; pain or analgesics function, but not with activities of daily living severe pain; pain or analgesics interfering with function and with activities of daily living Also consider Hypercalcemia. Tumor flare is characterized by a constellation of symptoms and signs in direct relation to initiation of therapy (e.g., antiestrogens/androgens or additional hormones). The symptoms/signs include tumor pain, inflammation of visible tumor, hypercalcemia, diffuse bone pain, and other electrolyte disturbances. Tumor lysis syndrome absent - - present - Also consider Hyperkalemia and Creatinine. Urinary electrolyte wasting ( e.g., Fanconi s syndrome, renal tubular acidosis) is graded under the RENAL/GENITOURINARY category. Syndromes- Other (Specify) mild moderate severe life-threatening or disabling 57/8686

Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mésylate + Interféron-alfa 2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2) ANNEXE 3 : DECLARATION D HELSINKI. DECLARATION D'HELSINKI DE L'ASSOCIATION MEDICALE MONDIALE Principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains Adoptée par la 18e Assemblée générale, Helsinki, Juin 1964 et amendée par les 29e Assemblée générale, Tokyo, Octobre 1975 35e Assemblée générale, Venise, Octobre 1983 41e Assemblée générale, Hong Kong, Septembre 1989 48e Assemblée générale, Somerset West (Afrique du Sud), Octobre 1996 et la 52e Assemblée générale, Edimbourg, Octobre 2000 A. INTRODUCTION 1 La Déclaration d'helsinki, élaborée par l'association médicale mondiale, constitue une déclaration de principes éthiques dont l'objectif est de fournir des recommandations aux médecins et autres participants à la recherche médicale sur des êtres humains. Celle-ci comprend également les études réalisées sur des données à caractère personnel ou des échantillons biologiques non anonymes. 2. La mission du médecin est de promouvoir et de préserver la santé de l'être humain. Il exerce ce devoir dans la plénitude de son savoir et de sa conscience. 3. Le Serment de Genève de l'association médicale mondiale lie le médecin dans les termes suivants : "La santé de mon patient sera mon premier souci" et le Code international d'éthique médicale énonce que "le médecin devra agir uniquement dans l'intérêt de son patient lorsqu'il lui procure des soins qui peuvent avoir pour conséquence un affaiblissement de sa condition physique ou mentale". 4. Les progrès de la médecine sont fondés sur des recherches qui, in fine, peuvent imposer de recourir à l'expérimentation humaine. 5. Dans la recherche médicale sur les sujets humains, les intérêts de la science et de la société ne doivent jamais prévaloir sur le bien-être du sujet. 6. L'objectif essentiel de la recherche médicale sur des sujets humains doit être l'amélioration des méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention, ainsi que la compréhension des causes et des mécanismes des maladies. Les méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention, même les plus éprouvées, doivent constamment être remises en question par des recherches portant sur leur efficacité, leur efficience et leur accessibilité. 7. Dans la recherche médicale comme dans la pratique médicale courante, la mise en œuvre de la plupart des méthodes diagnostiques, thérapeutiques et de prévention expose à des risques et à des contraintes. 8. La recherche médicale est soumise à des normes éthiques qui visent à garantir le respect de tous les êtres humains et la protection de leur santé et de leurs droits. Certaines catégories de sujets sont plus vulnérables que d'autres et appellent une protection adaptée. Les besoins spécifiques des sujets défavorisés au plan économique comme au plan médical doivent être identifiés. Une attention particulière doit être portée aux personnes qui ne sont pas en mesure de donner ou de refuser elles-mêmes leur consentement, à celles qui sont susceptibles de donner leur consentement sous la contrainte, à celles qui ne bénéficieront pas personnellement de la recherche et à celles pour lesquelles la recherche est conduite au cours d'un traitement. 9. L'investigateur doit être attentif aux dispositions éthiques, légales et réglementaires applicables à la recherche sur les 58/8686

sujets humains dans son propre pays ainsi qu'aux règles internationales applicables. Aucune disposition nationale d'ordre éthique, légal et réglementaire ne doit conduire à affaiblir ou supprimer les mesures protectrices énoncées dans la présente déclaration. B. PRINCIPES FONDAMENTAUX APPLICABLES A TOUTE FORME DE RECHERCHE MEDICALE 10. Dans la recherche médicale, le devoir du médecin est de protéger la vie, la santé, la dignité et l'intimité de la personne. 11. La recherche médicale sur des êtres humains doit se conformer aux principes scientifiques généralement reconnus. Elle doit se fonder sur une connaissance approfondie de la littérature scientifique et des autres sources pertinentes d'information ainsi que sur une expérimentation appropriée réalisée en laboratoire et, le cas échéant, sur l'animal. 12. Des précautions particulières doivent entourer les recherches pouvant porter atteinte à l'environnement et le bien-être des animaux utilisés au cours des recherches doit être préservé. 13. La conception et l'exécution de chaque phase de l'expérimentation sur des sujets humains doivent être clairement définies dans un protocole expérimental. Ce protocole doit être soumis pour examen, commentaires, avis et, le cas échéant, pour approbation, à un comité d'éthique mis en place à cet effet. Ce comité doit être indépendant du promoteur, de l'investigateur ou de toute autre forme d'influence indue. Il doit respecter les lois et règlements en vigueur dans le pays où s'effectuent les recherches. Il a le droit de suivre le déroulement des études en cours. L'investigateur a l'obligation de fournir au comité des informations sur le déroulement de l'étude portant en particulier sur la survenue d'événements indésirables d'une certaine gravité. L'investigateur doit également communiquer au comité, pour examen, les informations relatives au financement, aux promoteurs, à toute appartenance à une ou des institutions, aux éventuels conflits d'intérêt ainsi qu'aux moyens d'inciter des personnes à participer à une recherche. 14. Le protocole de la recherche doit contenir une déclaration sur les implications éthiques de cette recherche. Il doit préciser que les principes énoncés dans la présente déclaration sont respectés. 15. Les études sur l'être humain doivent être conduites par des personnes scientifiquement qualifiées et sous le contrôle d'un médecin compétent. La responsabilité à l'égard d'un sujet inclus dans une recherche doit toujours incomber à une personne médicalement qualifiée et non au sujet, même consentant. 16. Toute étude doit être précédée d'une évaluation soigneuse du rapport entre d'une part, les risques et les contraintes et d'autre part, les avantages prévisibles pour le sujet ou d'autres personnes. Cela n'empêche pas la participation à des recherches médicales de volontaires sains. Le plan de toutes les études doit être accessible. 17. Un médecin ne doit entreprendre une étude que s'il estime que les risques sont correctement évalués et qu'ils peuvent être contrôlés de manière satisfaisante. Il doit être mis un terme à la recherche si les risques se révèlent l'emporter sur les bénéfices escomptés ou si des preuves consistantes de résultats positifs et bénéfiques sont apportées. 18. Une étude ne peut être réalisée que si l'importance de l'objectif recherché prévaut sur les contraintes et les risques encourus par le sujet. C'est particulièrement le cas lorsqu'il s'agit d'un volontaire sain. 19. Une recherche médicale sur des êtres humains n'est légitime que si les populations au sein desquelles elle est menée ont des chances réelles de bénéficier des résultats obtenus. 20. Les sujets se prêtant à des recherches médicales doivent être des volontaires informés des modalités de leur participation au projet de recherche. 21. Le droit du sujet à la protection de son intégrité doit toujours être respecté. Toutes précautions doivent être prises pour 59/8686

respecter la vie privée du sujet, la confidentialité des données le concernant et limiter les répercussions de l'étude sur son équilibre physique et psychologique. 22. Lors de toute étude, la personne se prêtant à la recherche doit être informée de manière appropriée des objectifs, méthodes, financement, conflits d'intérêts éventuels, appartenance de l'investigateur à une ou des institutions, bénéfices attendus ainsi que des risques potentiels de l'étude et des contraintes qui pourraient en résulter pour elle. Le sujet doit être informé qu'il a la faculté de ne pas participer à l'étude et qu'il est libre de revenir à tout moment sur son consentement sans crainte de préjudice. Après s'être assuré de la bonne compréhension par le sujet de l'information donnée, le médecin doit obtenir son consentement libre et éclairé, de préférence par écrit. Lorsque le consentement ne peut être obtenu sous forme écrite, la procédure de recueil doit être formellement explicitée et reposer sur l'intervention de témoins. 23. Lorsqu'il sollicite le consentement éclairé d'une personne à un projet de recherche, l'investigateur doit être particulièrement prudent si le sujet se trouve vis-à-vis de lui dans une situation de dépendance ou est exposé à donner son consentement sous une forme de contrainte. Il est alors souhaitable que le consentement soit sollicité par un médecin bien informé de l'étude mais n'y prenant pas part et non concerné par la relation sujet-investigateur. 24. Lorsque le sujet pressenti est juridiquement incapable, physiquement ou mentalement hors d'état de donner son consentement ou lorsqu'il s'agit d'un sujet mineur, l'investigateur doit obtenir le consentement éclairé du représentant légal en conformité avec le droit en vigueur. Ces personnes ne peuvent être inclues dans une étude que si celle-ci est indispensable à l'amélioration de la santé de la population à laquelle elles appartiennent et ne peut être réalisée sur des personnes aptes à donner un consentement. 25. Lorsque le sujet, bien que juridiquement incapable (un mineur par exemple), est cependant en mesure d'exprimer son accord à la participation à l'étude, l'investigateur doit obtenir que cet accord accompagne celui du représentant légal. 26. La recherche sur des personnes dont il est impossible d'obtenir le consentement éclairé, même sous forme de procuration ou d'expression préalable d'un accord, ne doit être conduite que si l'état physique ou mental qui fait obstacle à l'obtention de ce consentement est une des caractéristiques requises des sujets à inclure dans l'étude. Les raisons spécifiques d'inclure des sujets dans une étude en dépit de leur incapacité à donner un consentement éclairé doivent être exposées dans le protocole qui sera soumis au comité pour examen et approbation. Le protocole doit également préciser que le consentement du sujet ou de son représentant légal à maintenir sa participation à l'étude doit être obtenu le plus rapidement possible. 27. Les auteurs et les éditeurs de publications scientifiques ont des obligations d'ordre éthique. Lors de la publication des résultats d'une étude, les investigateurs doivent veiller à l'exactitude des résultats. Les résultats négatifs aussi bien que les résultats positifs doivent être publiés ou rendus accessibles. Le financement, l'appartenance à une ou des institutions et les éventuels conflits d'intérêt doivent être exposés dans les publications. Le compte-rendu d'une étude non conforme aux principes énoncés dans cette déclaration ne doit pas être accepté pour publication. C. PRINCIPES APPLICABLES A LA RECHERCHE MEDICALE CONDUITE AU COURS D'UN TRAITEMENT 28. Le médecin ne peut mener une recherche médicale au cours d'un traitement que dans la mesure où cette recherche est justifiée par un possible intérêt diagnostique, thérapeutique ou de prévention. Quand la recherche est associée à des soins médicaux, les patients se prêtant à la recherche doivent bénéficier de règles supplémentaires de protection. 29. Les avantages, les risques, les contraintes et l'efficacité d'une nouvelle méthode doivent être évalués par comparaison avec les meilleures méthodes diagnostiques, thérapeutiques ou de prévention en usage. Cela n'exclut ni le recours au placebo ni l'absence d'intervention dans les études pour lesquelles il n'existe pas de méthode diagnostique, thérapeutique ou de prévention éprouvée. 60/8686

30. Tous les patients ayant participé à une étude doivent être assurés de bénéficier à son terme des moyens diagnostiques, thérapeutiques et de prévention dont l'étude aura montré la supériorité. 31. Le médecin doit donner au patient une information complète sur les aspects des soins qui sont liés à des dispositions particulières du protocole de recherche. Le refus d'un patient de participer à une étude ne devra en aucun cas porter atteinte aux relations que le médecin entretient avec ce patient. 32. Lorsqu'au cours d'un traitement, les méthodes établies de prévention, de diagnostic ou de thérapeutique s'avèrent inexistantes ou insuffisamment efficaces, le médecin, avec le consentement éclairé du patient, doit pouvoir recourir à des méthodes non éprouvées ou nouvelles s'il juge que celles-ci offrent un espoir de sauver la vie, de rétablir la santé ou de soulager les souffrances du malade. Ces mesures doivent, dans toute la mesure du possible, faire l'objet d'une recherche destinée à évaluer leur sécurité et leur efficacité. Toute nouvelle information sera consignée et, le cas échéant, publiée. Les autres recommandations appropriées énoncées dans la présente déclaration s'appliquent. Note explicative concernant le paragraphe 29 L'AMM note avec préoccupation que le paragraphe 29 de la Déclaration d'helsinki (Octobre 2000) est l'objet d'interprétations diverses et de possibles malentendus. Elle réaffirme par ailleurs que les essais avec témoins sous placebo ne doivent être utilisés qu'avec de grandes précautions et, d'une façon générale, lorsqu'il n'existe pas de traitement éprouvé. Toutefois, même s'il existe un traitement éprouvé, les essais avec témoins sous placebo peuvent être éthiquement acceptables dans les conditions suivantes : - lorsque, pour des raisons méthodologiques impérieuses et scientifiquement solides, il n'existe pas d'autres moyens qui permettent de déterminer l'efficacité ou l'innocuité d'une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique ; ou - lorsqu'une méthode prophylactique, diagnostique ou thérapeutique est mise à l'essai pour une affection bénigne et que la participation à l'essai n'expose pas à des risques supplémentaires de dommages significatifs ou durables. Toutes les dispositions énoncées dans la DoH doivent être respectées, en particulier, la nécessité d'un examen éthique et scientifique approfondi. 61/8686

Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mésylate + Interféron-alfa 2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2) ANNEXE 4 : LETTRE D INFORMATION. ESSAI THERAPEUTIQUE DE PHASE I/II EVALUANT L'EFFICACITE ET LA TOLERANCE D UN TRAITEMENT PAR L'ASSOCIATION IMATINIB MESYLATE + INTERFERON-ALFA 2A PEGYLE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE REFRACTAIRES OU RESISTANTES A L IMATINIB MESYLATE UTILISE EN MONOTHERAPIE PENDANT AU MINIMUM UN AN Note d'information et de consentement des patients. Madame, Monsieur, Cette lettre d'information est destinée à vous donner des informations générales sur les études cliniques et plus particulièrement sur cette étude d'association Imatinib mesylate à l'interféron-alfa forme retard dont votre médecin vous a parlé. Définition d'une étude clinique. Une étude clinique est un travail de recherche mené à l'aide de volontaires sains ou de patients afin d'évaluer l'utilité et la sécurité d'emploi d'un nouveau médicament ou d'une nouvelle association de médicaments pour traiter une maladie définie. De telles études ne débutent qu'après une accumulation de travaux préliminaires de laboratoire, puis chez l'animal. Ces études ne débutent chez l'homme qu'après avis favorable d'un Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB). But de l'étude actuelle. Nous vous invitons à participer à une étude nationale avec bénéfice individuel direct, de traitement de votre Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) en phase chronique qui s'avère résistante sur le plan du chromosome Philadelphie au STI 571 ou Imatinib mesylate (Glivec ), que vous avez reçu antérieurement. Votre maladie a peut-être déjà été traitée par interféron-alfa avant le traitement par Imatinib mesylate, est s'est avérée résistante à ce traitement. Il a été démontré récemment que l'association interféron-alfa et Imatinib mesylate au laboratoire avait un effet supérieur à l'un ou l'autre des médicaments utilisés seuls, dans des cultures de cellules chromosome Philadelphie positives, et que l'administration de petites doses d'interféron (3 millions d'unités par jour, 3 jours par semaine) associées à l Imatinib mesylate, permettait d'obtenir une normalisation des globules blancs, plaquettes et une disparition d'un gonflement de la rate. De plus, nous disposons actuellement d une nouvelle forme retard d interféron alfa dit interféron-alfa 2a pégylé (Pegasys ), qui s injecte une seule fois par semaine, qui diminue sensiblement les effets indésirables de l interféron, 62/8686

et peut améliorer l efficacité de ce médicament. Le but de cette étude est d'étudier l'intérêt de l'association de l Imatinib mesylate avec l'interféron-alfa 2a pégylé administré à petites doses dans la réponse observée au niveau du chromosome Philadelphie. Modalités de traitement. Dans la semaine précédant le démarrage de l'association Imatinib mesylate + interféron-alfa 2a pégylé, il est demandé d'effectuer un certain nombre d'examens (examen physique, électrocardiogramme, radiographie des poumons, échographie de la rate, prise de sang, myélogramme) afin d'évaluer le statut actuel de votre maladie. Si ces examens confirment que vous pouvez bien participer à cette étude, et si vous l'acceptez, vous recevrez l'association Imatinib mesylate + interféron-alfa 2a pégylé à l'étude. L Imatinib mesylate sera pris à la dose de 6 gélules à 100 mg en une prise, au milieu d'un repas avec 1/4 de litre d'eau et l'association avec l'interféron pégylé démarrera d'emblée. L'interféron alfa 2a pégylé sera administré pour commencer à la dose de 90 µg une fois par semaine par une infirmière à domicile. Une prise d'advil 400 mg est recommandée 1/2 heure avant chaque injection et éventuellement 1 heure après afin d'atténuer les effets indésirables potentiels de l'interféron, et dans la semaine qui suit l injection en cas d effets indésirables. L Imatinib mesylate (Glivec ) peut être retiré dans votre pharmacie de ville habituelle, et l'interféron alfa 2a pégylé vous sera remis par votre médecin hospitalier. Fréquence du suivi et des examens. Durant cette étude, vous devrez venir voir votre médecin pour un examen clinique et une prise de sang, une fois par semaine le premier mois, puis tous les mois jusqu'au 6 ème mois. Ensuite, votre médecin des maladies du sang vous verra tous les 3 mois les 6 mois suivants, une prise de sang sera réalisée à chaque visite, et vous aurez des prises de sang à faire en ville une fois par mois. La durée totale de votre participation à cette étude sera donc de 1 an. Deux tubes de sang additionnels (16 ml au total) vous seront prélevés à l'inclusion dans ce protocole, puis tous les 3 mois (soit 10 prélèvements au total), afin de rechercher une explication moléculaire (modification génétique) à votre non réponse à l'imatinib mésylate et à son évolution lors de l'association avec l'interféron pégylé. Seul le gène responsable de votre maladie (appelé Bcr-Abl ou équivalent moléculaire du chromosome Philadelphie) sera étudié, pour voir s il existe une modification de ce gène pouvant expliquer la mauvaise réponse antérieure à l Imatinib seul. Les recherches réalisées sur vos cellules concerneront strictement et uniquement votre maladie. Si vous ne souhaitez pas que ces recherches soient effectuées sur les cellules de votre maladie, vous pourrez néanmoins toujours participer à l étude clinique proposée. Un prélèvement de moelle osseuse sera effectué tous les 3 mois la première année puis tous les 4 mois esnuite, au décours des consultations avec votre médecin. Risques éventuels. 63/8686

Les premiers patients atteints de LMC comme vous ont été traités par Imatinib mesylate à partir de Juin 1998. La tolérance de ce médicament que vous avez déjà pris est satisfaisante le plus souvent malgré certains embarras parfois invalidants (crampes, nausées vomissements, oedèmes, éruption cutanée, douleurs articulaires). Dans un petit nombre de cas, le traitement par Imatinib mesylate s'est accompagné d effets indésirables graves. L Imatinib mesylate peut donner des troubles de la fonction rénale qui ont pu être responsables dans un petit nombre de cas de prise de poids importantes, d oedèmes, d épanchement pleural ou d ascite. Vous devez donc surveiller régulièrement (2 fois par semaine) votre poids et signaler toute prise de poids de plus de 2 Kg, rapide, à votre médecin. Certains traitements sont susceptibles de modifier l efficacité et les effets secondaires de l Imatinib mesylate et vice versa. Il vous est demandé de revoir soigneusement tous vos traitements en cours avec votre médecin, afin de vérifier l absence d interactions reconnues avec l Imatinib mesylate. De plus l Imatinib mesylate ne doit pas être absorbé avec du jus de pamplemousse ou des dérivés de cet agrume, sous peine de voir son passage dans le sang fortement diminué. Une baisse du nombre des globules blancs peut majorer le risque d infections. Si tel est le cas, un traitement par facteur de croissance (Lénograstime, Granocyte )en injections sous-cutanées vous sera proposé. Une baisse du nombre de plaquettes augmente les risques de saignements (nez, gencives, bleus spontanés). En cas de fièvre lorsque le nombre de globules blancs est bas, une hospitalisation peut être nécessaire pour vous administrer des antibiotiques et vous surveiller. Des transfusions de plaquettes ou de globules rouges peuvent également être nécessaires. Le traitement par Imatinib mesylate + interféron-alfa 2a pégylé pourra être interrompu pour un temps, afin de permettre la récupération de taux de globules sanguins satisfaisants, ce qui est le plus souvent le cas. La numération de vos globules sera suivie étroitement et les doses des traitements à l étude seront ajustées en fonction. Des saignements digestifs et des hémorragies du système nerveux central sont survenus chez une minorité de patients. Il n est pas actuellement possible de différencier les rôles respectifs de l Imatinib mesylate d une part, de la maladie du sang d autre part, dans la survenue de ces épisodes. Les effets indésirables de l interféron-alfa, sont nombreux et, pour la plupart d entre eux dose-dépendants. La forme pégylée de ce médicament diminue sensiblement les effets indésirables de l interféron. Le syndrome grippal est fréquent, notamment en début de traitement, et s atténue avec la prise préventive d antalgiques et/ou d anti-inflammatoires (type Advil ). Des troubles digestifs de type nausées (~ 50%) et vomissements (~ 30%) sont assez fréquents, mais réductibles avec un traitement anti-vomitif, s ils surviennent. Des cas potentiellement graves de toxicité au niveau du cœur ont été décrits, notamment chez des patients âgés et porteurs de maladies du cœur sous-jacentes, et une vigilance toute particulière sera apportée si vous êtes dans ce cas. Des troubles neurologiques et psychiques de type neuropathie, somnolence ou insomnies, dépression, confusion, troubles de l attention, sont possibles et, le plus souvent dose-dépendants. Enfin des cas rares de dysfonctionnement de la thyroïde, ou de maladies auto-immunes se sont produits, exceptionnellement après la 64/8686

mise sous interféron-alfa. D autres effets secondaires, potentiellement graves (cardiaques, hépatiques, digestifs) peuvent survenir, et c est la raison pour laquelle des examens réguliers de surveillance sont effectués au cours de cette étude. Vous serez également informé(e) de tout événement survenant durant cette étude et qui pourrait affecter votre sécurité. Bénéfices attendus. Nous ne pouvons vous garantir avec une absolue certitude une efficacité de l'association Imatinib mesylate + interféron alfa 2a pégylé sur votre maladie. Néanmoins, des résultats très intéressants ont été observés chez plusieurs patients porteurs d'une LMC en phase chronique, mais à un stade plus avancé que le votre, ce qui laisserait espérer un résultat encore plus satisfaisant dans votre contexte. De plus, la recherche et le suivi des anomalies moléculaires ayant entravé la réponse de votre maladie à l Imatinib et leur évolution sous asssociation, pourra sans doute permettre de comprendre les mécanismes de résistance à l Imatinib mis en jeu. Enfin, quel que soit le résultat de ce traitement par l'association Imatinib mesylate + interféron alfa2a pégylé dans votre cas, vous contribuez à apporter une masse précieuse d'informations, qui pourra être utile à d'autres patients à l'avenir. Modalités de votre participation. Votre participation à cette étude est totalement libre. Votre médecin vous laissera du temps pour prendre votre décision et répondra aux éventuelles questions que vous vous posez. Si vous souhaitez participer à cette étude, il vous sera alors demandé de dater et de signer un "Consentement éclairé", conforment à la loi N 88-1138 du 20 Décembre 1998 modifiée. Votre participation ne vous prive d'aucun de vos droits et n'entraînera aucun coût supplémentaire. Vous pouvez à tout moment arrêter de participer à cette étude, pour quelque raison que ce soit, sans avoir à vous justifier. Dans ce cas, nous vous demandons simplement de bien vouloir informer votre médecin des maladies du sang et de préciser si les raisons de l'arrêt sont en rapport avec le traitement étudié. Ce choix d'arrêt n'aurait aucune conséquence sur la qualité et la suite de votre prise en charge. Votre médecin des maladies du sang pourra, par ailleurs, arrêter votre participation à l'étude s'il estime que cela est dans votre intérêt, ou si vous ne respectez pas les consignes de l'étude. Information de votre médecin traitant. Votre médecin hospitalier des maladies du sang tiendra au courant votre médecin traitant par courrier de cette nouvelle association, de ses conséquences et de ses risques éventuels, et le tiendra régulièrement au courant de votre suivi clinique et des examens qui vous seront faits. Protection des personnes participant à l'étude. 65/8686

Le protocole de cette étude clinique a été soumis au Comité de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale du Centre Léon Bérard à Lyon qui a donné son avis favorable en date du. Si des informations nouvelles apparaissaient en cours d'étude, pouvant remettre en cause votre participation, votre médecin et vous en seriez immédiatement informés. Les informations que vous générez au cours de l'étude, font l'objet d'un traitement informatique et seront transmises au promoteur de l'étude (Hospices Civils de Lyon Délégation à la Recherche BP 2251 3 quai des Célestins 69229 Lyon cedex 02), aux autorités de santé françaises ou étrangères. Votre nom n'apparaîtra dans aucun rapport et les données vous concernant seront anonymisées. Votre droit d'accès et de rectification, prévu par la loi "Informatique et Libertés" du 6 Janvier 1978 modifiée, s'exerce à tout moment auprès du médecin qui vous a proposé cette étude. Cette étude fait l'objet d'une déclaration à la Commission Nationale Informatique et Libertés (CNIL). Les résultats de cette étude pourront être communiqués à la communauté scientifique nationale et internationale lors de séminaires, congrès, et publiés dans la presse scientifique et médicale, en garantissant la confidentialité des données vous concernant, ainsi que le respect de votre anonymat. L'assurance Responsabilité Civile (nom et n de police), contractée par le promoteur est conforme à la loi, et couvre toute responsabilité en cas de préjudice qui pourrait être lié à l'étude. Pour toute question relative à cette étude, vous pouvez contacter: Docteur Tel:. 66/8686

ANNEXE 5: CONSENTEMENT ECLAIRE ESSAI THERAPEUTIQUE DE PHASE I/II EVALUANT L'EFFICACITE ET LA TOLERANCE D UN TRAITEMENT PAR L'ASSOCIATION IMATINIB MESYLATE + INTERFERON ALFA 2A PEGYLE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE REFRACTAIRES OU RESISTANTS SUR LE PLAN CYTOGENETIQUE A L IMATINIB MESYLATE UTILISE EN MONOTHERAPIE PENDANT UN MINIMUM D'UN AN Je soussigné(e), (Nom, Prénom, Adresse postale):......... atteste avoir été informé(e) des modalités de l'étude concernant les traitements que je dois recevoir pour ma maladie du sang. Un temps suffisant m'a été laissé pour ma réflexion. Je suis libre d'accepter ou de refuser de participer à cette étude. Les buts et les modalités de ce projet de recherche, ainsi que les bénéfices et risques éventuels m'ont été clairement exprimés et je les ai parfaitement compris, et j'accepte de participer à cette étude. J ai bien noté que les frais liés à l étude sont pris en charge par le promoteur. Ma participation est libre, et je pourrais à tout moment si je le désire, arrêter cette participation, sans n encourir aucune responsabilité, ni ne perdre aucun droit. J'en informerai alors mon médecin, le Docteur.....et le Dr Nicolini, investigateur principal de l'étude. D'autres modalités de traitement me seront proposées. Mon consentement ne décharge en rien mon médecin de sa responsabilité. J'autorise, par l intermédiaire d une personne habilitée, l'accès direct à mon dossier médical lié à l'étude aux autorités de santé françaises et étrangère et au promoteur de l'étude (Hospices Civils de Lyon), sous couvert d'une totale confidentialité. Mon identité ne sera jamais dévoilée. J'accepte que les données enregistrées lors de cette étude soient l'objet d'un traitement informatisé et j'ai bien noté que la mise en oeuvre de mes droits d'accès et de rectification relative aux informations me concernant devra s'effecteur auprès 67/8686

de mon médecin ou de l'investigateur principal, comme il est prévu dans la loi "Informatique et Libertés" (article 40). J'accepte que mon médecin de famille soit informé de ma participation. Je reconnais que l'on m'a remis une copie de ce document. A Le Nom et Prénom du patient: Signature: Nom et Prénom du Médecin: Signature: 2 copies de ce consentement seront effectuées : une pour le patient, la seconde sera anonymisée et faxée avec la fiche d enregistrement. 68/8686

ANNEXE 5BIS: CONSENTEMENT ECLAIRE GENETIQUE ET BIOLOGIQUE. ESSAI THERAPEUTIQUE DE PHASE I/II EVALUANT L'EFFICACITE ET LA TOLERANCE D UN TRAITEMENT PAR L'ASSOCIATION IMATINIB MESYLATE + INTERFERON ALFA 2A PEGYLE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE EN PHASE CHRONIQUE REFRACTAIRES OU RESISTANTS SUR LE PLAN CYTOGENETIQUE A L IMATINIB MESYLATE UTILISE EN MONOTHERAPIE PENDANT UN MINIMUM D'UN AN (en-tête du service) Je, soussigné, M(e), né(e) le reconnais avoir été informé par le Dr, exerçant dans le service de Madame ou Monsieur le Professeur et reconnais avoir donné mon accord pour que soit étudié à partir des prélèvements sanguins réalisés à cet effet la présence d une modification génétique entravant la réponse à l Imatinib (Glivec ), et le dosage d un facteur sanguin qui peut être modifié dans ma maladie. J ai connaissance du fait que cette étude est réalisée dans un but de recherche scientifique dans le cadre des lois de bioéthique de 1994 et que je ne recevrai pas de résultat à titre individuel. Fait à, le (Signature) 69/8686

ANNEXE 6: FICHE D ENREGISTREMENT. PROTOCOLE AFR 10 FRANCE INTERGROUPE DES LEUCEMIES MYELOÏDES CHRONIQUES FI (ϕ) LMC A FAXER AU 04.72.11.73.03 IDENTIFICATION DU CENTRE Hôpital: Ville: N du Centre (Cf pages 7 & 8): Médecin Investigateur: Date d'inclusion: Votre numéro de Fax: IDENTIFICATION DU PATIENT ET DES CRITERES Initiales Patient: Nom Sexe: Homme Femme Prénom Date de Naissance: CRITERES D'INCLUSION Présence de TOUS les critères suivants: Leucémie Myéloïde Chronique Ph1 +, en Rémission Complète Hématologique sous Imatinib mesylate Persistance de 35% ou plus de cellules Ph1 + mesylate monothérapie après 1 an d'imatinib Greffe de cellules souches hématopoïétiques non envisagée Performans Status 2 SGOT et SGTP < 3 x N Créatininémie < 1,5 x N Bilirubinémie < 1,5 x N β-hcg négatives pour les femmes Consentement éclairé signé Je soussigné, Dr certifie avoir obtenu le consentement éclairé du patient en date du : Signature de l Investigateur : CRITERES DE NON-INCLUSION Absence de TOUS les critères suivants: Antécédent d'intolérance grade 3 à l'ifn 1 mois avec des doses 25 M UI/semaine Localisation extra-médullaire Syndrome dépressif non contrôlé Dysthyroïdie non contrôlée Pathologie auto-immune non contrôlée Pathologie cardiaque de grade 3/4 NCI Autre traitement expérimental associé Autre cancer évolutif Séropositivité HIV Hépatite virale Chronique active Pas de barrière contraceptive chez la femme en âge de procréer 70/8686

Protocole Fi-LMC 2004. Imatinib mésylate + Interféron-alfa 2a pégylé. Version du 26/09/2004 (amendements 1 et 2) ANNEXE 6BIS:FICHE DE RETOUR D'ENREGISTREMENT PROTOCOLE AFR 10 FRANCE INTERGROUPE DES LEUCEMIES MYELOÏDES CHRONIQUES FI-(ϕ) LMC IDENTIFICATION DU CENTRE Hôpital: Ville: N du Centre (Cf pages7 & 8): Médecin Investigateur: Date d'inclusion: Numéro de Fax: IDENTIFICATION DU PATIENT ET DES CRITERES Initiales Patient: Nom Prénom Date de Naissance: Sexe: Homme Femme RESULTAT DE L'ENREGISTREMENT N d'inclusion dans l'étude: 71/8686

ANNEXE 7: SUIVI CLINIQUE ET BIOLOGIQUE. Bilan Initial Sous traitement par Sortie Imatinib mesylate De + IFN-α2a pégylé protocole Historique de la maladie* 1 X Examen Clinique* 2 X X* 7 X Consentement éclairé X Enregistrement X Evènements Indésirables* 3 X* 7 X Tolérance X* 7 X NFS+plaquettes X X* 8 X Biochimie* 4 X X* 8 X Myélogramme X X* 9 X Caryotype médullaire X X* 9 X RT-PCR pour Bcr-Abl centralisée* 5 X X* 9 X Détection des mutants Bcr-Abl et X X X Dosage de VEGF* 5. β-hcg* 6 X TSH, T3L, T4L X X X Auto-Anticorps X X X ECG/Echocardiogramme* 10 X/X Radiographie pulmonaire X Echographie Splénique X * 1 : L'historique comprend: Date exacte du diagnostic (= date du premier caryotype), antécédents personnels, histoire de la maladie, état à l'inclusion dans le protocole. * 2 : L'examen clinique comporte notamment le poids, le pouls, la TA, le Performans Status, la température. * 3 : Pour la déclaration d'évènements indésirables graves voir paragraphe 6.7. * 4 : La biochimie comprend: ionogramme, urée, créatininémie, acide urique à l'inclusion, protidémie, albuminémie, bilirubine totale et conjuguée, TGO, TGP, phosphatases alcalines, γgt, LDH. * 5 :Le prélèvement comportera 5 tubes EDTA (à 5 ml) au total (pour RT-PCR centralisée + détection des mutants + dosage du VEGF) à faire parvenir les Lundi, Mardi, Mercredi, et Jeudi UNIQUEMENT au Laboratoire d'hématologie du Pr JP. Magaud, à l'attention de Madame Sandrine Hayette, Laboratoire d'hématologie, Pavillon E, Hôpital Edouard Herriot, 5, place d'arsonval - 69437 LYON Cédex 03, Tél : 04.72.11.73.44 - Fax : 04.72.11.73.05 - e-mail: sandrine.hayette@chu-lyon.fr. L acheminement des prélèvements sera effectué par le transporteur SEABOURNE Express courrier. En prévision d un envoi, contacter Céline VIGOUROUX ou son remplaçant au 04 72 11 73 13 afin d organiser l enlèvement. Le dosage de VEGF se fera sur le plasma surnageant après centrifugation qui sera congelé, puis envoyé secondairement au le Dr Laurence LEGROS, qui effectuera le dosage, Service d Hématologie Clinique, Hôpital Archet 1 151, Rte de St Antoine de Ginestière BP 3079 06 202 Nice Cedex 3, Tel: 04 92 03 58 44, Fax : 04 92 03 58 95. * 6 : Pour les femmes uniquement. * 7 : Toutes les semaines le premier mois, puis tous les mois la première année, puis tous les 3 mois. * 8 : Toutes les semaines le premier mois, puis tous les mois. * 9 : Tous les 3 mois la première année, puis tous les 6 mois. * 10 : En cas d'antécédents cardiaques ou d'ecg pathologique. 72/8686

ANNEXE 8: AVIS DU CCPPRB. 73/8686

ANNEXE 9: ASSURANCE. 74/8686

ANNEXE 10: ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES AVEC L IMATINIB MESYLATE. P450 enzyme SUBSTRATS INHIBITEURS INDUCTEURS CYP2D6 Neuroleptiques Béta-bloquants Antiarythmiques Codéine Dextromethorphane (antitussif opiacé) Ethylmorphine (antitussif) Nicotine Ajmaline (antiarythmique) Chinoidine (quinine) Fluoxetine (antidepresseur) Paroxetine (antidepresseur) Quinidine (antiarythmique) Ritonavir (antivital HIV) Dextromethorphane (antitussif) CYP3A4 ACETAMINOPHENE, PARACETAMOL Carbamazepine (antiépileptique) Ciclosporine(immunosuppresseur) Digitoxine (antiarythmique) Diazepam (anxiolytique) Erythromycine (antibiotique) Félodipine (anti-hypertenseur) Fluoxetine (antidepresseur) Nifedipine (antihypertenseur) Quinidine (antiarythmique) Saquinavir (antiviral HIV) Corticostéroides Terfenadine (antihistaminique H1) Triazolame (anxiolytique) Verapamil (antihypertenseur) Warfarine (anticoagulant) Cotrimoxazole(antibiotique) Ketoconazole(antifongique) Ritonavir (antivital HIV) Troleandomycine(antibiotique) Dapsone (antilepromateux) Dexamethasone (corticoïde) Erythromycine (antibiotique) Ketoconazole (antifongique) Lidocaine (anesthésie locale) Phenytoine(antiépileptique) Rifampicine(antituberculeux) Troleandomycine(antibiotique) Médicaments soulignés : Retirés du marché en France. AUTORISES : Hexaquine crampes Advil douleurs Vogalène /Primperan /Zophren /Kytril /Navoban nausées et vomissements 75/8686

ANNEXE 11: FICHE PRODUIT PEGASYS. PEGASYS (Peg-interféron alfa-2a) FORMES et PRÉSENTATIONS Solution injectable SC (limpide, incolore à jaune clair) à 135 µg et à 180 µg :Seringue pré-remplie de 0,5 ml + 1 aiguille, boîtes de 1 ou de 4. COMPOSITION Peg interféron alfa-2a: seringues pré-remplies à 135 µg ou à 180 µg. interféron alfa-2a recombinant produit par génie génétique à partir d'escherichia Coli et conjugué au bis-[monométhoxypolyéthylèneglycol] d'un poids moléculaire, PM n de 40 000. Excipients : chlorure de sodium, polysorbate 80, alcool benzylique, acétate de sodium, acide acétique, eau ppi. DC/INDICATIONS Pegasys est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C histologiquement prouvée chez des adultes avec des transaminases élevées et un ARN-VHC sérique positif, y compris les patients avec cirrhose compensée. La meilleure façon d'utiliser Pegasys chez les patients atteints d'hépatite chronique C est de l'associer à la ribavirine. Cette association est indiquée aussi bien chez les patients jamais traités que chez les patients ayant préalablement répondu à l'interféron alfa, puis ensuite rechuté après l'arrêt du traitement. La monothérapie est principalement indiquée en cas d'intolérance ou de contre-indication à la ribavirine. DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Le traitement doit être instauré uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement de patients atteints d'hépatite C. Lorsque Pegasys est utilisé en association avec la ribavirine, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine. Doses à administrer : La posologie recommandée pour Pegasys est de 180 µg une fois par semaine, par injection sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse, en association avec la ribavirine ou en monothérapie. Durée du traitement : La durée du traitement de l'hépatite chronique C en association avec la ribavirine dépend du génotype viral. Les patients de génotype 1 doivent être traités pendant 48 semaines. Les patients de génotype non-1 peuvent être traités 24 semaines ; des études sont en cours pour évaluer le traitement optimal pour ce type de patients. En monothérapie, la durée recommandée du traitement par Pegasys est de 48 semaines. Valeur prédictive de l'absence de réponse : L'absence de réponse virologique précoce est une valeur prédictive de l'absence de réponse prolongée chez les patients atteints ou non de cirrhose, traités par Pegasys en monothérapie ou en association. Dans les études cliniques, la réponse virologique précoce était définie par la non-détection d'arn du VHC ou une réduction de 99 % de la charge virale par rapport aux valeurs initiales, à la 12 e semaine de traitement. Les patients traités par Pegasys qui n'ont pu obtenir de réponse virologique précoce sont peu susceptibles (< 3 %) d'obtenir une réponse virologique prolongée lors de la poursuite du traitement. L'arrêt du traitement antiviral doit être envisagé chez ces patients, en particulier au stade non cirrhotique de la maladie. Modification de la dose en cas de réactions indésirables : Généralités : Lorsque la posologie doit être ajustée en raison de réactions indésirables modérées à sévères (réactions cliniques et/ou anomalies biologiques), une réduction initiale de

la dose à 135 µg est généralement suffisante. Toutefois, dans certains cas, une réduction de la dose à 90 µg ou 45 µg est nécessaire. Des augmentations de la dose pourront être envisagées, avec retour éventuel à la posologie initiale lorsque les réactions indésirables se seront atténuées (cf Mises en garde/précautions d'emploi et Effets indésirables). Anomalies hématologiques : Une réduction de la dose est recommandée lorsque le nombre de polynucléaires neutrophiles devient 750/mm 3. Chez les patients ayant un nombre de polynucléaires neutrophiles 500/mm 3, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que le nombre de polynucléaires neutrophiles redevienne 1000/mm 3. Le traitement par Pegasys pourra être repris à la dose de 90 µg et le nombre de polynucléaires neutrophiles sera surveillé. Une réduction de la dose à 90 µg est recommandée si le nombre de plaquettes est 50 000/mm 3. L'arrêt du traitement est recommandé lorsque le nombre de plaquettes devient <25 000/mm 3. Les recommandations spécifiques pour la prise en charge de l'anémie induite par le traitement sont les suivantes : La dose de ribavirine doit être réduite à 600 mg/jour (200 mg le matin et 400 mg le soir) si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) Un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine entre <10 g/dl et 8,5 g/dl, ou (2) un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable présente une baisse de l'hémoglobine 2 g/dl pendant une période de quatre semaines consécutives de traitement. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. La ribavirine doit être interrompue si l'une des conditions suivantes s'applique : (1) Un patient sans maladie cardiovasculaire significative présente une baisse de l'hémoglobine confirmée à <8,5 g/dl, ou (2) Un patient atteint de maladie cardiovasculaire stable maintient une hémoglobine <12 g/dl malgré 4 semaines sous dose réduite. Si l'anomalie est corrigée, la ribavirine peut être réadministrée à 600 mg/jour, puis augmentée à 800 mg/jour selon la décision du médecin traitant. Il est déconseillé de revenir à la posologie initiale. Fonction hépatique : Les fluctuations des anomalies des tests hépatiques sont courantes chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Comme avec d'autres interférons alfa, des élévations de l'alat au-dessus de son taux initial (TI) ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Dans les essais cliniques, des élévations isolées de l'alat ( 10 x LSN [Limite Supérieure Normale] ou 2 x TI pour les patients avec un taux initial d'alat 10 x LSN) ont été observées chez 8 des 451 patients traités par l'association. Ces taux se sont normalisés sans que la dose ne soit modifiée. Si l'augmentation de l'alat est progressive ou persistante, la dose doit d'abord être réduite à 135 µg. Si l'élévation de l'alat se poursuit malgré la réduction de la dose ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine ou de signes de décompensation hépatique, le traitement doit être arrêté (cf Mises en garde/précautions d'emploi). Populations particulières : Sujet âgé : Il est inutile d'adapter la posologie recommandée de 180 µg une fois par semaine en cas d'instauration du traitement par Pegasys chez les patients âgés (cf Pharmacocinétique). Patient âgé de moins de 18 ans : La tolérance et l'efficacité de Pegasys n'ont pas été établies dans cette population. Patient atteint d'insuffisance rénale : Chez les patients en insuffisance rénale terminale, une dose initiale de 135 µg doit être utilisée (cf Pharmacocinétique). Indépendamment de la dose initiale ou du degré d'insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés et la dose de Pegasys doit faire l'objet de réductions appropriées pendant le traitement en cas de réactions indésirables. Patient atteint d'insuffisance hépatique : Chez les patients présentant une cirrhose compensée (c'est-à-dire Child-Pugh A), Pegasys a fait la preuve de son efficacité et de sa bonne tolérance. Pegasys n'a pas été évalué chez les patients présentant une cirrhose décompensée (c'est-à-dire

Child-Pugh B/C ou varices oesophagiennes hémorragiques) : cf Contre-indications. La classification Child-Pugh divise les patients en groupes A, B et C ou «léger», «modéré» et «sévère», correspondant respectivement aux scores de 5-6, 7-9, et 10-15. DC/CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité à la substance active, aux interférons alfa ou à l'un des composants. Hépatite auto-immune. Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose décompensée. Chez le nouveau-né et le jeune enfant jusqu'à 3 ans, du fait de la présence d'alcool benzylique comme excipient. Pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaques instables ou non contrôlées dans les six derniers mois (cf Mises en garde/précautions d'emploi). État psychiatrique sévère préexistant ou antécédents de trouble psychiatrique sévère, principalement dépression. Grossesse et allaitement. DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine, lorsque Pegasys est prescrit en association avec la ribavirine. Examens biologiques avant et pendant le traitement : Avant le début du traitement par Pegasys, il est recommandé de réaliser chez tous les patients un bilan hématologique et biochimique standard. Les valeurs suivantes peuvent être considérées comme des conditions initiales pour la mise en oeuvre du traitement : nombre de plaquettes 90 000/mm 3 ; nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (NAPN) 1500/mm 3 ; fonction thyroïdienne contrôlée de façon appropriée (TSH et T4). Un bilan hématologique devra être répété à la 2 e et à la 4 e semaine et un bilan biochimique devra être réalisé à la 4 e semaine. D'autres examens pourront être réalisés périodiquement pendant le traitement. Dans les essais cliniques, le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre total de leucocytes et du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, apparaissant habituellement dans les 2 premières semaines de traitement (cf Effets indésirables). Par la suite, les diminutions progressives après 8 semaines de traitement étaient peu fréquentes. La diminution du nombre absolu de polynucléaires neutrophiles s'est révélée réversible après réduction de la dose ou arrêt du traitement (cf Posologie/Mode d'administration). Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'une diminution du nombre de plaquettes, qui revenait à sa valeur initiale durant la phase d'observation post-thérapeutique (cf Effets indésirables). Dans certains cas, une modification de la dose peut être nécessaire (cf Posologie/Mode d'administration). Une anémie (hémoglobine < 10 g/dl) a été observée chez 10,9 % des patients traités par Pegasys /ribavirine dans les essais cliniques (cf Effets indésirables). La chute maximale de l'hémoglobine est généralement survenue dans les 4 semaines suivant le début du traitement par la ribavirine. Comme pour les autres interférons, la prudence s'impose en cas d'administration de Pegasys en association avec d'autres agents myélosuppresseurs potentiels. Des anomalies de la fonction thyroïdienne ou l'aggravation d'anomalies thyroïdiennes préexistantes ont été rapportées lors de l'emploi des interférons alfa, y compris Pegasys. Avant d'instaurer le traitement par Pegasys, il faut doser les taux de TSH et de T4. Le traitement par Pegasys pourra être débuté/poursuivi si la TSH peut être normalisée par un traitement médicamenteux. En cours de traitement, si un patient développe des

symptômes cliniques compatibles avec un dysfonctionnement thyroïdien, il faut doser la TSH (cf Effets indésirables). Système nerveux central et manifestations psychiatriques (SNC) : Des événements indésirables psychiatriques sévères peuvent survenir chez les patients traités par les interférons, y compris Pegasys. Dépression, idées suicidaires et tentative de suicide peuvent survenir, que les patients aient ou non des antécédents psychiatriques. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients signalant des antécédents de dépression et les médecins doivent surveiller l'apparition de signes de dépression chez tous les patients. Avant le début du traitement par Pegasys, les médecins doivent prévenir les patients de l'apparition possible d'une dépression et les patients doivent signaler immédiatement tout signe ou symptôme de dépression. Dans les cas sévères, le traitement doit être interrompu et une prise en charge psychiatrique envisagée (cf Effets indésirables). Système cardiovasculaire : Des cas d'hypertension, d'arythmies supraventriculaires, d'insuffisances cardiaques congestives, de douleurs thoraciques et d'infarctus du myocarde ont été associés au traitement par interférons alfa, y compris Pegasys. En cas d'anomalies cardiaques préexistantes, il est conseillé de pratiquer un électrocardiogramme avant d'instaurer le traitement par Pegasys. Au moindre signe de détérioration cardiovasculaire, le traitement doit être interrompu ou arrêté. Chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, l'anémie peut nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par la ribavirine (cf Posologie/Mode d'administration). Fonction hépatique : Le traitement par Pegasys doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Comme avec les autres interférons alfa, des élévations de l'alat au-dessus de sa valeur initiale ont été observées chez des patients traités par Pegasys, y compris chez des patients avec réponse virologique. Lorsque l'élévation de l'alat est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou lorsqu'elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine directe, le traitement doit être arrêté (cf Posologie/Mode d'administration et Effets indésirables). Hypersensibilité : Les réactions d'hypersensibilité graves ou aiguës (c'est-à-dire urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont rarement été observées pendant le traitement par interféron alfa. Si cela venait à se produire, le traitement doit être interrompu et un traitement médical approprié immédiatement instauré. Pour des éruptions cutanées transitoires, il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement. Maladies auto-immunes : Une exacerbation des maladies auto-immunes a été rapportée chez des patients traités par interféron alfa ; Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des maladies auto-immunes. Fièvre : Si la fièvre peut être associée au syndrome pseudo-grippal fréquemment rapporté sous traitement par interféron, les autres causes de fièvre persistante ne doivent pas être exclues, notamment chez les patients neutropéniques. Modifications oculaires : Comme avec les autres interférons, des hémorragies rétiniennes, nodules cotonneux, oedèmes papillaires et occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne, ont été rapportés dans de rares cas avec Pegasys. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être soumis à un examen ophtalmologique. Il est recommandé de procéder à un examen ophtalmologique avant le début du traitement par Pegasys chez les patients atteints de diabète sucré ou d'hypertension artérielle. Le traitement par Pegasys doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas, ou d'aggravation, de troubles ophtalmologiques. Modifications pulmonaires : Comme avec les autres interférons alfa, des symptômes pulmonaires incluant dyspnée, infiltrats pulmonaires, pneumonie et pneumopathie ont été rapportés sous traitement par Pegasys. En cas d'altération de la fonction pulmonaire ou de présence d'infiltrats pulmonaires persistants ou inexpliqués, le traitement doit être arrêté.

Autres anomalies : L'utilisation des interférons alfa s'est rarement accompagnée de l'exacerbation ou de l'apparition d'un psoriasis et d'une sarcoïdose. Pegasys doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un psoriasis et en cas d'apparition ou d'aggravation de lésions psoriasiques, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Comme avec les autres interférons, une hypoglycémie, une hyperglycémie et un diabète sucré ont été observés avec Pegasys (cf Effets indésirables).

Transplantation : La tolérance et l'efficacité de Pegasys n'ont pas été établies chez les patients transplantés hépatiques. Patients co-infectés VIH/VHC : Les patients co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antivirale HAART peuvent présenter un risque augmenté de développer une acidose lactique. Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antivirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé, lorsqu'ils sont traités par la ribavirine en association avec les interférons, y compris Pegasys. Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients VIH/VHC avec un score Child- Pugh égal ou supérieur à 6. Les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés, le score Child-Pugh doit être évalué pendant le traitement et le traitement devra être immédiatement arrêté s'ils atteignent un score Child-Pugh égal ou supérieur à 7. Aucune donnée de tolérance des interférons en monothérapie chez ces groupes de patients n'est disponible. DC/INTERACTIONS L'administration de Pegasys, à la posologie de 180 µg une fois par semaine, pendant quatre semaines, à des sujets sains de sexe masculin, n'a montré aucun effet sur les profils pharmacocinétiques de la méphénytoïne, de la dapsone, de la débrisoquine et du tolbutamide, suggérant que Pegasys est sans effet sur l'activité métabolique in vivo des isoenzymes 3A4, 2C9, 2C19 et 2D6 du cytochrome P450. Dans la même étude, une augmentation de 25 % de l'aire sous la courbe (ASC) de la théophylline (marqueur de l'activité du cytochrome P450 1A2) a été observée, démontrant que Pegasys est un inhibiteur de l'activité du cytochrome P450 1A2. La théophyllinémie doit être surveillée et la posologie de la théophylline adaptée de façon appropriée chez les patients recevant simultanément de la théophylline et Pegasys. L'interaction entre la théophylline et Pegasys est probablement maximale après plus de 4 semaines de traitement par Pegasys. Les résultats d'une étude pharmacocinétique d'un essai pivotal de phase I/III n'ont montré aucune interaction pharmacocinétique entre Pegasys et la ribavirine. Grossesse : DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du peginterféron alfa-2a chez la femme enceinte. Les études animales avec l'interféron alfa-2a ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique) ; les risques potentiels pour l'espèce humaine sont inconnus. Pegasys ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les patients sous traitement par Pegasys doivent suivre une méthode contraceptive efficace. Allaitement : On ne sait pas si le peginterféron alfa-2a ou l'un des composants de Pegasys est excrété dans le lait maternel. Afin d'éviter tout risque de réaction indésirable grave pour l'enfant allaité, une décision sera prise sur la poursuite de l'allaitement ou l'instauration du traitement par Pegasys, en fonction de l'importance du traitement par Pegasys pour la mère. DC/CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Il faut recommander aux patients présentant des vertiges, une confusion, une somnolence ou une fatigue d'éviter de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine. DC/EFFETS INDÉSIRABLES Expérience acquise dans les essais cliniques : Dans les essais cliniques, l'incidence globale des sorties d'étude en raison d'événements indésirables cliniques et d'anomalies biologiques était de 7 % pour la monothérapie par Pegasys et de 10 % pour l'association Pegasys -ribavirine. 3 % des

patients ont nécessité l'arrêt de l'association Pegasys /ribavirine pour cause d'anomalies biologiques. La fréquence et la sévérité des principales réactions indésirables sont similaires chez les patients traités par Pegasys et par interféron alfa-2a. Les réactions indésirables les plus fréquentes avec Pegasys 180 µg étaient essentiellement légères à modérées et n'ont pas nécessité de modifier la dose, ni d'interrompre le traitement. Les effets indésirables rapportés chez 2 % mais < 10 % des patients sous Pegasys /ribavirine ou Pegasys en monothérapie étaient les suivants : Général : syndrome pseudo-grippal, malaise, léthargie, frissons, bouffées vasomotrices, faiblesse, herpès. Neuropsychiatrique : troubles de la mémoire, dysgueusie, paresthésie, hypoesthésie, tremblements, troubles affectifs, altération de l'humeur, nervosité, agressivité, diminution de la libido, impuissance. Musculosquelettique : douleurs osseuses, douleur du dos, douleur du cou, crampes musculaires, faiblesse musculaire. Peau : problème cutané, éruption, eczéma, psoriasis, urticaire, réaction de photosensibilité, hypersudation, sueurs nocturnes. Cardiovasculaire : palpitations. Respiratoire : infection respiratoire haute, angine, rhinite, rhinopharyngite, congestion des sinus, congestion pulmonaire, oppression thoracique, dyspnée d'effort. Gastro-intestinal : vomissements, dyspepsie, gastrite, flatulences, sécheresse de la bouche, ulcération buccale, gingivorragie. Oculaire : vision floue, xérophtalmie, inflammation oculaire, douleur oculaire. Endocrinien : hypothyroïdie, hyperthyroïdie. Hématologique : lymphadénopathie, anémie. Comme avec d'autres traitements par interféron alfa, les événements indésirables graves suivants ont été décrits de manière isolée chez des patients recevant Pegasys en association avec la ribavirine ou en monothérapie pendant les essais cliniques : infection respiratoire basse, infection cutanée, otite externe, endocardite, dépression, tentative de suicide, overdose de drogue, dysfonction hépatique, stéatose hépatique, cholangite, cancer du foie, ulcère gastro-duodénal, hémorragie digestive, réaction pancréatique réversible (c'est-à-dire augmentation du taux d'amylases/de lipase avec ou sans douleur abdominale), arythmie, fibrillation auriculaire, péricardite, vertiges, réaction auto-immune, myosite, neuropathie périphérique, pneumopathie interstitielle avec issue fatale, embolie pulmonaire, ulcère de la cornée, coma et hémorragie cérébrale. Constantes biologiques : Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies biologiques : élévation de l'alat, perturbations électrolytiques (hypokaliémie, hypocalcémie, hypophosphorémie), hyperglycémie, hypoglycémie et hypertriglycéridémie (cf Mises en garde/précautions d'emploi). Moins de 1 % des patients (3/451) traités par Pegasys /ribavirine et 1,7 % (14/827) des patients traités par Pegasys en monothérapie ont présenté une augmentation des taux d'alat nécessitant une modification de la dose ou une interruption du traitement. Le traitement par Pegasys s'est accompagné de diminutions des paramètres hématologiques, qui s'amélioraient généralement après adaptation de la dose et revenaient aux valeurs avant traitement dans les 4 à 8 semaines après l'arrêt du traitement (cf Posologie/Mode d'administration et Mises en garde/précautions d'emploi). Une neutropénie modérée (NAPN : 0,749-0,5 10 9 /l) et sévère (NAPN : < 0,5 10 9 /l) a été observée respectivement chez 22 % (99/451) et 4,7 % (21/451) des patients recevant l'association Pegasys /ribavirine. Anticorps anti-interféron : 1-5 % des patients traités par Pegasys ont développé des anticorps neutralisants

anti-interféron, cependant cela n'a pas été corrélé avec une absence de réponse thérapeutique. Fonction thyroïdienne : Le traitement par Pegasys s'est accompagné d'anomalies cliniquement significatives des paramètres de la fonction thyroïdienne nécessitant une prise en charge médicale (cf Mises en garde/précautions d'emploi). Les fréquences observées (4,9 %) chez les patients recevant Pegasys /ribavirine sont similaires à celles observées avec les autres interférons. DC/SURDOSAGE Des surdosages allant d'une injection quotidienne deux jours de suite (au lieu d'une injection hebdomadaire) jusqu'à des injections quotidiennes pendant une semaine (c'est à dire 1260 µg/semaine) ont été rapportés. Aucun de ces patients n'a éprouvé d'événements inhabituels, graves ou limitant le traitement. Des doses hebdomadaires atteignant respectivement 540 et 630 µg ont été administrées respectivement lors d'essais cliniques dans le cancer du rein et dans la leucémie myéloïde chronique. Les manifestations toxiques dose-limitantes étaient la fatigue, les élévations des enzymes hépatiques, la neutropénie et la thrombopénie, ce qui est habituel pour un traitement par interféron. PP/PHARMACODYNAMIE Classe pharmacothérapeutique : Agent immunostimulant/cytokine. Code ATC : L03AB11. La conjugaison du PEG (bis-monométhoxy polyéthylène glycol) avec l'interféron alfa-2a donne un interféron alfa-2a pegylé (Pegasys ). In vitro, Pegasys possède les activités antivirales et antiprolifératives qui sont caractéristiques de l'interféron alfa-2a. Chez les patients répondeurs atteints d'hépatite C, traités par Pegasys 180 µg, les taux d'arn du VHC baissent selon une courbe biphasique. La première phase de déclin se produit dans les 24 à 36 heures qui suivent la première dose de Pegasys et la seconde au cours des 4 à 16 semaines suivantes chez les patients qui obtiennent une réponse prolongée. La ribavirine n'a pas eu d'effet significatif sur la cinétique virale initiale au cours des premières 4 à 6 semaines chez les patients traités par l'association de ribavirine et d'interféron alfa-2a pegylé ou d'interféron alfa. Résultats des essais cliniques : Valeur prédictive de la réponse : Les patients montrant une réponse virologique précoce à la semaine 12 (86 % du total des patients traités) ont une probabilité accrue d'obtenir une réponse virologique prolongée avec un cycle complet de traitement. Une réponse virologique précoce est définie par la non-détection d'arn du VHC ou par une réduction d'au moins 99 % de la charge virale entre les valeurs initiales et les valeurs à la 12 e semaine de traitement. Dans les essais cliniques, 65 % des patients présentant une réponse virologique précoce sont parvenus à une réponse virologique prolongée. Dose-réponse en monothérapie : Dans une comparaison directe avec la dose de 90 µg, la dose de 180 µg a été associée à une réponse virologique prolongée supérieure chez les patients cirrhotiques, cependant dans une étude chez les patients non cirrhotiques des résultats similaires ont été obtenus avec le 135 µg et le 180 µg. Pegasys en monothérapie : Dans trois études randomisées, au total 701 patients adultes naïfs à l'interféron atteints d'hépatite chronique C ont été traités, à la dose recommandée de 180 µg de Pegasys en monothérapie. Dans une autre étude incluant spécifiquement des patients avec un diagnostic histologique de cirrhose ou de pré-cirrhose, 87 patients ont été traités par 180 µg de Pegasys par semaine. Environ 80 % des patients de cette étude présentaient une cirrhose compensée (Child-Pugh A). Dans toutes les études, les patients ont été traités pendant 48 semaines, puis observés pendant 24 semaines.

Pegasys en association : Dans l'essai clinique en association, 1121 patients au total ont été traités pendant un an par l'une des associations suivantes : Pegasys (180 µg une fois par semaine) + placebo ; Pegasys (180 µg une fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 mg/jour), en fonction du poids corporel ; Interféron alfa-2b (3 MUI trois fois par semaine) + ribavirine (1000/1200 mg/jour), en fonction du poids corporel. Dans cette étude, l'association Pegasys /ribavirine s'est révélée significativement plus efficace que l'association interféron alfa-2b/ribavirine ou que Pegasys en monothérapie. L'efficacité supérieure de Pegasys comparé à l'interféron alfa-2a a été démontrée, également en terme de réponse histologique, y compris chez les patients sans réponse virologique prolongée et chez les patients cirrhotiques. PP/PHARMACOCINÉTIQUE Chez des sujets sains, après une injection sous-cutanée unique de Pegasys 180 µg, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a sont mesurables dans les 3 à 6 heures. Au bout de 24 heures, la concentration sérique représente environ 80 % du pic. L'absorption de Pegasys est prolongée, le pic de concentration sérique étant atteint 72 à 96 heures après l'injection. La biodisponibilité absolue de Pegasys est de 84 % et est similaire à celle de l'interféron alfa-2a. Le peginterféron alfa-2a est retrouvé principalement dans le sang et dans le liquide extracellulaire, comme le montre un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd) de 6 à 14 litres chez l'homme après administration intraveineuse. D'après les études de bilan massique, de distribution tissulaire et d'autoradiographie du corps entier réalisées chez le rat, le peginterféron alfa-2a se distribue dans le foie, les reins et la moelle osseuse en plus de sa forte concentration dans le sang. Après injection intraveineuse unique de peginterféron alfa-2a marqué par un isotope radioactif, aucune radioactivité n'a été détectée dans le cerveau. Le métabolisme de Pegasys n'est pas parfaitement caractérisé ; toutefois, des études réalisées chez le rat indiquent que le rein est un organe majeur pour l'excrétion de la radioactivité. Chez l'homme, la clairance systémique du peginterféron alfa-2a est environ 100 fois inférieure à celle de l'interféron alfa-2a natif. Après administration intraveineuse, la demi-vie terminale du peginterféron alfa-2a est d'environ 60 à 80 heures, alors qu'elle n'est que de 3 à 4 heures pour l'interféron standard. La demi-vie terminale est plus longue après administration sous-cutanée (50 à 130 heures). La demi-vie terminale pourrait ne pas seulement refléter la phase d'élimination du composé, mais également l'absorption prolongée de Pegasys. Des augmentations dose-dépendantes de l'exposition à Pegasys sont constatées chez les sujets sains et chez les patients atteints d'hépatite chronique C après administration hebdomadaire. Chez les patients atteints d'hépatite chronique C, les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a révèlent une accumulation d'un facteur 2 à 3 après 6 à 8 semaines de traitement hebdomadaire par comparaison aux valeurs obtenues après administration unique. Il ne se produit plus d'accumulation supplémentaire après 8 semaines de traitement hebdomadaire. Le rapport des concentrations pic/résiduelles après 48 semaines de traitement est d'environ 1,5 à 2. Les concentrations sériques de peginterféron alfa-2a se maintiennent pendant une semaine complète (168 heures). Insuffisant rénal : L'insuffisance rénale est associée à une légère diminution CL/F et une demi-vie prolongée. Chez les patients (n = 3) avec une clairance à la créatinine comprise entre 20 et 40 ml/min, le CL/F moyen est réduit de 25 % comparé aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients hémodialysés, une réduction de la clairance rénale de 25 à 45 % est observée. Chez des patients présentant une fonction rénale normale une exposition similaire est observée pour des doses de 135 µg et de 180 µg (cf Posologie/Mode d'administration). Sexe : La pharmacocinétique de Pegasys après injection sous-cutanée unique était comparable chez des sujets sains de sexe masculin et féminin. Sujet âgé : Chez des sujets de plus de 62 ans, l'absorption de Pegasys après une injection souscutanée unique de 180 µg était retardée (tout en restant prolongée) par rapport à des

sujets sains plus jeunes (Tmax de 115 heures chez les sujets de plus de 62 ans versus 82 heures chez les sujets plus jeunes). L'ASC était légèrement augmentée chez les sujets de plus de 62 ans (1663 versus 1295 ng.h/ml) mais les pics de concentration (9,1 versus 10,3 ng/ml) étaient similaires. D'après l'exposition au produit, la réponse pharmacodynamique et la tolérance, il n'est pas nécessaire de réduire la dose de Pegasys chez les sujets âgés (cf Posologie/Mode d'administration).

Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de Pegasys était similaire chez les sujets sains et les patients atteints d'hépatite C. L'exposition et le profil pharmacocinétique étaient comparables, que les patients soient cirrhotiques (Child-Pugh grade A) ou non. Site d'administration : L'administration sous-cutanée de Pegasys doit être limitée à l'abdomen et à la cuisse car l'absorption, basée sur l'asc, était 20 % à 30 % supérieure au niveau de ces 2 sites. Dans des études comparatives, l'exposition à Pegasys était plus faible après administration de Pegasys dans le bras que dans l'abdomen et la cuisse. PP/SÉCURITE PRÉCLINIQUE Les études de toxicité préclinique conduites avec Pegasys étaient limitées en raison de la spécificité d'espèce des interférons. Les études de toxicité aiguë et chronique ont été conduites chez des singes cynomolgus et les résultats observés chez les animaux traités par le peginterféron étaient de même nature que ceux observés avec l'interféron alfa-2a. Il n'a pas été conduit d'études de toxicité sur la reproduction avec Pegasys. Comme avec les autres interférons alfa, une prolongation du cycle menstruel a été observée après administration de peginterféron alfa-2a à des singes femelles. Le traitement par l'interféron alfa-2a a entraîné une augmentation significative de l'activité abortive chez le singe rhésus. Bien qu'aucun effet tératogène n'ait été observé dans la descendance mise bas à terme, on ne peut exclure la possibilité d'effets indésirables dans l'espèce humaine. Pegasys et ribavirine : Utilisé en association avec la ribavirine, Pegasys n'a causé chez le singe aucun effet qui n'ait été déjà observé avec l'un ou l'autre des composés seuls. La principale anomalie liée au traitement était une anémie légère à modérée, réversible, dont l'intensité était supérieure à celle causée par chaque substance active seule. DP/INCOMPATIBILITÉS En l'absence d'études de compatibilité, Pegasys ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION A conserver entre + 2 C et + 8 C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.a conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière. DP/MODALITÉS DE MANIPULATION La solution injectable est pour usage unique seulement. Elle doit être inspectée visuellement à la recherche de particules et d'une coloration anormale avant administration. Tout produit non utilisé ou à jeter doit être éliminé conformément aux exigences locales. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS LISTE I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. AMM EU/1/02/221/005 ; 359 958.1 (135 µg x 1). EU/1/02/221/006 ; 359 959.8 (135 µg x 4). EU/1/02/221/007 ; 359 960.6 (180 µg x 1). EU/1/02/221/008 ; 359 961.2 (180 µg x 4). LABORATOIRES ROCHE, 52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine Cédex. Unité d'information médicale et pharmaceutique : Tél : 01 46 40 51 91, Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08.