Gastroparésie: Aspects cliniques et nouvelles modalités thérapeutiques. S Bruley des Varannes

Gastroparésie: Aspects cliniques et nouvelles modalités thérapeutiques S Bruley des Varannes Symposium «Les Troubles Fonctionnels Digestifs» ALGER 25 avril 2010

Gastroparésie : généralités Prévalence Symptômes de gastroparésie 4% Diabétiques - 5-12% des patients ont des symptômes - 30-50% retard de VG Dyspeptiques - 25-50% retard de VG ou symptômes

Etiologies des gastroparésies Idiopathiques Diabète post-chirurgicale Parkinson POIC Divers Soykan et al. Dig Dis Sci 1998;43:2398-404

Gastroparésie : causes médicamenteuses Anticholinergic agents Antidepressants ß-adrenergic agonists Calcium channel blockers Ganglion-blocking agents Levodopa Nicotine Octreotide Opiates Tranquillizers Vincristine Koch Dig Dis Sci 1999; 44:1061-75

La coordination antro-pyloro-duodénale : un facteur clef

La coordination antro-pyloro-duodénale Phases 1 - Propulsion 2 - Evacuation et rétropropulsion 3 - Rétropropulsion et broyage

Anomalies neuromusculaires au cours de la gastropathie diabétique Koch et al. Dig Dis Sci 1999; 44: 1061-75

BAG VOLUME (ml) La prise alimentaire induit une relaxation rapide et ample de l estomac proximal Meal 0 100 200 300 400 500 600 700 DVmax Vmax control volume response duration 0 30 60 90 120 TIME (min)

Relaxation gastrique post-prandiale dans la dyspepsie 0 100 * ** ** ** *** 200 300 Dyspepsie Contrôles 0 15 30 45 60 75 90 105 120 Zerbib et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999

Vidange Gastrique des différents nutriments

Gastroparésie : Aspects cliniques Nausées vomissements plénitude post prandiale Vomissements répétés tardifs (à distance du repas) Symptômes de dyspepsie fonctionnelle (chevauchements +++) Médiocre corrélations clinico-fonctionnelles dans la dyspepsie fonctionnelle. Evaluation retentissement nutritionnel - qualité de vie

Cinétiques de vidange gastrique des solides et des liquides

Gastroparésie : mesurer la vidange gastrique Scintigraphie : la référence Isotope stable 13 C octanoate Ultrasonographique IRM SPECT Capsule télémétrique SmartPill Marqueurs radio-opaques EGG Barostat manométrie antro-duodénale

Breath test aux isotopes stables 13 C-sodium octanoate solid Absorption duodénale foie oxydation Détection du 13 CO 2 air expiré Ratio 13 CO 2 / 12 CO 2 Bonne reproductibilité diagnostique Pas de superposition valeurs scinti/ valeurs BT

Single photon emission computed tomography (SPECT) images Fasting Postprandial

IRM Repas marqué gadolinium

Gastroparésie : approche thérapeutique Gastroparésie (>10% de rétention isotopique après 4h) Hygiène de vie Support diététiques prokinétiques antiémétiques analgésiques

Gastroparésie : Hygiène de vie Supports diététiques Equilibre hydro-électrolytique - glycémique Pauvre en fibres alimentaires - graisses Fragmentation repas (4-6/j) mixés / liquides Solutions liquides nutritives Activités physiques - post-prandiales?

Gastroparésie : prokinétiques (30 min avant repas + coucher) Métoclopramide Dompéridone Erythromycine Cisapride Tegaserod Futur? : - Antagonistes D2- agonistes sérotonine (itopride, sulpiride, rensapride, mosapride ) - Agonistes des motilines R (azithromycine, mitemcinal, atilmotin, ghréline ) - Autres (CCK1 antagonistes, Histamine blockers )

Erythromycine : activité motrice gastro-duodénale. Neural receptor seems more sensitive to erythromycin than muscle receptor i.v. Erythromycin 40 mg i.v. Erythromycin 200 mg Coulie et al., Gut 1998;43:395-405

Erythromycin Causes a Dramatic Increase in the Gastric Emptying Rate in Diabetic Gastroparesis Janssens et al., N Engl J Med 1990 Placebo Healthy subjects Erythromycin 200 mg

Erythromycin Increases Proximal Gastric Tone Bruley des Varannes et al., Gastroenterology 1995;109:32-9.

Gastroparésie : antiémétiques Phénothiazines 5HT3 antagonistes Anti-histamine H1 Antidépresseurs TC faibles doses Autres (cannabinoïdes, benzodiazépines, anti NK1 )

Gastroparésie : électrostimulation gastrique

Justificatifs Electrostimulation Gastrique La prise en charge thérapeutique des gastroparésies est difficile, et l'efficacité des traitements médicaux dans les formes sévères est médiocre. Dans la gastroparésie, il existe des anomalies de l'activité myoélectrique gastrique (dysrythmies, brady- tachy- gastrie, couplage électromécanique inconstant...).

Les ondes lentes déterminent le rythme des potentiels de pointe surajoutés (responsables des contractions)

Stimulation électrique gastrique Intérêts cliniques La stimulation électrique antrale, permanente et à une fréquence supra-physiologique, peut modifier l'activité électro-mécanique gastrique. Chez des patients ayant une gastroparésie sévère et résistante aux traitements, la stimulation électrique antrale : - réduit significativement la fréquence des vomissements - améliore la cinétique de VG chez quelques patients - améliore l'état nutritionnel (sevrage de nutrition artificielle) et pourrait représenter une thérapeutique de la gastroparésie. Ces résultats justifient la mise en oeuvre d'une étude contrôlée (en cross over).

Electrodes corporéo-antrales Procédure de stimulation

Fréquence de l activité électrique gastrique en réponse à la stimulation électrique chez le chien Fréquence (cycles/min) 6 5 4 3 2 1 0 baseline 3.0 4.5 9.0 20.0 30.0 Pacing frequency cycles/min Familoni et al Dig Dis Sci 1997

Activité Contractile Gastrique en Réponse à la Stimulation Electrique Activité mécanique gastrique basale Activité mécanique gastrique 3 cpm Activité mécanique gastrique 4,5 cpm Activité mécanique gastrique 30 cpm 1 min Familoni et al Dig Dis Sci 1997

Stimulation Electrique Gastrique - Synthèse Stabilité du rythme électrique de base Entraînement électro-mécanique aux fréquences de stimulation élevées Stimuli longs Régularisation rythme électrique de base Stimuli courts Réduisent nausées-vomissements (médiation vagale)

Etude pilote : Objectif Evaluer la faisabilité et l'efficacité clinique de la stimulation électrique gastrique par des électrodes insérées dans la musculeuse antrale, et reliées à un stimulateur implanté, pendant une période d'un an chez des malades ayant une gastroparésie sévère GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Procédure de stimulation Electrodes corporéo-antrales Stimulation Itrel III 12 c.p.m. 5 ma 2 x 330 ms (intervalle 70 ms) GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Malades étudiés 38 patients - 28 femmes, 10 hommes Age 36 ans (18-49) Ancienneté de la gastroparésie 5,9 ans (1-20) Etiologie - idiopathique n = 24 - diabétique n = 9 - postchirurgicale n = 5 Suivi Implantation permanente n = 33 - exclusion en cours ou après phase 1 Suivi à. 3 mois n = 25. 6 mois n = 22. 12 mois n = 23 GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Effets de la stimulation électrique gastrique sur les vomissements* Vomissements/ semaine 40 pré post 30 20 10 0 n=38 stimulation temporaire * * * * n=25 n=22 n=19 3 6 12 mois Médianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de Wilcoxon * : idem nausées GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Effets de la stimulation électrique gastrique sur la vidange gastrique isotopique des solides Stimulation provisoire 3 mois 6 mois 12 mois Patients * 34/38 21/31 22/30 15/29 Améliorée 8 (24) 9 (41) 11 (50) 7 (47) Identique 17 (50) 11 (52) 8 (36) 6 (40) Ralentie 9 (26) 1 (5) 3 (14) 2 (13) GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Effets de la désactivation du stimulateur A 6 mois n = 26 - Refus de désactivation - Demande de réactivation < 1 sem - Accentuation des symptômes - Absence de modification - Amélioration des symptômes Passage "spontané" en "off" - Réapparition des symptômes GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Effets sur le poids et le traitement général Poids Gain moyen à 12 mois (n = 23) : 8,7% (p = 0.007) Support nutritionnel Entéral Basal : n = 11 12 mois : n = 3 Parentéral Basal : n = 3 12 mois : n = 2 Prokinétiques - antiémétiques Prokinétiques Basal : n = 20 12 mois : n = 8 Antiémétiques Basal : n = 13 12 mois : n = 8 GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Conclusions La stimulation électrique antrale permanente chez des patients ayant une gastroparésie sévère et résistante aux traitements : - réduit significativement la fréquence des vomissements - améliore la cinétique de VG chez quelques patients - pourrait représenter une thérapeutique de la gastroparésie. Ces résultats justifient la mise en oeuvre d'études contrôlées (en cross-over).

FIN

Pharmacotherapy of GI motility disorders: present and future Present Approved drugs : metoclopramide, domperidone and cisapride Drugs that can be used: erythromycin (iv and oral), leuprolide, octreotide, clonidine Future CCKA antagonists (loxiglumide) Motilides (without anti-microbial effect) Agonists/antagonists of 5-HT receptors

Protocole d'étude (2) Scintigraphie Vomissements Nausées Scintigraphie Vomissements Nausées Scintigraphie Vomissements Nausées Scintigraphie Vomissements Nausées Scintigraphie Vomissements Nausées Scintigraphie Vomissements Nausées préinclusion fin stimulation temporaire 3 mois "on" 6 mois "on" 6 mois "off" 12 mois "on" Stimulation temporaire 2-6 semaines Stimulation permanente 12 mois GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Effets de la stimulation électrique gastrique sur les nausées Nausées/ semaine 40 30 pré post 20 10 * * * 0 n=20 stimulation temporaire n=13 n=8 n=2 3 6 12 mois Médianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de Wilcoxon GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Effets de la stimulation électrique gastrique sur la vidange gastrique % du T50 100 Solides % du T50 100 Liquides 50 50 * 0 0-50 -50-100 n=21 n=11 n=9 n=3 stimulation temporaire 3 6 12 mois -100 n=16 n=9 n=8 n=3 stimulation temporaire 3 6 12 mois Médianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de Wilcoxon GEMS Study Group Digestion 2002:66:204-12.

Methods of Electrical Stimulation Stimulation Width (ms) Amplitude (ma) Frequency (cpm) Short-pulse 0,3 2 20 Long-pulse 500 4 10%>ECA Short-pulse train 2000* 10 14 via acupuncture points * pulse 500 ms - frequency of the pulses in each train : 25 Hz Chen et al. Gastroenterology 2003;124:401-9.

Activité Contractile Gastrique en Réponse à la Stimulation Electrique 50 40 Motility index (relative units) * * 30 20 10 * p<0.05 0 baseline 3.0 4.5 9.0 20.0 30.0 Pacing frequency cycles/min Familoni et al Dig Dis Sci 1997

Gastroparesis Antral hypomotility Gastric dysrhythmia Antral dilation Diabetic gastropathy Failure of fundic relaxation Lack of antroduodenal coordination Koch Dig Dis Sci 1999; 44:1061-75

Mesure du tonus de l estomac proximal par le barostat