Insuffisance rénale aiguë secondaire à l interféron

Insuffisance rénale aiguë secondaire à l interféron A. Laboudi, R. Makdassi, G. Choukroun et A. Fournier Service de néphrologie et de médecine interne, Hôpital Sud,Amiens Résumé Summary L interféron alpha est un produit de plus en plus utilisé dans le traitement des cancers et des hépatites virales. L atteinte rénale consiste le plus souvent en une protéinurie. Nous rapportons un cas d insuffisance rénale aiguë sans syndrome néphrotique avec au plan histologique un infiltrat tubulo-interstitiel de cellules mononucléées chez un patient de 65 ans ayant une créatininémie à 151 µmol/l et chez lequel l interféron alpha a été administré pour une tumeur carcinoïde métastatique. L évolution s est faite vers l amélioration progressive après arrêt de l interféron, épuration extrarénale et administration de corticoïdes. D où l intérêt d une surveillance étroite de tout traitement en particulier chez les patients présentant déjà une altération de la fonction rénale. Mots-clés: Insuffisance rénale Interféron Néphrite interstitielle. Alpha interferon is increasingly used in the treatment of malignacies and viral hepatitis. Renal involvement after its use consist in more cases on proteinuria. We report one case of acute renal failure without nephrotic syndrome but with tubulointerstitiel infiltration by mononuclear cells in 65 old man who had before interferon therapy 151 µmol/l of serum creatinine. Interferon was administrated for digestive carcinoid neoplasia and bone and liver metastasis. Outcome was improvement of renal fuction after withdrawn of interferon, dialysis and steroid treatment. Keys words: Renal failure Interferon Interstitial nephritis. Introduction Le traitement par l interféron est largement utilisé dans les hépatites virales et les néoplasies. Les effets secondaires sont habituellement mineurs. Cependant des cas d atteinte rénale sont de plus en plus observés. Nous rapportons un cas d insuffisance rénale aiguë en rapport avec la prise d interféron avec revue de la littérature. Cas clinique M. P.P. âgé de 65 ans présente une tumeur carcinoïde du grêle métastatique pour laquelle une chimiothérapie est instaurée à base de Décitène (400 mg/m 2 ) et d Introna (10 millions unités 3 fois par semaine) pendant 5 mois puis de Décitène (600 mg/m 2 ) et d Introna (5 millions unités 3 fois par semaine), avec une bonne tolérance clinique des cures mais une aggravation progressive d une insuffisance rénale préexistante; avant le début de la chimiothérapie la créatinine était à 151 µmol/l et après trois mois à 200 µmol/l. A noter, qu aucun autre traitement n était associé à cette chimiothérapie. Sept mois (après le 7 e cycle) après le début du traitement, le patient s est plaint d une asthénie progressive, de nausées et de vomissements sans trouble du transit avec au plan urinaire l installation d une oligo-anurie. L examen clinique est normal. Il retrouve une pression artérielle à 130/80 mmhg, un abdomen souple et non sensible, des fosses lombaires libres, l absence d hépato-splénomégalie, l absence d œdèmes des membres inférieurs et de tâches purpuriques. Le bilan biologique objective une créatininémie à 1600 µmol/l, une urée sanguine à 40 mmol/l, une natrémie à 130 mmol/l, une kaliéurie à 3,8 mmol/l, une réserve alcaline à 22 mmol/l, une calcémie à 2,05 mmol/l, une phosphorémie à 1,82 mmol/l, des protides sanguins à 68 g/l, des ASAT à 25 UI/l, des ALAT à 18 UI/l, une hémoglobine à 7,5 g/100 ml, des globules blancs à 5600 éléments/mm 3, dont 1% d éosinophiles (56 éléments/mm 3 ), un bilan immunologique négatif et une protéinurie à 1,14 g/24h. L échographie abdominale montre des reins de taille normale sans dilatation des voies excrétrices avec des adénopathies rétropéritonéales non compressives. Le traitement initial a fait appel à l épuration extrarénale. La biopsie rénale effectuée devant cette insuffisance rénale aiguë non obstructive objective des glomérules présentant un discret épaississement mésangial, un interstitium abondant fibreux ou œdémateux avec un infiltrat inflammatoire composé de lymphocytes, de plasmocytes et de macrophages et des tubes très altérés avec un épithélium tantôt aplati tantôt hyperplasique. L immunofluorescence est négative. Une toxicité de l interféron a été suspectée devant cet aspect de néphrite tubulo-interstitielle, l interféron est alors arrêté et le patient a reçu trois bolus de méthylprednisolone de 500 mg/j puis relais par une corticothérapie orale à la dose d 1 mg/kg/j. Sous corticothérapie et épuration extrarénale (six séances de dialyse) on assiste à une reprise de la diurèse. L évolution ultérieure a été marquée par une régression très lente mais progressive de l insuffisance rénale avec retour aux chiffres de base de la créatinine sérique trois ans après l arrêt de l interféron (fig. 1). Actuellement, le patient garde une insuffisance rénale chronique résiduelle à 195 µmol/, la corticothérapie ayant été arrêtée après un an et demi. Néphrologie Vol. 24 n 4 2003, pp. 181-185 181

creat (µmol/l) Commentaire Les interférons constituent un groupe de cytokines possédant des effets antiviraux, antitumoraux et immunomodulateurs. 1,2,3,4,5 Les interférons sont ainsi utilisés dans le traitement des tumeurs malignes et des hépatites virales, à fortes doses dans le premier cas et à faible dose dans le deuxième cas. 1,6 Trois types majeurs existent: 4,5 Interféron α : leucocytaire, lymphoblastoïde ou recombinant. Interféron β : fibroblastique. Interféron γ : immun. 182 2000 1500 1000 500 0 INF Cs creat/temps 0 2 7 8 9 10 11 13 14 15 17 21 24 44 Temps (mois) Fig. 1: Courbe d évolution de la créatininémie en fonction du temps. INF: interféron; CS : corticoïdes. Chez l homme, l administration d interféron peut engendrer des effets secondaires qui se limitent le plus souvent à des effets généraux tels que la fièvre, l hypothermie, les myalgies et les arthralgies. Cependant dans certains cas, en particulier à fortes doses, elle peut entraîner des effets systémiques. 7 La néphrotoxicité de l interféron est de plus en plus rapportée. Plusieurs types d atteinte rénale ont été décrits: une protéinurie isolée, 5,7,8,9,10 un syndrome néphrotique, 3 une néphrite tubulo-interstitielle, 1,5,8,11,12,13 une nécrose tubulaire aiguë, 3,4,9,14,15 des lésions glomérulaires minimes, 11,12,16 une glomérulonéphrite à dépôts d IgA, 17 une glomérulonéphrite membranoproliférative, 18 une glomérulonéphrite segmentaire et focale, 1,4,5,19 une microangiopathie thrombotique 20,22 ou encore une glomérulonéphrite extracapillaire. 2 En fait la protéinurie est le symptôme le plus fréquemment retrouvé et se voit dans 15 à 20% des cas et elle est généralement minime ne dépassant pas 1 g/24 heures. 2,4,6,7,20 L atteinte tubulaire est prédominante objectivée par une augmentation de l excrétion urinaire de protides et d enzymes urinaires comme cela a été démontré chez 58 patients recevant de l interféron γ. 10 Chez les transplantés rénaux, l utilisation de l interféron pour le traitement de l hépatite C ou pour la prévention et le traitement du CMV peut entraîner l apparition d une insuffisance rénale et des épisodes de rejet. 2,8,13 La survenue de ces effets indésirables dépendrait du type d interféron, de la voie d administration, de la posologie et du terrain. 7 En fait, la revue de la littérature (tableau I) montre qu aucun de ces éléments n est impliqué directement dans le développement de l insuffisance rénale. Ainsi, l atteinte rénale a été rapportée pour des doses allant de 3 millions d unités à 100 millions d unités trois fois par semaine. De plus la durée du traitement et le rôle d un effet cumulatif du médicament ne sont pas évidents puisque l on a rapporté l apparition de l atteinte rénale quatre jours après le début du traitement dans un cas 14 et dix ans après dans un autre cas. 22 Pour ce qui est du type de l interféron les complications seraient plus fréquentes avec l interféron α que γ, 16 mais ceci pourrait s expliquer par le fait que le premier est largement plus utilisé que le deuxième. A l opposé, l interféron a été utilisé avec succès pour traiter trois cas de glomérulonéphrite mésangiale, 6 mais cette petite série ne pourrait pas permettre de conclure. Il serait alors à la fois bénéfique et néphrotoxique. 23 La physiopathologie de cette atteinte rénale n est pas bien connue. Gresser et coll. et Maroger et coll. ont démontré que l administration quotidienne d interféron à des souriceaux nouveau-nés entraîne une glomérulonéphrite sévère avec au microscope optique une sclérose glomérulaire et une atrophie tubulaire, au microscope électronique un épaississement de la lamina interna de la membrane basale glomérulaire et à l immunofluorescence un dépôt d IgG et de C 3. 24,25 L observation rapportée concerne un patient porteur d une tumeur carcinoïde traitée par interféron et qui au cours du suivi aggrave une insuffisance rénale préexistante. Devant cette aggravation de l insuffisance rénale, plusieurs diagnostics ont été évoqués: Un syndrome de lyse tumorale: mais il n y avait pas d hyperkaliémie, ni d hyperphosphorémie, ni d hypercalcémie, ni d hyperuricémie. Une microangiopathie thrombotique: mais il n y avait pas de thrombopénie ni d hypertension artérielle. Une déshydratation: mais la pression artérielle était correcte sans pli de déshydratation et sans inversement du rapport sodium/potassium urinaire. Une maladie autoimmune: mais il n y avait pas de signes extrarénaux et le bilan immunologique était négatif. Une origine médicamenteuse: le médicament incriminé serait l interféron. L interféron a été mis en cause puisque le patient ne prenait pas d autres médicaments, que l insuffisance rénale était stable avant l introduction de l interféron et que le bilan étiologique était négatif. Cette imputabilité de l interféron a été confortée par l évolution de la fonction rénale après arrêt de ce medicament. La revue de la littérature montre que les éléments en faveur de cette relation cause-effet sont: l absence d atteinte rénale avant le début du traitement par interféron, la régression des anomalies ou du moins leur stabilité à l arrêt du traitement et leur réapparition à la réintroduction de l interféron et l absence d autre cause possible. 1,3,16 Afin d expliquer le développement de cette néphropathie, trois hypothèses sont évoquées: Un mécanisme immunologique: 3,6,7,9,10,17,22,26 en effet: sous interféron il se produit une induction des antigènes HLA DR au niveau des cellules rénales avec destruction secondaire par les lymphocytes activés; l interféron induit la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques CD 8 + ; Néphrologie Vol. 24 n 4 2003

Tableau I: Les différents cas publiés concernant l atteinte rénale secondaire à l utilisation de l interféron. Auteurs Indications Signes rénaux PBR Evolution Posologie Auverbuchet et coll. 1984 12 Mycosis fungoïde (1cas) IR, Sd N LGM, NTI Récupération INFα:100 MU 3 fois par semaine pendant 2 semaines Herrman et coll. 1987 18 Leucémie à tricoleucocytes (1 cas) Sd N GNMP INFα: 2 MU 3 fois par semaine pendant 16 semaines Ault et coll. 1988 4 LAL (1cas) IR, protéinurie GNSF, NTA Récupération INFγ: 0,5 mg/j/m 2 pendant 2 semaines Lederer et coll. 1992 19 LMC (1 cas) IR, protéinurie GSSF, NTI IRC INFα tous les jours pendant 6 ans 1 / 2 Noël et coll. 1992 27 Myélome (2 cas) IR IRC INFα: 3 MU 3 fois par semaine pendant 1 semaine Fahal et coll. 1993 15 Myélome (1cas) IR, protéinurie NTA Récupération INFα: 3 MU 3 fois par semaine pendant 10 mois Traynor et coll. 1994 11 Lymphome cutané T (1 cas) IR, Sd N LGM, NIA IRC INFα: 8 MU 3 fois par jour pendant 10 semaines Miranda-Guardiola Hépatite virale B chronique IR NTA Récupération INFα: 25 MU pendant 4 jours et coll.1995 14 (1 cas) Jadoul et coll.1995 20 LMC (2 cas) IR MAT, NTI IRC INFα: 3 MU 5 fois par semaine pendant 1 an puis pendant 4 ans Parker et coll. 1995 2 Carcinome rénal métastatique IR, protéinurie GN extracapillaire, NTI IRC INFα: 5 MU 3 fois par semaine pendant 2 mois Horiwitz et coll. 1995 5 Carcinome gastrique IR, protéinurie GNSF, NTI Récupération INFα métastatique + HCV (1 cas) Rostaing et coll. 1996 8 Hépatite virale C chronique IR, protéinurie NTI 2 cas: récupération INFα: 3 MU 3 fois par semaine pendant 24 semaines (6 cas) 1 cas: stabilisation 3 cas: IRC Néphrologie Vol. 24 n 4 2003 183 Coroneos et coll. 1996 11 Hépatite virale C chronique IR Sd N GSSF, NTI IRC INFα: 6 MU 3 fois par semaine pendant 5 semaines (1 cas) Dhib et coll. 1996 16 Walderström (1 cas) I.R, Sd N LGM IRC INFα: 3 MU 3 fois par semaine pendant 30 mois Métastases d un mélanome Sd N LGM Disparition du Sd. N INFα: 15 MU 3 fois par semaine pendant 3 mois malin (1 cas) Dimitrov et coll. 1997 3 Hépatite virale B + LLC (1 cas) I.R, Sd N NTA Récupération INFα: 3 MU par jour pendant 6 semaines Al harbi et coll. 1998 21 Hépatite virale B + GNMP IR Récupération INFα: 3 MU 3 fois par semaine pendant 2 semaines (1 cas) Nassar et coll. 1998 9 Sd hyperéosinophilique (1 cas) IR, protéinurie NTA, NTI IRC INFα: 5MU 5 fois par semaine pendant 1 an, puis 10 MU 5 fois par semaines pendant 2 mois puis 15 MU 5 fois par semaine pendant 2 mois Vacher-Coponat et coll. 1999 22 LMC (1 cas) IR, protéinurie MAT IRC INFα pendant 10 ans Ohta et coll. 1999 17 Hépatite virale C chronique Protéinurie GN IgA Disparition INFα (3): 6 MU/j pendant 2 semaines, (23 cas) de la protéinurie puis 6 MU 3 fois par semaine pendant 22 semaines INFβ (20): 6 MU par jour pendant 8 semaines IR : insuffisance rénale; Sd N: syndrome néphrotique; IRC : insuffisance rénale chronique; NIT : néphrite interstitielle aiguë; NTA: nécrose tubulaire aigüe; NTI: néphrite tubulo-interstitielle; LAL : leucémie aiguë lymphoblastique; LMC : leucémie myéloïde chronique; LLC : leucémie lymphoïde chronique.

sous interféron, on a montré une fréquence plus élevée des désordres autoimmuns avec en particulier la mise en évidence de plusieurs types d anticorps; le développement d anticorps anti-interféron; l administration d anticorps anti-interféron à des souris présentant une chorioméningite lymphoïde responsable d une glomérulonéphrite, conduit à l amélioration de la glomérulonéphrite. Un effet toxique direct: en faveur de cette hypothèse: l importance des lésions tubulaires, en particulier la nécrose tubulaire aiguë; 15 la production de cytokines pro-inflammatoires sous interféron après stimulation des Th 1 ; 3,6,9,17 l effet direct sur la membrane basale glomérulaire en interférant avec les processus de synthèse et dégradation du matériel constituant cette membrane. 9,10,22 Un mécanisme ischémique par le biais d anomalies hémodynamiques qui entraînent une ischémie tubulaire, 3,9,13 mécanisme d autant plus important lorsqu il existe une altération sousjacente de la fonction rénale. 4,27 Dans notre cas, il n y a pas eu de prise d anti-inflammatoires non stéroïdiens, ni de syndrome de lyse tumorale, ni d hyperéosinophilie, ni de signes de déshydratation, ni de signes de myélome. De plus, le bilan immunologique est négatif et l immunofluorescence n a pas retrouvé de dépôts. Le mécanisme à l origine de l insuffisance rénale serait plutôt toxique. Le traitement consiste d abord en un arrêt de l interféron dès la découverte de la symptomatologie rénale. Dans la plupart des cas, on administre des corticoïdes en bolus afin d améliorer les lésions histologiques, mais ils n ont pas fait la preuve de leur efficacité. Dans notre cas, l utilisation des corticoïdes a été bénéfique puisqu elle a permis de ramener la fonction rénale aux chiffres de créatininémie de base. Le reste du traitement est purement symptomatique faisant appel aux diurétiques ou à l épuration extrarénale. Chez notre patient, l évolution s est faite vers l amélioration progressive de la fonction rénale en gardant un certain degré d insuffisance rénale chronique qui préexistait avant le début de l interféron. L analyse de quarante-neuf cas parmi ceux publiés dans ce cadre, montre que douze cas sur vingt-quatre ayant présenté une insuffisance rénale ont évolué vers l insuffisance rénale chronique pour des doses et des durées d interférons variables et tous types histologiques confondus. Alors que dans les vingt-cinq cas où la symptomatologie rénale se limitait à une protéinurie ou à un syndrome néphrotique, l évolution s est faite vers la disparition de ces signes (tableau I). Par ailleurs, l amélioration de la fonction rénale serait plus significative en cas de nécrose tubulaire aiguë ou de néphrite tubulo-interstitielle. 9 L éventualité de survenue de l atteinte rénale incite à un suivi régulier des constantes biologiques. Conclusion 184 L insuffisance rénale au cours d un traitement par l interféron est rare. La biopsie rénale confirme l effet toxique du médicament en montrant dans la majorité des cas, une atteinte tubulointerstitielle. Cette insuffisance rénale est en général réversible. L éventualité d un tel risque impose une surveillance étroite de la fonction rénale quand l interféron est administré. Adresse de correspondance: Dr A. Laboudi 12 C 15, Rue Alloysia Hay Riad, Rabat Maroc Références 1. Coreneos E, Petrusevska G, Varghese F, Truong LD. Focal and segmental glomerulosclerosis with acute renal failure associated with α-interferon therapy. Am J Kidney Dis 1996; 28: 888-92. 2. Parker MG, Atkins MB, Ucci AA, Levey AS. Rapidly progressive glomerulonephritis after immunotherapy for cancer. J Am Soc Nephrol 1995; 5: 1740-4. 3. Dimitrov Y, Heibel F, Marcellin L, Chantrel F, Moulin B, Hannedouche T. Acute renal failure and nephrotic syndrome with alpha interferon therapy. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 200-3. 4. Ault BH, Stapleton FB, Gaber L, Martin A, Roy III S, Murphy SB. Acute renal failure during therapy with recombinant human gamma interferon. N Engl J Med 1988; 319: 1397-400. 5. Horowitz R, Glicklich D, Sablay LB, Wiernik PH, Wadler S. Interferon induced acute renal failure: A case report and litterature review. Med Oncol 1995; 12: 55-7. 6. AL Wakeel J, Mitwalli A, Tarif N, AL Mohaya S, Malik G, Khalil M. Role of interferon therapy α in the treatment of primary glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 1999; 33: 1142-6. 7. Quesada JR, Talpaz M, Rios A, Kurzrock R, Gutterman JU. Clinical toxicity of interferons in cancer patients: A review. J Clin Oncol 1986; 4: 234-43. 8. Rostaing L, Modesto A, Baron E, Cisterne JM, Chabannier MH, Durand D. Acute renal failure in kidney transplant patients treated with interferon alpha 2b for chronic hepatitis C. Nephron 1996; 74: 512-6. 9. Nassar GM, Pedro P, Remmers RE, Mohanty LB, Smith W. Reversible renal failure in a patient with hypereosinophilia syndrome during therapy with alpha interferon. Am J Kidney Dis 1998; 31: 121-6. 10. Kurschel E, Metz-Kurschel U, Niederle N, Aulbert E. Investigations on the subclinical and clinical nephrotoxicity of interferons α-2b in patients with myeloproliferative syndromes. Ren Fail 1991; 13: 87-93. 11. Traynor A, Kuzel T, Samuelson E, Kanwar Y. Minimal change glomerulopathy and glomerular visceral epithelial hyperplasia associated with alpha interferon therapy for cutaneous T- cell lymphoma. Nephron 1994; 67: 94-100. 12 Averbuch SD, Austin III HA, Sherwin SA, Antonovych T, Bunn PA, Longo DL. Acute interstitial nephritis with the nephrotic syndrome following recombinant leukocyte a interferon therapy for mycocis fungoïdes. N Engl J Med 1984; 310: 32-5. 13. Rostaing L, Modesto A, Baron E, Cisterne JM, Chabannier MH, Tkaczuk J, Durand D, Suc JM. Insuffisance rénale aiguë des transplantés rénaux traités par interferon alpha pour une hépatite chronique C. Néphrologie 1996; 17: 247-54. Néphrologie Vol. 24 n 4 2003

14. Miranda-Guardiola F, Fernandez-Llama P, Badia JR, Botey A, Estruch R, Darnell A, Rozman C, Revert L. Acute renal failure associated with alphainterferon therapy for chronic hepatitis B. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 1441-3. 15. Fahal IH, Murry N, Chu P, Bell GM. Acute renal failure during interferon treatment. BMJ 1993; 316: 973. 16. Dhib M, Bakhache E, Postec E, Vanrenterghem B, Le Roy F, Azar R, Francois A, Boldron A, Amaria R, Ozenne G, Hermelin A. Syndrome nephrotic compliquant un traitement par interferon alpha. Presse Med 1996; 25:1066-8. 17. Ohta S, Yokoyama H, Wada T, Sakai N, Shimizu M, Kato M, Furuichi K, Segawa C, Hisada Y, Kobayashi K. Exacerbation of glomerulonephritis in subjects with chronic hepatitis C virus infection after interferon therapy. Am J Kidney Dis 1999; 33: 1040-8. 18. Herrman J, Gabriel F. Membranoproliferative glomerulonephritis in patient with hairy-cell leukemia treated with alpha-ii interferon. N Engl J Med 1987; 316: 112. 19. Lederer E, Truong L. Unusual glomerular lesion in a patient receiving log term interferon alpha. Am J Kidney Dis 1992; 20: 516-8. 20. Jadoul M, Piessevaux H, Ferrant A, Cosyns JP, Van Y, persele de strihou C. Renal thrombotic microangiopathy in patients with chronic myelogenous leukaemia treated with interferon-α 2b. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 111-3. 21. AL Harbi A, AL Ghamdi S, Subaity Y, Khalil A. Interferon induced acute renal failure in nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 1988; 13: 1316-8. 22. Vacher-Coponat H, Opris A, Daniel L, Harle JR, Veit V, Olmer M. Thrombotic microangiopathy in a patient with chronic myelocytic leukaemia treated with alpha interferon. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 2469-71. 23. Cattran DC. Interferon therapy. A double edged sword? Am J Kidney Dis 1999; 33: 1174-6. 24. Gresser I, Aguet M, Morel-Maroger L, Woodrow D, Puvion-Dutilleul F, Guillon JC, Maury C. Electrophoretically pure mousse interferon inhibits growth induces liver and kidney lesions, and kills suckling mice. Am J Pathol 1981; 102: 396-402. 25. Morel-Maroger L, Sloper JC, Vinter J, Biol MI, Woodrow D, Gresser I. An ultrastructural study of the development of nephritis in mice treated with interferon in the neonatal period. Lab Investigation 1978; 39: 513-22. 26. Ronnblom LE, Alm GV, Oberg KE. Autoimmunity after alpha-interferon therapy for malignant carcinoid tumors. Ann Inter Med 1991; 115: 178-83. 27. Noel C, Vrtovsnik F, Facon T, Noel-Walter MP, Hazzan M, Jouet JP, Bauters F, Lelievre G. Acute and definitive renal failure in progressive multiple myeloma treated with recombinant interferon alpha- 2a: Report on two patients. Am J Hematol 1992; 41: 298-9. Date de soumission : août 2002 Date d acceptation : mars 2003 Néphrologie Vol. 24 n 4 2003 185