Traitements de l hépatite B S Matheron Service des maladies infectieuses et tropicales A Hôpital Bichat-Claude Bernard
Virus de l hépatite B: histoire naturelle Contage Hépatite aigüe 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante TH 90-95% 5-10% Guérison Ag HBs- /AntiHBs+ et HBc+ Hépatite chronique 20% Infection chronique Ag HBs+ et >6 mois 70% 30% CHC 20% (3-5%/an) Cirrhose Portage sain
Virus de l hépatite B Pathogénie Le virus de l hépatite B n est pas directement cytopathogène Les lésions hépatocytaires résultent de la réponse immunitaire de l hôte contre le virus D après Lee et AL, NEJM 1997;337: 1733-1745
Définitions Hépatite B guérie ATCD d hépatite aiguë ou présence d anti HBc+/- anti HBs et Ag HBs négatif ADN VHB indétectable Transaminases normales D après Lok et Mc Mahon. Hepatology 2001; 34: 1221225-1241
Définitions Porteur «sain» Ag HBs + AgHBe et AcHBe+ ADN VHB <100 000 copies/ml Transaminases N de façon persistante PBH: lésions minimes (score nécroinflammatoire<4) D après Lok et Mc Mahon. Hepatology 2001; 34: 1221225-1241
Définitions : Hépatite B chronique Ag HBs + > 6 mois ADN VHB > 100 000 copies/ml Élévation persistante ou intermittente des transaminases PBH: hépatite chronique (score nécroinflammatoire 4) D après Lok et Mc Mahon. Hepatology 2001; 34: 1221225-1241
Traitement de l hépatite B objectifs du traitement Diminution de l incidence -de la cirrhose -de la décompensation -du CHC Arrêt de laréplication virale ADNséroconversion HBe si virus sauvage Amélioration de l état hépatique -normalisation ALAT -amélioration histologique
Traitement de l hépatite B critères d évaluation Histologiques diminution de l activité histologique stabilisation voire diminution de la fibrose Biologiques normalisation des ALAT Virologiques Perte de l Ag Hbe, séroconversion HBe, voire séroconversion HBs Diminution voire négativation de l ADN-VHB (seuil des tests de détection+++)
Traitement de l hépatite B Traitements antiviraux Traitements immunomodulateurs Analogues nucléosidiques Interféron-α Transfert passif d'immunité Vaccinothérapie Immunostimulation Thymosine GM-CSF Polyadenur Interleukine 12
Historique Corticoïdes 1970 effet délétère Adénine arabinoside 1980 vidarabine puis forme monophosphate soluble Interféron alpha 1990 effet antiviral antiprolifératif immunomodulateur 3TC 1991 Efficacité dans hépatites chroniques 1995 Diminution du risque de réinfection de greffons Émergence de souches R 1996
Traitements de l hépatite B : sont disponibles Interféron alpha Effet antiviral, antiprolifératif et immunomodulateur Analogues nucleos(t)idiques Effet antiviral 3 TC, lamivudine (epivir) bis-pom-pmea (adefovir) PMPA (tenofovir) autres... D après Lok et Mc Mahon. Hepatology 2001; 34: 1221225-1241
INTERFERON α 5 MU/j - 10 MU x3/sem s/c pendant 4 6 mois réponse virologique : 30%-40% Peu de rechutes (5-10%) Indications Ag HBs + ou ADN-VHB > 6 mois ALAT élevées Signes histologiques d activité Pas de cirrhose décompensée
INTERFERON α Ag HBe+ 40 35 p= 0,0001 37% 33% réponse soutenue (%) 30 25 20 15 10 5 0 p= 0,0001 17% 12% 7,8% 1,8% HBV DNA Ag HBe Ag HBs p= 0,001 Traités (3 à 6 mois) Contrôle Méta-analyse, n=837 D après Wong et al, Ann Intern Med 1993; 119: 312-323
INTERFERON α effets à long terme Réponse virologique clairance de l Ag Hbe : 80 à 90% après 4 à 8 ans Clairance de l AgHBs : 1/3 des répondeurs Ag HBe ADN VHB indétectable : 80% des répondeurs Ag HBs Amélioration histologique Amélioration clinique : diminution de Cirrhose et complications Mortalité Transplantation D après Lok et al, Hepatology 2001; 34: 1225-1241
Facteurs de mauvaise réponse à l interféron Enfant Hommes Homosexualité Infection ancienne Déficit immunitaire Infection VIH associée Forte multiplication virale VHB mutant (AgHBe-/antiHBe+) Transaminases basses (< x 3 à 4) Activité histologique faible
INTERFERON α réponse au traitement Transaminases élevées Multiplication virale faible Degré élevé d activité et de fibrose histologique Concerne une majorité de patients D après Lok et al 2000, Management of hepatitis B: 2000-Summary of a workshop Gastroenterology 2001 : 120: 1828-1853
INTERFERON α Avantages -Traitement court -Mutations rares -Peu de rechutes après séroconversion -Bénéfice à long terme Inconvénients -Voie d administration (sous cutanée) -Effets indésirables asthénie sd pseudo-grippal, leuco-neutropénie, thrombopénie troubles psychiatriques -Difficulté d utilisation si cirrhose décompensée, transplantation immunodépression -Coût
Etudes en cours PEG-interféron
Hépatite B: Analogues nucléo(s)tidiques Mécanisme d action : Inhibition de la réplication virale empêchent l incorporation des nucléosides lors de l élongation de l ADN viral par l ADN polymérase
3 TC, lamivudine (epivir) 100 mg/j 1 an Réponse virologique réduction DNA-VHB : 4 log Séroconversion Hbs : 17% Séroconversion HBe : 32% Normalisation durable des ALAT : 41% Amélioration histologique : 52% Efficacité en cas de non réponse à IFN de mutants précore HBs
3 TC, lamivudine (epivir) facteurs prédictifs de bonne réponse au traitement séroconversion HBe ALAT peu élevées 64% vs < 5% Réplication virale faible D après Lok et al 2000, Management of hepatitis B: 2000-Summary of a workshop Gastroenterology 2001 : 120: 1828-1853
Réponse après 1 an de lamivudine en fonction des transaminases initiales Séroconversion Ag HBe (% de patients) 70 60 50 40 30 20 10 0 64% 26% 14% 5% 5% 2% ALAT>5N ALAT 2-5N ALAT<2N lamivudine 100 mg (n=140) placébo (n=70) Groupe lamivudine: ALAT>5N vs ALAT2-5N: p=0,03; ALAT>5N vs ALAT<2N: p<0,001 D après Chien et al, Hepatology 1999; 30: 770-774
3 TC, lamivudine (epivir) Ag HBe+ : résultats à 12 mois patients (%) 70 60 50 40 30 20 n= 143 16% 56% n=66 52% 44% 17% 18% n=82 60% 49% séroconversion HBe négativation ADN VHB * réponse histologique 10 0 *techniques d hybridation Lai Dienstag Schalm après Lai et al, NEJM 1998; 339: 61-68; Dienstag et al. NEJM 1999; 341: 1256-1263; chalm et al Gut 2000; 46: 562-568
3 TC, lamivudine (epivir) effets à long terme Risque de rechute - élevé, en particulier chez les patients Ag HBe- - entraînant parfois une exacerbation de l hépatopathie symptomatique Apparition de résistance: mutant YMDD Mutation dans le domaine YMDD de l ADN polymérase ( YVDD ou YIDD) Élévation de l ADN VHB et des transaminases fréquente, parfois exacerbation aiguë D après Lok et al 2000, Management of hepatitis B: 2000-Summary of a workshop Gastroenterology 2001 : 120: 1828-1853
3 TC, lamivudine (epivir) Résistance Fréquente : à 1 an : 15 à 30% (Lai et al NEJM 1998; 339: 61-68; Dienstag et al. NEJM 199; 341:1256-1263) à 2 ans : 38% (Liaw et al Gastroenterology 2000; 119: 172-180) à 3 ans : 50% (Leung et al Hepatology 2001; 33: 1527-1532) à4 ans : 90% Toujours réversible à l arrêt du traitement Moindre capacité réplicative des souches résistantes
3 TC, lamivudine (epivir) Effet de la survenue de mutations chez les cirrhotiques Liaw et al: détérioration fonction hépatique: 3/32 (Liaw et al Hepatology 1999; 30: 567-572) Kim et al:1 hépatite fulminante mortelle 2 mois après YMDD (kim et al Clin Infect dis 2001; 33: 403-405) Perrillo et al: 1 patient sur liste de TH décédé (Perrillo et al Hepatology 2001; 33: 424-32)
3 TC, lamivudine (epivir) Réponse à long terme Maintien à plus de 2 ans : 80 % des répondeurs (sauf mutants pré-core) Poursuite du traitement pendant > 2 mois suivant négativation HBe ou séroconversion Surveillance attentive après l arrêt Risque de réactivation
3 TC, lamivudine (epivir) Indications Non ou mauvaises réponses à l IFN ALAT normales Souches mutantes Co-infection VIH Transplantation Cirrhose (décompensée)
Association IFN -3TC Taux de séroconversion : 30% Bénéfice ++ en cas d ALAT élevées Souches résistantes : 0% Étude chez 20 patients non répondeurs à IFN Négativation ADN-VHB Mais 19 rechutes après arrêt du traitement
Adefovir Adefovir dipivoxil Etude de phase III 10 et 30 mg/j 515 patients Réduction ADN-VHB : 3.5 log10 Normalisation ALAT : 42% Séroconversion plus fréquente ( 6%) Activité sur souches 3TC-R Étude chez cirrhotiques décompensés avec souche 3TC-R Réduction ADN-VHB : 3.9 log10 Diminution ALAT
Indications de l ATU de cohorte : Débutée le 19 mars 2002 Indications : - intolérance ou échec virologique au 3 TC patients immunocompétents : score METAVIR F 2 ou A=3 ALAT > 1.2 N patients co-infectés VIH/VHB : score METAVIR F 2 ou A 2 - association possible avec 3TC avec la lamivudine, autres traitements anti-vhb - Contre-indication : insuffisance rénale avec cl creat < 30 ml/min
ATU de cohorte : suivi VISITE Demande initiale J0 : début de traitement M1 : après 30 jours de traitement X X X Feuillets à compléter et à envoyer à la Cellule ATU Adéfovir dipivoxil Données démographiques, antécédents médicaux, traitements concomitants, résultats de la biopsie hépatique, score de «Child Pugh», charge virale ADN-VHB, sérologie de l hépatite B, créatininémie et clairance de la créatinine, phosphatémie, transaminases, bilirubine, temps de Quick (TQ),albumine, contre-indications et réalisation d un test de grossesse. Note d information patient, traitements concomitants, contre-indications et maintien d une méthode efficace de contraception. créatininémie, phosphatémie, transaminases, bilirubine, temps de Quick, albumine, effets indésirables, traitements concomitants, contre-indications et maintien d une méthode efficace de contraception. M2 : après 60 jours de traitement X créatininémie, phosphatémie, transaminases, bilirubine, temps de Quick, albumine, effets indésirables, traitements concomitants, contre-indications et maintien d une méthode efficace de contraception. Entre M2 et M3 X Prévoir la charge virale ADN-VHB,et une sérologie de l hépatite B. Soumettre la demande de poursuite de traitement accompagnée des pages de la visite M2 à la cellule ATU Adéfovir dipivoxil. M3 : après 90 jours de traitement. puis tous les 3 mois Visite de suivi (30 jours après l arrêt du traitement) X X charge virale ADN-VHB, sérologie de l hépatite B, créatininémie, phosphatémie, transaminases, bilirubine, temps de Quick, albumine, effets indésirables, traitements concomitants, contre-indications et maintien d une méthode efficace de contraception. charge virale ADN-VHB, sérologie de l hépatite B, créatininémie, phosphatémie, transaminases, bilirubine, temps de Quick, albumine, effets indésirables, traitements concomitants, contre-indications et maintien d une méthode efficace de contraception.
Ténofovir Activité sur souches 3TC-R Etude chez 12 patients co-infectés par VIH S24 ADN-VHB : - 4.4 log10 vs 1.23 Addition à 3TC (11 patients) S16 ADN-VHB : -3.7 log10 Toxicité rénale
Autres traitements en cours d évaluation Entecavir Activité in vitro x 30/ 3TC Activité sur souches 3TC-R Emtricitabine (FTC) Etude chez 98 patients co-infectés par VIH ADN-VHB indétectable à 1 an : 37 à 61% Ag Hbe -: 32 à 50% Résistance croisée avec 3TC : 6 à 12 % Clevudine L deoxythymidine
Famciclovir Efficacité non confirmée par essais cliniques controlés Résistance croisée avec 3TC Ganciclovir Activité modeste Hématotoxicité Lobucavir Risques toxiques
Indications thérapeutiques en cas de co-infection VIH Traitement antiviral indiqué si hépatite active, réplicative AgHBs+ ADN-VHB > 100 000 cp/ml Ag HBe Transaminases élevées Patient «naïf» : 3TC + adefovir ou tenofovir?