TRAITEMENT DE L HÉPATITE B P Mathurin Service d Hépatogastroentérologie Pr Paris Hôpital Claude Hurriez CHRU Lille CRITERES VIROLOGIQUES ET HISTOIRE NATURELLE 1
OBJECTIF THERAPEUTIQUE: Séroconversion HBe 10 9 8 7 6 5 4 97% 72% Survie à 5 ans Cirrhose Hbe - Cirrhose Hbe + Pdt le suivi : Séroconversion anti-hbe 5 risque décès De Jongh FE et al, Gastroenterology 1992 35 30 25 20 15 10 5 0 SÉROCONVERSION HBe Bénéfice histologique 31 32 8 6,1 24 % 0 Age Suivi % Cirrhose Anti-HBe+ Anti-HBe - Lin SM et al, Hepatology 1999 2
SÉROCONVERSION HBe Histoire naturelle Facteur prédictif indépendant de maladie hépatique décompensée Variable Risque relatif P Séroconverion HBe 0.06 (0.01-0.61) 0.02 Age 1.75 (1.09-2.79) 0.02 ALAT 0.81 (0.65-1.01) 0.06 Cirrhose 2.9 (0.96-8.77) 0.06 Durée infection 0.93 (0.76-1.13) 0.44 Sexe 0.59 (0.14-2.46) 0.47 HBV DNA 1 (0.9-1.1) 0.99 Niederau et al, N Engl J Med 1996 60 Perte de l Ag HBe Incidence du CHC 60 50 40 30 20 10 0 9 Risque relatif CHC Ag HBe+ Ag HBe - Yang H, N Engl J Med 2002 3
IFN DONNEES ACQUISES 4 35% 25% 15% 5% INTERFERON Méta-analyse des essais 37% 17% HBV DNA<0 33% 12% 8% 1% HBe Ag - Ag HBs - IFN Placebo Wong et al, Ann Intern Med 1992 4
INTERFERON Critères prédictifs de bonne réponse Variables associées à la séroconversion HBe -HIV négatif -Taux sériques de transaminases élevés avant le traitement - Taux faible d ADN du virus B - Une durée brève d évolution - Origine asiatique efficacité INTERFERON Influence sur l histoire naturelle 25% 25% 15% 5% 14% IFN Placebo Cirrhose décompensée Niederau et al, N Engl J Med 1996 5
LAMIVUDINE DONNEES ACQUISES LAMIVUDINE Analyse des essais randomisés 1 an 35% 25% 15% 5% 32% 16% 17%17% Lai Dienstag 33% 18% Shiff 5% 11% Controls Anti-HBe + Ag Hbe - 6
7 6 5 4 LAMIVUDINE Séroconversion anti-hbe Valeur prédictive taux d ALAT 64% 14% 34% 7% 5%2% >5 N 2N-5 N <2N Lamivudine Placebo Chien et al, Hepatology 1999 7 6 5 4 LAMIVUDINE Efficacité chez mutants pre-c 63% Fin de trait 11% 11% 1% Réponse prolongée Lamivudine Placebo Tassopoulos et al, Hepatology 1999 7
Durée traitement Lamivudine LAMIVUDINE Durée de traitement et séroconversion HBe 4 35% 25% 15% 5% 17% 27% 22% 29% 4 Liaw 2000 Leung 2001 1 an 2 ans 3 ans 8
LAMIVUDINE Durée de traitement et mutants YMDD 6 57% 5 4 15% 4 17% 39% 1 an 2 ans 3 ans Liaw 2000 Leung 2001 LAMIVUDINE Séroconversion HBe et mutants YMDD 27% 26% 25% 27% 24% 23% 22% 21% 23% Liaw 2000 Leung 2001 Mutant YMDD 9
LAMIVUDINE Evolution virologique mutants YMDD 6 5 4 23% Anti-HBe 27% ADN wildtype - ADN muté - 59% ALAT n Liaw, Gastroenterology 2000 6 LAMIVUDINE Evolution histologique à 3 ans 56% 5 4 33% 11% Amélioration Stabilité Aggravation Dienstag, Gastroenterology 2003 10
LAMIVUDINE Evolution histologique à 3 ans Sous-groupe avec cirrhose ou fibrose extensive 74% 72% 7 68% 66% 64% 62% 6 58% F3 63% F4 73% Diminution d'1 point de fibrose Dienstag, Gastroenterology 2003 8 7 6 5 4 LAMIVUDINE Evolution histologique à 3 ans 77% 44% Sauv YMDD 15% 5% Amélioration Aggravation Dienstag, Gastroenterology 2003 11
LAMIVUDINE Bénéfice à long terme 21 % Progression de la maladie en ITT Survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC) % % Placebo p = 0,001 p = 0,047 10 % 9 % Placebo 5 % LAM LAM 1 an 2 ans 3 ans 1 an 2 ans 3 ans Progression de la maladie en ITT % Placebo 21 % Placebo n = 215 YMDD n = 209 (49 %) Type sauvage n = 221 YMDD Sauvage 13 % 5 % 1 an 2 ans 3 ans AASLD 2003 D après YF Liaw et al. Taipei, Taiwan, abstract 220 actualisé ADEFOVIR DIPIVOXIL 12
Adefovir Dipivoxil Efficacité in vitro et mutants YMDD 25 20 20 25 15 10 8 Lamivudine Adefovir 5 0 1 1 1,3 2,2 1 Wild M552I M552V L528M- M552V Xiong X, Hepatology 1998 Adefovir Dipivoxil 35 patients HIV/HBV avec mutants YMDD 0-0,5-1 S4 S12 S24 S32 S40 S48-1,5-2 log-2,5-3 -3,5 HBV DNA Adefovir 10 mg -4-4,5 Benhamou Y, Lancet 2001 13
Adefovir Dipivoxil Mutants résistants 39 patients traités pendant 60 semaines par Adefovir Dipivoxil Après 1 an la diminution moyenne d ADN = 3,4 log10 copies/ml Comparisonof baseline and posttreatment sequences identified 3 types of mutations: (1) previously observed polymorphisms conserved site changes, novel residues at polymorphic sites n=7 Pas de relation entre survenue des mutations et échappement virologique ou résistance à l adefovir in vitro Yang H, Hepatology 2002 Diminution de l ADN du VHB (log/copies/ml) 1 0-1 -2-3 -4-5 HÉPATITE B Adefovir Dipivoxil et mutants résistants Lamivudine -3,6* -4,0* début 8 16 24 32 40 48** Semaines Lamivudine Adéfovir Adéfovir + lamivudine * p < 0,001 comparé à la lamivudine ** Lamivudine (n = 19) Lamivudine + adéfovir (n = 20) Adéfovir (n = 19) 0 AASLD 2002 - D après M Peters et al, San Francisco, États-Unis, abstract 845 actualisé 14
Adefovir dipivoxil Marcellin et al. N Engl J Med 2003;348:806-14 Hadziyannis et al. N Engl J Med 2003;348:798-805 ADV 30 mg/j (n=173) Etude 437 Patients AgHBe+ (N=515) ADV 10 mg/j Placebo (n=172) (n=170) Etude 438 Patients AgHBe (N=185) ADV 10 mg/j Placebo (n=123) (n=62) 0 48 semaines Adefovir dipivoxil Marcellin et al. N Engl J Med 2003;348:806-14 Hadziyannis et al. N Engl J Med 2003;348:798-805 AgHBs positif > 6 mois, VIH, VHC et VHD négatifs Fonction hépatique compensée et fonction rénale normale Biopsie dans les 6 mois précédents la randomisation ADN VHB ALAT x ULN AgHBe + (Etude 437) 10 6 copies/ml 1.2 10 AgHBe (Etude 438) 10 5 copies/ml 1.5 15 15
Adefovir dipivoxil Marcellin et al. N Engl J Med 2003;348:806-14 Hadziyannis et al. N Engl J Med 2003;348:798-805 AgHBe+ (n=511) AgHBe (n=184) ADN VHB médian (log 10 copies/ml) 8.4 7.1 ALT médiane (IU/L) x ULN 94 2.3 98 2.3 Score de Knodell total médian 10 10 Cirrhose 6% 11% Adefovir dipivoxil Marcellin et al. N Engl J Med 2003;348:806-14 Hadziyannis et al. N Engl J Med 2003;348:798-805 AgHBe+ (n=511 ) AgHBe (n=184) Age Médian (ans) 33 46 Sexe masculin 74% 83% Asiatiques Caucasiens Noirs IFN Précédemment LAM Precedemment 59% 36% 3% 24% 2% 66% 3% 41% 8% 16
Adefovir dipivoxil Amélioration histologique 7 6 5 4 AgHBe+ PLB n=161 25% ADV 10 mg n=168 53% p<0.001 PLB n=57 33% AgHBe ADV 10 mg n=121 64% p<0.001 Adefovir dipivoxil Amélioration de la fibrose à S48 Amélioration AgHBe+ PLB n=145 24% ADV n=150 41% PLB n=57 25% AgHBe ADV, n=121 48% Détérioration 26% 14% p<0.001 38% 4% p<0.001 17
Adefovir dipivoxil Evolution virologique à S48 AgHBe+ n=338 AgHBe- n=184 0 PLB - 0,55 log 10 0 copies/ml - 1,4 log PLB 10 copies/ml log 10 copies/ml -1-2 -3 ADV - 3.52 log 10 copies/ml log 10 copies/ml -1-2 -3 ADV - 3.91 log 10 copies/ml -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 p<0.001 Semaines -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 p<0.001 Semaines Adefovir dipivoxil ADN du VHB < 400 copies/ml à S48* 6 5 4 AgHBe+ AgHBe ADV n=123 51% PLB n=167 p<0.001 ADV 10 mg n=171 21% PLB n=61 p<0.001 18
Adefovir dipivoxil Perte de l AgHBe et séroconversion AgHBe 25% ADV 10 mg n=171 AgHBe+ 15% 5% PLB n=161 11% 24% Perte Ag HBe p=0.001 PLB n=161 ADV 10 mg n=171 6% 12% Séroconversion Ag HBe p<0.05 Adefovir dipivoxil Fonction rénale Augmentation médiane de la créatininémie (mg/dl) Diminution médiane de la phosphorémie (mg/dl) ADV 10 mg (n= 294) 0,00 0,05 Placebo (n=228) 0,00 0,10 19
INTERFERON PEGYLE INTERFÉRON PEGYLÉ 4 35% 25% 15% 5% 35%36% Ag Hbe - 29% 29% AC anti- HBe Viraferonpeg +Lamivudine Viraferonpeg 9% 7% DNA < 200 copies Janssen HL, Lancet 2005 20
5 INTERFÉRON PEGYLÉ 4 35% 32% Viraferonpeg +Lamivudine Viraferonpeg 7% 7% 7% 5% Ag Hbs - AC anti- HBs ALAT normales Janssen HL, Lancet 2005 INTERFÉRON PEGYLÉ Influence génotype 5 47% 44% 4 28% 22% Séroconversion HBe A B C D Janssen HL, Lancet 2005 21
INTERFÉRON PEGYLÉ Critères prédictifs de bonne réponse Variables associées à la séroconversion HBe -Taux sériques de transaminases élevés avant le traitement - Taux faible d ADN du virus B - Génotype - Absence de traitement antérieur par IFN HÉPATITE B Interféron pegylé Réponse (%) 30 25 20 15 10 5 12 % n = 51 Tous patients 27 % 28 % n = 49 n = 46 19 % n = 48 p = 0,036 24 % n = 143 0 4,5 MUI 90 µg180 µg 270 µgtoute IFN α-2a dose PEG-IFN α-2a (40KD) Malades avec ALAT 2N et ADN-VHB 8 log Réponse (%) 50 40 30 20 10 17 % n = 6 25 % n = 16 0 Diminution ADN-VHB < 5.10 5 copies/ml 17 % n = 6 44 % n = 16 Disparition de l Ag HBe IFN a-2a 4,5 MUI x 3/sem. PEG-IFN a-2a (40 KD)/sem. Définition de la réponse : perte de l antigène HBe, ADN du VHB < 5.10 5 copies/ml et ALAT normales. AASLD 2002 - D après WGE Cooksley et al, Brisbane, Australie, abstract 846 actualisé 22
HÉPATITE B Interféron pegylée Étude de phase III randomisée contrôlée en partie double aveugle chez 537 malades hépatite B Ag HBe négatif : n = 177 PEG-INF a2a 180 µg /sem+ placebo n = 179 PEG-INF a2a 180 µg /sem+ LAM 100 mg/j sur 24 sem n = 181 Lamivudine : 100 mg/j % Patient transaminase normale S72 6 5 4 p = 0,004 p = 0,003 59 % 60 % PEG-INF a-2a PEG-INF a-2a LAM + placebo + LAM 44 % % Patient ADN VHB < 20.000 cp/ml S72 p = 0,007 p = 0,003 45% 4 35% 25% 15% 5% 43 % 44 % 29 % PEG-INF a-2a PEG-INF a-2a LAM + placebo + LAM Telbivudine (LdT) vs lamivudine (LAM) vs LdT + LAM Ré sultats à 1 an de traitement Étude randomis ée, contrôlée, multicentrique phase II b évaluant l efficacité et la tolérance du traitement chez les patients avec une hépatite chronique B 104 malades Ag HBe positifs traités pendant 52 semaines LAM : 100 mg/j LdT : 400 mg/j LdT : 600 mg/j LdT 400 mg/j + LAM 100 mg/j LdT 600 mg/j + LAM 100 mg/j Diminution ADN- VHB ADN-VHB (PCR) LAM - 4,57 log 32 % LdT - 6, 09 log* 64 %* LdT + LAM - 5,99 log* 49 % Normalisation ALAT Ag HBe négatif 63 % 28 % 86 %* 33 % 78 % 17 % AASLD 2003 - D après CL Lai et al, Hongkong, Chine, abstract 219 actualisé 23
Nouveaux analogues nucléosidiques Emtricitabine, Entecavir, Tenofovir disoproxil fumarate Emtricitabine: étude pilote: Gish et al., Hepatology 2000-2-3 Log d HBV DNA: doses id éales 100-200 mg/j Lobucavir: arrêt du développement pour cancer vaginaux dans les modèles aniamux Entecavir: étude pilote: De Man RA et al., Hepatology - 2 Log d HBV DNA: doses idéales 0,5-1 mg/j Tenofovir: étude pilote Ristig MB et al., J Infect Dis 2002: - 4.3 Log à M6 étude pilote Nelson M et al., AIDS 2003-4 Log à M12 (efficacité similaire virus sauvage et mutants YMDD) CONCLUSION Ne pas oublier le bénéfice du malade en terme d histoire naturelle La sélection des patients doit prendre en compte les critères prédictifs de réponse Il existe un bénéfice clair des analogues nucléosidiques dans l hépatite chronique B Les données sur la Lamivudine et l émergence des mutants YMDD sont controversées. 24
CONCLUSION L Interféron pegylé remplace l IFN standard L adefovir est efficace sur les mutants YMDD in vitro et in vivo L Adefovir est considéré comme le traitement de première ligne de l hépatite B par de nombreux experts mais cela n est démontrée Les premiers essais sur bi-thérapie Interféron pégylé + analogues nucléosidiques sont décevants 25