Traitement des hépatites virales IFMT Séminaire hépatites mai 2006. IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 1
Principes de base 1. Hépatites aigues : on ne traite pas! (VHA, VHE, VHB aigue) aucun traitement n a fait preuve d efficacité l H aigue guérit toute seule.. exception : hépatite aigue fulminante greffe du foie 2. Hépatites chroniques (VHB, VHC): on en traite certaines.. selon : a) des indications ; b) des protocoles bien déterminés durée de traitement longue : 3 mois à 1 an,voire toute la vie médicaments utilisés extraordinairement coûteux surveillance (suivi) également très coûteuse pour ces raisons : traitement quasiment inaccessible aux PED IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 2
Objectifs du traitement Objectif Virologique Objectif clinique arrêter la réplication virale éradiquer le virus? éviter / réduire la fibrose, soit l évolution vers la cirrhose éviter l évolution vers le CHC réduire le taux de décès IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 3
Durée & efficacité du traitement dans les PED Durée du traitement : on manque de recul pour donner des recommandations précises la durée est très limitée par le coût dans les PED à l arrêt du traitement, quel risque de reprise évolutive? Efficacité des antiviraux : relativement modérée de nombreuses inconnues subsistent, sur l efficacité sur certaines souches propres aux PED globalement l efficacité progresse avec l expérience acquise IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 4
Médicaments utilisés Hep B chronique Interferon alpha Lamivudine (bientôt entecavir) Hep C chronique Interferon alpha Ribavirine Adefovir (ou cidofovir) Interféron α : immuno-modulateur ; injectable uniquement, nombreux effets secondaires; coût élevé; (PEG IFN + efficace + cher mieux toléré) Lamivudine, Adefovir, Ribavirine = antiviraux, voie orale, effets IIaires variables (nombreux pour Ribav, rares pour Lamiv) IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 5
Traitement de hépatite B IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 6
Hépatite B chronique : principes de traitement 1. Bilan pré-thérapeutique : ALAT* charge virale alpha foetoprotéine*, échographie* ponction biopsie du foie? Vérifier statut VHC*, VHA*, VIH* 2. Arrêter l alcool + + + 3. Vacciner si besoin contre VHA* * réalisables partout IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 7
APASL guidelines APSAL = Asian Pacific Assoc for the Stuy of Liver Traitements simplifiés pas de traitement lorsque les ALAT sont normales monothérapie lamivudine, même si résistance durée 1 an IFN pegylé non disponible si besoin utiliser IFN standard pas de adfovir / tenofovir disponible pas de recommandation thymosin 1-α (Chine, Vietnam, Singapore) «Cost of the treatment & monitoring is a major obstacle» IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 8
Thymosin 1-alpha? The efficacy and safety of thymosin alpha-1 in Japanese patients with chronic hepatitis B; results from a randomized clinical trial. Ino S, Toyota J, et al. J Viral hepatitis 2005;12:300-6 A randomized, controlled, clinical study of thymosin alpha-1 versus interferon-alpha in patients with chronic hepatitis B lacking HBeAg in China You J, Zuang L, et al. J Chin Med Assoc. 2005 Feb;68(2):65-72. Conclusion: These results suggest that a 6-month course of T-alpha1 therapy is effective and safe in patients with anti-hbe-positive chronic hepatitis B; T-alpha1 can reduce HBV replication in such patients. Compared with IFN-alpha, T-alpha1 is better tolerated and seems to induce a gradual and more sustained normalization of ALT and loss of HBV DNA. Combination therapy with T-alpha1 and IFN-alpha or nucleoside analogs for hepatitis B warrants further study. IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 9
Hépatite B Médicament Avantages Inconvénient Remarque Lamivudine bon marché non toxique résistance poussées à l arrêt assoc possible LAM - ADEF Adefovir non toxique coût très élevé idem peu de résist ance IFN Aucun Cout / Injectable résult. faibles en Asie IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 10
Traitement hépatite B : Indications Category Treatment Inactive HbsAg carriers NO TREATMENT ALT every 6-12 months; screen HC carcinoma Chronic HBV (replication) Normal ALT or ALT Cirrhosis Compensated or Decompensated Difficult to treat TREAT with IFN or Lamivudine ALT 6-12 mo / Ultra sound + alpha-fp every 2 y. for HCC ; IFN or Lamivudine decompensated no IFN / do nothing / or transplant HBV + HCV or HDV coinfection, renal failure ; immunocompromised patients ; decompensated cirrhosis IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 11
Suivi du traitement : mesurer l efficacité 1. clinique 2. transaminases 3. séroconversion AgHBe apparition d anticorps anti-hbe et négativation de l Ag 4. séroconversion HBs (très rare) 5. charge virale 6. histologie (biopsie hépatique) (?) IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 12
Mesurer l efficacité du trait t. : exemple de IFN Lau NEJM, 2005 ; Marcellin NEJM 2003 ; Chang NEJM 2006 Traités n=498 Non traités n=339 Perte de Ag Hbe 33% 12% Charge virale indétectable 37% 17% Perte de Ag Hbs 8% 2% Conclusion : IFN a une efficacité modérée (1/3 des patients env.) IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 13
Mesurer l efficacité du traitement : % de patients avec charge virale indétectable AgHBe + AgHBe - Lamiv 36 72 Adefovir 21 51 Peg IFN 25 63 Placebo 0 Concl: meilleure évolution sous traitement lorsque Ag HBe innitial est négatif IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 14
HepB & médecine traditionelle au Vietnam : Phyllantus amarus (diep ha chau Hepamarin) IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 15
Effect of Phyllanthus amarus on chronic carriers of hepatitis B virus. Thyagarajan SP & Blumberg BS et al. Lancet. 1988, 2: 8614, 764-766 37 carriers of hepatitis B virus were treated with a preparation containing the powdered aerial parts of P. amarus (stone breaker), for 30 days. When tested 15-20 days after the end of the treatment, 22 (59%) patients had lost the hepatitis B surface antigen compared with only 1 patient of 23 placebo-treated controls. Some subjects were studied for up to 9 months and in no case did the surface antigen return. Few or no toxic effects resulting from treatment with P. amarus (stone breaker) were observed. essai très court (50 jours) Efficacy of Phyllanthus amarus treatment in acute viral hepatitis A, B and non A non B: an open clinical trial. Jayaram, S; Thyagarajan et al. Indian-Journal-of-Virology. 1997, 13: 59-64; essai non comparatif et sur hépatite aigue IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 16
Lamivudine (3TC) Antiviral actif sur VIH et VHB ; usage en mono ou bi-thétrapie Existe en générique à < 10$ / mois Très bien toléré pas d effets secondaires ** Effet démontré sur réduction de la fibrose à 3 ans Résistances apparaissent de facon obligatoire, mais le nouveau virus muté résistant possède moins de «fitness» Consensus asiatique: usage prolongé de Lam sans tenir compte de la résistance **un effet II aire sévère : poussée hépatite aiguë à l arrêt de LAM IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 17
Étude Lai et al (Chine 2001) Lam (n=143) Placebo (n=72) histologie améliorée (fibrose (%) 56 25 séroconversion Hbe (%) 16 4 réduction HBV DNA (%) 98 23 ALAT normalisées (%) 72 24 % souches résistantes à 1 an (%) 15 0 IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 18
VHC traitement actuel IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 19
Traitement actuel de l infection à VHC bi-thérapie Interféron (PEG-INF) + Ribavirine (RIBAV) efficacité incomplète : 60% de succès dans les meilleurs cas traitement très coûteux source de nombreux effets secondaires long = 6 12 mois (génotype 1 = 48 sem / gén. 2 & 3 = 24 sem) sont également complexes et coûteux : indications, surveillance clinique, biologique et virologique (charge virale) hors de portée de la majorité des PED IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 20
Difficultés du traitement de VHC dans les PED 1. Bilan pré-thérapeutique : accessibilité, coût, et complexité sérologie méthodes non disponibles ou non adaptées pas d accès à PBH, ni anapath pour interpréter (score METAVIR) pas d accès à charge virale 2. Médicaments Impossibles à trouver (coût, fourniture) peu d expérience des médecins 3. Suivi (idem à 1) IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 21
Indications à démarrer / poursuivre le Ttt Font intervenir : 1. motivation du patient 2. contrindications éventuelles : troubles psy, dépression, anémie, mal auto-immunes, mal thyroïde 3. tableau clinique cirrhose décompensée avancée Ttt inutile manif extra-hépatiques de VHC Ttt tjours indiqué 4. score METAVIR histologique : FO ou F1 Ttt inutile / controversé 5. charge virale VHC 6. génotype du VHC 7. réponse virologique à 3 mois si CV n a pas de 2 log, inutile de poursuivre IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 22
VHC : les 2 Objectifs du Ttt 1. empêcher évolution vers cirrhose et CHC 2. éradiquer le virus VHC Facteurs documentés d évolution vers la cirrhose : ancienneté de l infection VHC, âge > 40 ans, alcoolisme obésité diabète co-infection avec VHB ou VIH IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 23
Histoire du Ttt de l infection à VHC : des progrès certains (et d autres à venir) IFN seul X 6 mois taux de succès 6% INF seul x 12 mois 15% IFN + RibaV x 12 mois 40% PEG-IFN + RibaV X 12 mois > 50% IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 24
Prise en charge de l hépatite C dans les PED Commencer par le plus simple : valider les méthodes diagnostiques recueillir les données épidémiologiques Suivant les ressources, compétences et les enjeux de santé publique : assurer la sécurité transfusionnelle prévenir les infections nosocomiales introduire les traitements génériques IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 25
Traitement du VHC dans un pays développé (Conférence de consensus France févr 2002) Bithérapie : 1) interféron α pégylé (Peg-INF α 2a ou α 2b) sc 2) ribavirine 800 à 1200 mg/j per os Durée variable suivant le génotype : - génotypes 1 (et 4, 5 et 6) : 48 semaines - génotypes 2 et 3 : 24 semaines Réponse virologique prolongée > 50 % des cas Coût élevé Effets indésirables de l IFN et de la ribavirine Nécessité d au moins 1 biopsie hépatique Mesures d accompagnement : arrêt alcool et tabac, lutte contre l excès de poids, vaccination anti-vhb et -VHA. IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 26
Surveillance d'une hépatite C traitée par bithérapie (conférence de consensus de février 2002) biochimique : - dosage des transaminases - tous les mois pendant le tt, puis tous les 2 mois pendant 6 mois virologique : - recherche quantitative de l ARN du VHC (ou antigénémie VHC) - à 12 semaines si génotype 1 (idem si génotypes 4, 5 ou 6) - à la fin du tt. si génotype 2 ou 3 histologique : - pas de PBH si réponse virologique prolongée - en cas d échec, si cela peut modifier la prise en charge - intérêt des méthodes non invasives à confirmer (marqueurs biologiques de fibrose) IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 27
Score METAVIR (France 1994) Cotation d ACTIVITÉ d hépatite chron. de A0 à A3 Nécrose Nécrose Activité parcellaire lobulaire NP : 0 NL : 0 A0 NL : 1 A1 NL : 2 A2 NP : 1 NL : 0 et NL: 1 A1 NL : 2 A2 NP : 2 NL: 0 et NL : 1 A2 NL : 2 A3 NP : 3 NL 0, 1 et 2 A3 IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 28
Score METAVIR : Cotation de la FIBROSE d hépatite chronique de F0 à F6 - Absence de fibrose : 0 -Fibrose de quelques EP +/-septa : 1 - Fibrose de nombreux EP septa fibreux : 2 - Expansions fibreuses des EP avec septa porto-portes : 3 - Expansions fibreuses des EP avec septa porto-portes ou porto-centrolobulaires : 4 - Nombreux septa avec nodules : 5 - Cirrhose : 6 IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 29
Surveillance d'une hépatite C non traitée I - pas de cirrhose surveillance périodicité ou de fibrose importante contamination ancienne aucune - (> 20 ans) contamination plus récente clinique? (< 20 ans) biologique? échographique? II - cirrhose biologie hépatique 6 mois? ou fibrose importante alpha-foeto protéine 6 mois? constituée échographie 6 mois? IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 30
La fibrose de l hépatite C chronique progresse avec le temps Fibrose F1 F2 F3 cirrhose F4 CHC Alcool Âge>40ans Homme VHB 0 10 20 30 40 Années IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 31
Génotypes de VHC en Europe - Amérique mais quels génotypes au Sud? 4 13 % 6 1 % 1 3 23% 5% 58 % 2 NB. Génotypes 2 & 3 sont les «bons» VHC D. Salmon et al., Méd Mal Inf 2003 IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 32
Ponction-biopsie hépatique Pourquoi? Pour établir le bilan lésionnel Score Métavir (meilleur que score de Knodell)» Activité nécrotico-inflammatoire cotée A0 à A3» degré de fibrose cotée F0 à F4 Mais... difficultés techniques (carotte de 10mm) fiabilité (variabilité entre foie droit et foie gauche) Complications potentiellement graves 3 à 5 hémorragies / 1000 1/1 000 si exclusion soigneuse des contre-indications (troubles de l hémostase, pathologie tumorale sur foie cirrhotique) 1 décès / 10 000 biopsies Futur?: tests biochimiques d evaluation de la fibrose (fibro-test) 33
Indication de Ponction-biopsie hépatique PBH = quasi toujours.. sauf contre-indications «techniques» : tr.crase, risque hémorragique grossesse si la décision de traiter est d emblée claire : ALAT normales (5-10% ont un stade F>1) ne pas traiter génotype 2,3 : traiter cirrhose décompensée évidente ne pas traiter refus du malade, impossibilité finances ne pas traiter manifest extra-hépatic de VHC (cryoglobu) traiter Décision de traitement VHC avant Ttt VIH traiter Sterling et al, JAIDS,2003 IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 34
Après PBH : indication à traiter le VHC La décision est fonction du résultat de la PBH Score F2, F3 et F4 = oui, F0 et F1 = non (sauf si manifestations extra-hépatiques) Gestion des traitements VIH / VHC co-infectés VHC/VIH: traiter VHC en 1er; & VIH après sévèrement immunodéprimés: traitement anti-vih en 1er déjà traités par ARV : attention aux interactions IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 35
Le bilan pré- thérapeutique VHC est coûteux Examen clinique NFS, biologie hépatique, hémostase Génotype viral VHC Charge virale VHC Sérologies des autres hép virales : B, A, delta, VHA, et VIH TSH auto-anticorps glycémie, rein, lipides, fer Echographie abdominale (recherche de signes HTP) PBH : à discuter ( v ci dessus) Vacciner contre VHA IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 36
Schéma traitement : doses durées 1. IFN-PEG a-2b (1,5 µg/kg/sem) ( ou IFN-PEG a-2a (180 µg) (CI= grossesse, insuffisance rénale) 2. RIBAVIRINE (800 mg/j si <65 kg, 1000 mg entre 65 et 85 et 1200 mg si > 85kg) (CI= grossesse, thalassémie, anémies «chroniques») 3. DURÉE? 1 an pour génotypes 1, 4, 5, 6 (si bon résultat à M3) 6 mois pour génotypes 2 et 3 4. MESURES ASSOCIÉES arrêter l alcool, réduction pondérale si excès, vaccin VHA IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 37
Suivi du traitement 1. Efficacité du traitement : transaminases charge virale ARN-VHC à M3 / à l arrêt du traitement, 6 mo ; 12-24 mois après l arrêt du traitt 2. Tolérance du traitement : chaque mois, puis + espacé NFS; créatinine TSH IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 38
Taux de réponse thérapeutique et génotype IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 39
Effets secondaires du Ttt VHC - fréquents + + + ; demandent à être suivis et anticipés - sérieux, voir sévères obligeant qqfois à stopper le Ttt IFN syndr fébrile «pseudogrippal» à chaque inject. tr digestifs anorexie, poids dépression (sévère) tr psy (psychose) dysthyroïdie (hypo) sécheresse cutanée thrombopénie / neutropénie RIBAVIRINE tératogéne (grossesse = contrindic absolue) contraception + suivi mensuel Beta-HCG anémie hémolytique Tr digestifs Tr cutanés (ichtyose) IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 40
Suivi des patients non traités Lésions minimes à la PBH Surveillance Nouvelle PBH à 5 ans (! VIH) Transaminases normales sans PBH Surveillance Cirrhose Surveillance Prévention des complications Dépistage CHC / 6 mois Fibrotest*? IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 41
Pas de réponse auttt ou rechute Traitt par IFN seul passer à bithérapie PEG IFN + Riba Traitt par IFN (non-peg) + riba passer PEG IFN + riba Traitt correct par PEG IFN a-2b + riba rien faire! IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 42
Traitement VHC au futur 1. Nouveau antiviraux = antiprotéase du VHC protéase = enzyme du VHC nécessaire à sa réplication mais essais pour le moment très préliminaires 2. Vaccin? on en est loin : variabilité, mutagénicité.. IFMT-MS-Sémin Hépatites-2006 43