Cas clinique 2. Florence JOLY, Caen François IBORRA, Montpellier

Cas clinique 2 Florence JOLY, Caen François IBORRA, Montpellier

Cas clinique Patient de 60 ans, ATCD: HTA, IDM en 2007, hypercholestérolémie Juin 2008: Toux, dyspnée (sous 02) et anorexie progressive Bilan : masse rénale de 6 cm d aspect tumorale, métastases hépatiques du lobe droit, métastases pulm Biopsie nodule hépatique : ADK indifférencié dont l aspect fait plutôt évoquer une origine rénale

Bilan initial PS 1 fort, Karnofsky 60 Hb : 10 g/l Calcémie normale LDH : 1,3 x NV Scinti os et scanner cérébral normal

Bilan initial Quel prise en charge initiale proposezvous? 1. Nephrectomie 2. Thérapie ciblée 3. Soins de conforts

Bilan initial Quel traitement proposezvous? 1. Sutent 2. IFN + Avastin 3. Torisel 4. Nexavar 5. Chirurgie des 3 sites tumoraux

Décision Traitement par Torisel : 25 mg /semaine Justification : Groupe de mauvais pronostic, ATCD IDM, Type histo

Facteurs pronostiques Etude Nb pts FP Groupe (N FP) Médiane survie (mois) 95%CI PS < 80% 30 21 38 Motzer * (JCO 2002) 463 LDH > 1,5 LSN Hb < LIN Ca corr> 10mg Favorable : 0 Intermédiare : 12 Mauvais : > 3 14 5 12 60 4 6 Dgméta<1 an PS 42 30 53 Négrier (Ann Oncol 2002) 782 Hb Nb site M VS/CRP 0 1 2 3 4 5 15 6 13 18 5 7 Dgmeta Etude Torisel : facteur ajouté : nombre de sites M+

Torisel et groupe de mauvais pronostic Survie globale médiane Probabilité de Survie 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 TORISEL + IFNα (N=207) TORISEL (N=209) IFNα (N=207) Survie Globale Médiane TORISEL IFNα 10.9 mois 7.3 mois p 0.0078 Risque relatif (IC 95%) 0 5 10 15 20 25 30 Temps depuis la randomisation, Mois 0.73 (0.570.92) Hudes et al. N Engl J Med. 2007;356:22712281.

Torisel et groupe de mauvais pronostic Résumé de l efficacité

Torisel : SG selon les sousgroupes de patients Sousgroupe Nombre de Patients Risque relatif (IC 95%) Age Sexe <65 ans >65 ans Homme Femme 287 129 287 129 Indice de Karnofsky < 70 > 70 Néphrectomie Oui Non Histologie Cellules claires Autres Entre le diagnostic et la randomisation < 1 an > 1 an Hémoglobinémie < 1 x LIN > 1 x LIN Niveau de LDH < 1.5 x LSN > 1.5 x LSN Calcémie corrigée < 10 mg/ml > 10 mg/ml Zone géographique US W EU, Canada, Australie AsiePacifique, E EU, Afrique, Amer S 340 75 278 138 339 73 338 78 340 76 315 84 276 126 122 87 207 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Hudes et al. N Engl J Med. 2007;356:22712281. TORISEL Meilleur Interferonα Meilleur

Evolution Bilan au bout de 2 mois de traitement: Amélioration de l état général, lésions stables au scanner, mais triglycérides à 7g, glycémie à 3g et mucite grade 1

Décision Que faitesvous? 1. Arrêt et reprise avec sutent 2. Arrêt transitoire puis reprise torisel à 25 mg/sem 3. Poursuite sous statine et antidiabétiques oraux 4. Soins de conforts

Décision Décision 1. Arrêt transitoire puis reprise à 25 mg/sem sous statine, arrêt des AIS prescrits en systématique à titre anti allergique 2. Patient sous Torisel depuis 6 mois, amélioration de la dyspnée, arrêt O2

Qu auriezvous fait si? Patient, PS =0, avec plusieurs métastases pulmonaires dans l hémichamps droit, la même masse rénale et une anémie à 9g8 1. Nephrectomie 2. Chirurgie des métastases pulmonaires 3. Sutent 4. InterféronAvastin 5. Nexavar 6. Torisel

Décision Groupe de pronostique intermédiaire Discuter la néphrectomie Traitement par thérapie ciblées Sutent : 50 mg/ jour, 4 sem/6 Alternative : InterferonAvastin, 9M x 3/sem et 10mg/kg/IV/2sm

Sutent : pronostic bon et intermédiaires 1.0 Survie sans progression Progressionfree survival probability 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Hazard Ratio=0.538 95% CI (0.439, 0.658) p<0.000001 Sunitinib Median: 11.0 months (95% CI:10.713.4) IFN Median: 5.1 months (95% CI:3.95.6) 0 5 10 15 20 25 30 Time (Months)

Sutent : pronostic bon et intermédiaire Overall Survival Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Hazard Ratio = 0.821 (95% CI: 0.673 1.001) p =0.051 (Logrank) Survie globale Sunitinib (n=375) Median: 26.4 months (95% CI: 23.0 32.9) IFNα (n=375) Median: 21.8 months (95% CI: 17.9 26.9) Total Death Sunitinib 190 IFNα 200 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Time (months)

IFNAvastin : Etude AVOREN Probability of being progressionfree 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 HR=0.63, p<0.0001 Median progressionfree survival: Bevacizumab + IFN = 10.2 months IFN + placebo = 5.4 months 5.4 10.2 0 6 12 18 24 Time (months) Escudier et al, Lancet 2008

Sutent et BevaIFN: Réponses Pronostics bons et intermédiaires Nb patients Treatment Median duration (months) Objective Response(%) Complete Response (CR) (%) Partial Response (PR) (%) Stable Disease (SD) (%) Sunitinib 375 11 (<1 31) 46 % 1 % 45 % 41 % INFα 375 4 (< 128) 12 % p < 0,000001 1 % 11 % 55 %

Evolution Le patient est traité par Sutent Bilan efficacité: stable à 3 cures mais Toxicité : protéinurie 3g/24h, HTA mal contrôlée par une bithérapie et cl creat =49 ml/mn. Que faitesvous? 1. Arrêt temporaire et reprise du Sutent à dose réduite 2. InterféronAvastin 3. Nexavar 4. Torisel 5. Afinitor (ATU)

Décision 1. Arrêt du Sutent. Avis spécialisé (cardio et nephro) 2. Reprise d un traitement par Nexavar avec traitement antihypertenseur renforcé

Toxicités comparatives Toxicité Sutent Nexavar Avastin +IFN Torisel Afinitor Fatigue ++ + + ++ Stomatite ++ + ++ Cutanée ++ Rash+SMP +++ Rash+ SMP ++ Rash Allergie + Diarrhée ++ ++ + HTA ++ + + Protéinurie ++ + ++ Thrombocytopénie ++ + Neutropénie ++ + Dysthyroidie ++ + Pneumopathie + Tbles metaboliques* Dyslipidémie et hyperglycémie ++

Mucites 2045 % Grade ¾ : 3 6% Répercussion sur alimentation

Toxicité cutanée Fréquente Rash ++ 2050% Sécheresse cutanée, prurit, érythème..

Syndrome main pied «particulier» Hyperkeratose inflammatoire et douloureuse, érythémateuse Sur les zones de pression

Nexavar en 2 ème ligne : étude TARGET Proportion of patients progression free 1.00 0.75 0.50 0.25 0 Sorafenib Placebo Censored observation Median PFS Sorafenib = 6 months Placebo = 3 months Hazard ratio (S/P) = 0.44 pvalue <0.000001 0 6 12 18 24 36 48 54 60 66 Escudier et al, NEJM 2007 Time from randomization (weeks)

Nexavar en 2 ème ligne : étude TARGET Best Response (RECIST) Sorafenib (n=335) Placebo (n=337) Partial Response 7 (2%) 0 (0%) Stable Disease 261 (78%) 186 (55%) Progressive Disease 29 (9%) 102 (30%) Missing 38 (11%) 49 (15%)

Afinitor en 2 ème ligne Target N = 362 Stratification Prior VEGFr TKI: 1 or 2 MSKCC risk group 1 : favorable, intermediate, or poor R A N D O M I Z A T I O N 2:1 Interim analysis Everolimus + BSC Upon Disease Progression Placebo + BSC Interim analysis Final analysis Interim analyses planned after 30% and 60% of targeted 290 events

Afinitor en 2 ème ligne Probability, % 100 80 60 40 20 Hazard ratio = 0.30 95% CI [0.22, 0.40] Median PFS Everolimus: 4.0 mo Placebo: 1.9 mo Log rank P value < 0.001 Everolimus (n = 272) Placebo (n = 138) 0 0 2 4 6 8 10 12 Months Patients at Risk Everolimus 272 132 47 8 2 0 0 Placebo 138 32 4 1 0 0 0

Evolution Après 6 mois de Nexavar : lésions stables sur le scanner mais le patient est très fatigué et souhaite arrêter le traitement Que proposer vous? 1. Pause thérapeutique 2. Poursuite du Nexavar à dose réduite 3. Chirurgie des métastases 4. Afinitor

Résumé des indications théoriques selon les essais 1 st line therapy 1 st line therapy Lowintermediate risk Poor risk Sunitinib Bevacizumab+IFNα (Option: Sorafenib) Temsirolimus 2 nd line therapy Prior cytokine Sorafenib 2 nd line therapy Prior VEGFR Prior mtor() Everolimus Clinical Trials

Synthèse Des options en fonctions des résultats des études Des options thérapeutiques en fonction du profil des patients Groupe pronostique Profil de toxicité Comorbidités Demande du patient Prise en charge au long court Prévention et gestion des toxicités pour une bonne observance

Indications selon le profil patient et ses préférences Demande du patient Age du patient Etat général Comorbidités