Psoriasis et risque cardiovasculaire? JP Empana, MD, PhD INSERM U970 Centre de Recherche Cardiovasculaire de Paris 1
Conflits intérêts Pfizer: une intervention en 2012 Lundbeck: consulting en 2012
HETEROGENEITE PSORIASIS Modéré / sévère Arthropathies Prévalent / incident Activité EVENEMENT CV Artériel / veineux Incident / récurrent Morbidité / mortalité 3
Populations type d études Populations Hospitalières (Mc Donald NEJM 1973) Ambulatoires Quelle représentativité Etudes observation F confusion Pas de conclusion causale formelle 4
The General Practice Research Database Depuis 1987 A visée recherche épidémiologique ++ Représentatif de la pop du Royaume Uni (âge, sexe, géographie) 9 millions de dossiers médicaux Audits réguliers Définitions standardisées des Δics médicaux 5
Psoriasis et prévalence des facteurs de risque: Analyse TRANSVERSALE 6
Psoriasis chronique et facteurs de risque CV Ctrls (n=47 9317) Mild (n=127 706) Severe (n=3854) Diabete % 3.25 4.36 7.06 Hyperlipémie % 3.42 4.72 6.02 HTA % 12.5 14.7 19.95 Fumeur actuel % 21.8 35.0 37.7 BMI>30 % 13.0 15.8 20.7 Dépression? Gelfand et al. 2009 7
Sévérité du psoriasis et syndrome métabolique Ctrls (40650) BSA 2% 2044 (53%) BSA 3-10% 1377 (35%) BSA>10% 475 (12%) MetS % 25.9% 32% 36% 40% OR (95% CI) Ref 1.22 (1.11-1.35) 1.56 (1.38-1.76) 1.98 (1.62-2.43) Gelfand et al. 2012 8
Athérosclérose subclinique et psoriasis Carotid IMT (mm) Carotid plaques % Psoriasis (n=80) Controls (n=50) 0.9 ±0.2 0.7±0.1 <0.001 27.8 14 0.07 Psoriasis (n=32) p S El-Mongy et al. 2009 Calcifications coronaires et psoriasis Ctrls (n=32) Calcifications % 59.4 28.1 0.015 Score calcique moyen 78 ±140 22 ±66 0.019 p Ludwig et al. 2006 9
Psoriasis et morbi-mortalité: Analyse PROSPECTIVE 10
Etude cohorte prospective malades psoriasis non malades malades pas psoriasis non malades Mesure exposition Détermination maladie temps 11
Pronostic CV du psoriasis SEVERE RR 1 Gelfand Arch Dermatol 2007; 2 Mehta JIDermatol 2010; 3 Gelfand PlosOne 2008; 4 Ahlefroff PlosOne 2011; 5 Ahlefroff EHJ 2012
Figure. Adjusted Relative Risk of Myocardial Infarction in Patients With Psoriasis Based on Patient Age Adjusted relative risk is shown on a log scale. Copyright restrictions may apply. Gelfand, J. M. et al. JAMA 2006;296:1735-1741 13
Association + forte chez les jeunes (interaction avec l âge)? Risque compétitif chez les + âgés Effet de la précocité et activité du psoriasis? Cibler la détection des psoriasis sévères à haut risque CV chez les jeunes? 14
Controverse récente sur psoriasis et risque CV Brauchli et al. 2009 1 er diagnostic de psoriasis ( incident ) au moins 3 ans dans le système GPRD Mais N relativement faible MI: OR=1.14 (0.93-1.41) Mais comme Gelfand, association significative chez les + jeunes (30-39 ans) 15
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Place des traitements αpso sur le risque CV? Question difficile et non résolue Etudes observation Biais indication Pas de prise en compte des mises sous traitements au cours du suivi? Observance? RCT 17
Retrospective analysis of MTX with vascular events Methotrexate No Yes Methotrexate No Low dose High dose Without folic acid With folic acid Psoriasis (n=7615) Rheumatoid arthritis (n=6707) OR 95% IC OR 95% IC Ref 0.73 0.55 0.98 Ref 0.50 0.75 0.31 0.79 0.50 1.11 Ref 0.56 0.39 0.80 Ref 0.83 0.71 0.96 Ref 0.65 1.00 0.52 0.80 0.83 1.22 Ref 0.77 0.38 1.56 Prodanowich et al. 2005 18
Figure 1. PRISMA Flowchart of Studies Included in Meta-analysis Thérapies Biologiques et evts CV Ryan, C. et al. JAMA 2011;306:864-871 Ryan et al. 2010 19 Copyright restrictions may apply.
Table 1. Baseline Patient Characteristics. Ryan, C. et al. JAMA 2011;306:864-871 20 Copyright restrictions may apply.
Figure 2. Risk Difference of MACEs in Patients Treated With Anti IL-12/23 Agents Compared With Placebo in RCTs Ryan, C. et al. JAMA 2011;306:864-871 21 Copyright restrictions may apply.
Figure 3. Risk Difference of MACEs in Patients Treated With Anti TNF-α Agents Compared With Placebo in RCTs Ryan, C. et al. JAMA 2011;306:864-871 Copyright restrictions may apply. 22
Inmplications potentielles: vers un dépistage de sujets à haut risque CV pour le psoriasis sévère? 23
Fraction risque attribuable du psoriasis sur le risque CV Tx mortalité pso sévère: 21.3/1000 (GPRD), soit environ 2.6 millions/an Risque attribuable au pso sévère= 6.2 per 1000 (GPRD) Soit 16 120 décès évités / an intérêt du screening des patients à haut risque CV? Mehta et al. 2011 24
Dongfeng et al. NEJM 2009 25
Quelles recommandations aux patients psoriasiques sévères? Recommandations hygiéno-diététiques ++ Validité équation Framingham? Équation de risque spécifique pour les sujets psoriasiques? Quel rationel? Méthotrexate à visée préventive? Statines? 26
Directions futures 27
Mieux prendre en compte les f. confusion F confusion F psyschosociaux, adhérence tt Variations au cours du temps : Évolution du psoriasis (mesures répétées) Mise sous traitement Suivi long terme N ++ 28
Explorer les mécanismes sous jacents Métaboliques: diabète Qureshi et al 2009 Biomarqueurs circulants: inflammation, activation endothéliale Biomarqueurs imagerie Gènes: gènes impliqués dans développement du diabète ou métabolisme lipides (randomisation mendelienne) 29
Psoriasis=facteur de risque CV? Plausibilité biologique Probable X A démontrer Psoriasis précède MCV X Force association Indépendance de l association Gradient de risque Réplication Impact des tts sur le risque CV X X X 30
Merci de votre attention 31
Back-up slides 32
Psoriasis et IDM Mild psoriasis (n=127139) Severe psoriasis (n=3837) Psoriasis 1.54 (1.24-1.91) 7.08 (3.06-16.36) Gelfand et al. JAMA 2006 Age /an 1.077 (1.076-1.079) Age*psoriasis 0.994 (0.991-0.997) 1.077 (1.076-1.078) 0.97 (0.96-0.99) Diabetes 1.61 (1.53-1.70) 1.62 (1.53-1.71) History of MI 3.24 (3.07-3.41) 3.31 (3.13-3.51) Hyperlipidemia 3.08 (2.93-3.23) 3.18 (3.02-3.36) Hypertension 1.11 (1.07-1.16) 1.12 (1.07-1.17) Male sex 2.12 (2.04-2.19) 2.14 (2.05-2.22) Smoking 1.15 (1.10-1.20) 1.16 (1.11-1.21) 33
Psoriasis et risque absolu IDM (/1000 PA) GPRD database Controls Mild psoriasis Severe psoriasis 3.58 per 1000PY 4.04 5.13 Age MONICA 1997-2002 Hommes Femmes 35-44 0.91 0.18 45-54 2.46 0.44 55-64 4.47 1.01 65-74 7.70 3.40 BEH et al. 2006 Tx standardisé MONICA mais pas GPRD! 34
Psoriasis et dépression depressio n (/1000 PY) RA/1000 PY Ctrls ( 767 000) Mild psoriasis (n=146 042) Severe psoriasis (n=3656) 17 26 32 All psoriasis - 11.5 25.5 11.8 HR <40y 1.83 (1.78-1.87) HR 40-60y 1.46 (1.44-1.49) HR>60y 1.17 (1.14-1.20) Gelfand et al. 2010 35
Critères de causalité Niveau d association Indépendance de la relation E-M Réplication des résultats Plausibilité biologique Dose effet Temps: psoriasis précède CVD Impact du traitement du psoriasis sur l incidence des MCV 36
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Gisondi et al. 2010 38
Place du psoriasis dans l estimation du risque CV individuel? Probable A démontrer Diagnostic simple Modifie la prise en charge clinique Reclassification Impact des tts sur le risque CV US Preventative Task Force for evaluating new risk factors for heart disease. Helfand et al., 2009. 39
Anti-TNF et morbidité CV dans le RA DMARD 2170 2983 p/années secondaire! Anti-TNF 8659 13 233 p/ années IDM 17 63 Non répondeurs 1638 analyse Répondeurs 5877 IDM (1000 p/ années) RR ajusté aux FDR CV IDM (1000 p/ années) RR ajusté aux FDR CV 5,9 4,8 1 1,44 (0,56-3,67) 3,5 9,4 1 0,36 (0,19-0,69) Dixon WG. Arthritis Rheum 2007 ; 56 : 2905-2912 40
Mesure d impact potentiel du psoriasis sur le risque CV Rappel: prévalence 2-4 % Age Attributable risk per 1000 No. excess deaths All ( 18y) 6.0 1/166 30-39 1.8 1/856 40-49 2.3 1/440 50-59 5.6 1/179 60-69 12.9 1/78 70-79 20.9 1/48 80-89 26.7 1/38 Gelfand et al. Arch Dermatol 2007 41
Tabac et risque attribuable infarctus du myocarde. Current female smokers Current male smokers Current young smokers Current old smokers Overall 15.4% 46.3% 45.4% 30.8% Western Europe North America 13.3 44.8 53.2 26.2 37.6 51.1 61.4 32.4 Africa 28.9 45.0 42.6 32.7 INTERHEART Study Yusuf et al. Lancet 2006 42
Limites possibles du GPRD Sous estimation possible car 59% sous MTX Confusion résiduelle Thérapies biologiques (1987-2002) Dépression? Effet de l ancienneté du psoriasis et de son activité? 43
Objectifs Quantifier le problème Place du psoriasis/comorbidités/ traitements Quelles implications: dépistage des psoriasis (sévères) à haut risque CV? 44
Prévalence du psoriasis Monde: 2-4%, soit environ 125 millions adultes Etats-Unis: étude NHANES (Kurd et al. 2008) 3% psoriasis diagnostiqué: 5 millions adultes 0.4%-2.8% psoriasis non diagnostiqué 600 000 à 3.5 millions adultes américains 45
Résumé Prévalence ++ des FDR Génère l hypothèse que population à risque CV Mais limites inhérentes aux études transversales 46
Psoriasis et mortalité tte cause Age All psoriasis Mild psoriasis (n=133568) Severe psoriasis (n=3951) All ( 18y) 1.0 (0.99-1.04) 1.0 (0.97-1.02) 1.5 (1.3-1.7) 35 2.5 (1.7-3.7) 45 2.2 (1.6-2.9) 55 1.9 (1.5-2.3) 65 1.6 (1.4-1.9) 75 1.4 (1.3-1.6) 85 1.3 (1.0-1.5) 95 1.1 (0.8-1.5) Adjusted for age and sex Gelfand et al. Arch Dermatol 2007 47
Psoriasis sévère et mortalité CV RR (95% CI) Psoriasis sévère 1.57 (1.26-1.96) Age /an 1.10 (1.09-1.11) Hommes vs. femmes 1.54 (1.27-1.88) HTA 1.25 (1.01-1.53) Hyperlipidémie 0.75 (0.42-1.34) Diabete 2.25 (1.68-3.02) Fumeur: actuel vs. jamais 1.33 (0.95-1.86) *Interaction avec l âge Mehta et al. 2010 48
Pronostic CV du psoriasis sévère RR (95% CI) Mortalité toute cause 1.5 (1.3-1.7) Mortalité CV 1.57 (1.26-1.96) AVC 1.43 (1.10-1.87) Evt thrombo-emboliques <50 ans >=50 ans FA incidente <50 ans >=50 ans *Interaction avec l âge 3.14 (1.98-4.97) 1.74 (1.32-2.28) 2.98 (1.80 4.92) 1.29 (1.01 1.65) Mehta et al. 2010 49
Psoriasis et AVC Ctrls ( 511 000) Mild psoriasis (n=129 143) Severe psoriasis (n=3603) RR (95% CI) Ref 1.06 (1.01-1.11) 1.43 (1.10-1.87) Excess no. stroke/year - 1/4115 1/530 HTA: 1.72; Diabete: 1.60; sexe: 1.42; past stroke: 3.35 Gelfand et al. PloSone 2008 50
Psoriasis et evts thromboemboliques incidents: étude nationale danoise Ctrls ( 4 millions) Mild psoriasis (n=35 138) <50 y Ref 1.24 (0.97-1.58) 50 y Ref 1.26 (1.13-1.42) Severe psoriasis (n=3526) 3.14 (1.98-4.97) 1.74 (1.32-2.28) Ahlehoff et al. PloSone 2011 51
Psoriasis et FA incidente: étude nationale danoise Ctrls ( 4.5 millions) Mild psoriasis (n=36 765) <50 y Ref 1.50 (1.21 1.86) 50 y Ref 1.16 (1.08 1.24) Severe psoriasis (n=2793) 2.98 (1.80 4.92) 1.29 (1.01 1.65) Ahlehoff Eur Heart J 2012 52
Résumé Association psoriasis sévère et morbidité-mortalité CV indépendante des FDR mesurés RR 1.5 ++ sujets jeunes 53
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Stratégie intervention (USA) NCEP III JAMA 2001;285:2486-2497 55