Sténoses des voies biliaires Lithiase intra-hépatique Olivier Chazouillères (Paris)

Sténoses des voies biliaires Lithiase intra-hépatique Olivier Chazouillères (Paris)

Lithiase Intra-Hépatique Olivier CHAZOUILLERES Service d Hépatologie Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires Paris Saint Antoine Conflits d intérêt: Consultant: Mayoly Spindler Aide à la recherche: Aptalis

Lithiase IntraHépatique (LIH) Hépatolithiase Définitions Calculs en amont de la convergence des canaux hépatiques droit et gauche (indépendamment de la présence de calculs dans la voie biliaire principale [VBP] et/ou la vésicule) En fonction de l origine: n Lithiase intrahépatique secondaire : migration rétrograde depuis la VBP (associée à calculs en place dans VBP ou résiduelle après traitement VBP) n Lithiase intrahépatique primitive : calculs formés de novo dans les VBIH

(D.Castaing)

Prévalence Relative de la LIH (% des patients avec calculs) n Pays occidentaux: 1% (peu d études) n Asie: n Jusqu à 50% en Chine (!?) n 5% au Japon Mais en diminution: 1970-77: 4,1% 1985-88: 2,2% 1993-95: 1,7% (Mori et al, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006)

LIH Classification par Composition 2 types Calculs de Cholestérol Calculs Pigmentaires Bruns Composant > 50% Cholestérol Bilirubinate de Calcium Fréquence + +++ Couleur Jaunâtre à blanche Brune à orange Géographie Princ Occident Orient Sex Ratio 3 / 1 = Taille Petite (le + souvent) Grande (le + souvent) Voies biliaires Anormales NON Habituellement OUI (dilatation +/- sténose)

Calculs de Cholesterol : Spécificités Intrahepatiques vs Vésiculaires d [C] Biliaire Basse des Phospholipides MDR3 (Jacquemin, Sem Liv Dis 2001)

Gène ABCB4 Protéine MDR3

Calculs Pigmentaires Bruns Pathogénie (1) Formation de bilirubine non conjuguée (peu soluble) précipitant sous forme de bilirubinate de calcium : Principaux facteurs identifiés: Stase biliaire et infection (isolées ou associées) n Bactéries: β glucuronidase (déconjugaison bili) et phospholipase A (hydrolyse PL sels d acides gras associés) n Stase: Dilatation congénitale (syndrome de Caroli en Occident) Sténoses de toutes causes (post-opératoire, cholangite sclérosante primitive ou secondaire, tumeurs ) Lobe gauche (angle aigu VBP canal hépatique G)?

Calculs Pigmentaires Bruns Pathogénie (2) n Facteurs additionnels : n Infections Parasitaires (Clonorchis sinensis, Ascaris lumbricoides): fortuit plutôt que causal n Alimentation: pauvre en protéines inhibiteur β glucuronidase n Calculs pigmentaires IH relativement riches en Cholestérol (plus de cholestérol que dans les calculs pigmentaires des voies biliaires extra-hépatiques): n Bile sursaturée en cholestérol n sécretion biliaire des phospholipides ( expression MDR3 mais pas d association claire avec les mutations ABCB4) (Shoda et al, Front Biosci 2006)

Clinique et Prise en Charge n Hépatolithiase sans anomalies des voies biliaires: syndrome LPAC (calculs de cholesterol) n Hépatolithiase avec anomalies des voies biliaires (calculs pigmentaires ou mixtes)

Syndrome LPAC (Low Phospholipid Associated Cholelithiasis) Symptômes biliaires (colique hépatique, angiocholite, pancréatite) avec les caractéristiques suivantes: n Début des symptômes avant 40 ans * (Sex ratio: 3 / 1 ) n Récidive des symptômes après cholécystectomie * n Matériel échogène dans les voies biliaires intrahépatiques * n Antécédents personnels de cholestase gravidique n Antécédents familiaux de lithiase biliaire avant 40 ans n Début des symptômes en fin ou après une grossesse *: forte association à présence mutation ABCB4 (Rosmorduc et al, Gastroenterology 2001, 2003) 14/60 (23%) femmes de moins de 30 ans avec lithiase symptomatique (Condat et al, Dig Liver Dis 2013)

Matériel Echogène dans les Voies Biliaires Intrahépatiques au cours du Syndrome LPAC Cône d ombre Queue de comète Rôle de l expérience de l échographiste ++ Non visible en IRM «twinkling artifacts»

Phénotype LPAC, n=156 Génotype ABCB4 (Poupon et al, Hepatology 2013) 51 % avec mutation* 49 % sans mutation monoallélique: 80%, hétérozygote composite: 16%, homozygote: 4% (faux-sens) faux sens: 77% (?) Grands réarrangements génomiques (Exons, introns) Variants dans le promoteur (PPARα, FXR) Autres gènes (ABCB11, ABCG5/G8, ABCC2) * 37% (Pasmant et al, Eur J Hum Genet 2012)

Traitement: Acide Ursodésoxycholique (AUDC) Efficacité +++ de l acide ursodésoxycholique (AUDC): effet bénéfique sur les symptômes observé avant la disparition des calculs Cholesterol solubilization AMM 2012: AUDC 5-10 mg/kg/j (Marschall et al, Gastroenterology 2006) NB: Cholecystectomie non systématique

Mutations ABCB4 dans la LIH Associée à des Dilatations non Kystiques des VBIH (~ 10%) (Poupon et al, Gastroenterol Clin Biol 2010) Dans les formes localisées: rôle de facteurs locaux méconnus? (Cetta et al, Gastroenterology 1996)

LIH avec Anomalies des Voies Biliaires (Calculs Pigmentaires) n Episodes de douleurs biliaires, fièvre, ictère (angiocholite, «recurrent pyogenic cholangitis»), complications septiques (abcès hépatiques, choc septique ) n A long terme: cholangite sclérosante secondaire, thrombose portale, atrophie lobaire, cholangiocarcinome (5-15 %) n Patients asymptomatiques (jusqu à 39%) n Evolution très variable (Kusano et al, J Clin Gastroenterol 2001)

n Objectifs: Outils Diagnostiques n Non seulement présence des calculs intrahépatiques n Mais aussi siège exact, sténose des canaux biliaires (cause?), cholangiocarcinome associé, aspect du parenchyme, flux sanguin n Examens non-invasifs: n Echographie n Scanner n Cholangio-IRM +++ (performance vs cholangio dir : 98% pour calculs, 97% sténoses biliaires) cartographie de l arbre biliaire (Park et al, Endoscopy 2004) n Examens invasifs: gold standard mais morbidité significative n CPRE n Cholangiographie trans-hépatique (CTH) Rôle principal: thérapeutique

Cholangio-IRM et Hépatholithiase

Traitement (Patients Symptomatiques) n Objectifs principaux: n Suppression des épisodes d angiocholite n Prévenir la récidive, la progression et les complications Elimination des calculs et correction de la stase biliaire n Moyens: n Approche endoscopique (+/- lithotritie) n Approche per-cutanée (+/- lithotritie) n Chirurgie (+/- anse jéjunale sous-cutanée accès interventionnel) n AUDC pour n Absence de modalités bien établies (faible niveau de preuve)

Prise en Charge Multidisciplinaire (individualisation du traitement) Elimination des calculs: - CTH * - Chirurgie - +/- Endoscopie * (*: séances multiples) Correction de la stase biliaire: - CTH * - Résection Chir - +/- Endoscopie * (*: séances multiples) Résection chirurgicale préférée en cas de: - LIH unilobaire (gauche +++) - Atrophie lobaire et abcès - Suspicion de cholangiocarcinome - Echec des autres traitements Parfois transplantation hépatique

(Kusano et al, J Clin Gastroenterol 2001) 122 hépatolithiases asymptomatiques (/311) Suivi moyen: 10 ans 14 (11,5%) sont devenus symptomatiques Conclusions: Close observation is an alternative management at initial presentation for patients with asymptomatic hepatolithiasis without extrahepatic stones or lobar liver atrophy.

AUDC n Calculs pigmentaires riches en cholestérol et faible concentration biliaire en phospholipides n «Ursodeoxycholic acid treatment of primary hepatolithiasis in Caroli's syndrome» n 12 patients avec LIH et Caroli n AUDC (10-20 mg/kg/j) n Suivi: 48 mois Rémission clinique Dissolution des calculs chez tous (9 partielles, 3 complètes) (Ros et al, Lancet 1993)

2 principaux types de LIH Conclusions (mais formes de passage) n «Nouvelle» LIH (calculs de cholestérol) LPAC syndrome: Echographie Test génétique (ABCB4) AUDC n «Traditionnelle» LIH (calculs pigmentaires bruns/mixtes) Cartographie de l arbre biliaire (Cholangio-IRM) Prise en charge multidisciplinaire des patients symptomatiques (endoscopique, percutanée, chirurgicale)