NOUVEAUTÉS EN TRANSPLANTATION HÉPATIQUE EN 2015. Thomas Decaens tdecaens@chu-grenoble.fr

NOUVEAUTÉS EN TRANSPLANTATION HÉPATIQUE EN 2015 Thomas Decaens tdecaens@chu-grenoble.fr

Principes de la transplantation hépatique? Ressource rare Sélection des malades Principe d équité Principe d attribution aux malades les plus malades (score MELD)

Hot topic Hépatite virale C Carcinome hépatocellulaire

Comparaison cirrhose VHC vs non-vhc Surmortalité VHC : liée à la récidive de la maladie initiale Neumann et al, Transplantation 2004

Récidive virale post-th : quasi-systématique - Augmentation précoce de l ARN du VHC - Hépatite lobulaire aigue précoce IS core Gane et al, Gastroenterology 1996

Histoire naturelle de la récidive virale C Progression accélérée 90% Hépatite Chronique Cirrhose Cirrhose décompensée Hépatite Aiguë Progression très accélérée 10% Hépatite fibrosante cholestatique

Comparaison pré et post-transplantation Une vitesse de progression de la fibrose accélérée Berenguer et al, J Hepatol 2000

RVS vs non-rvs Pronostic selon la réponse au traitement antiviral Bénéfice sur la survie chez les répondeurs Piccioto et al, J Hepatol 2007

Quelles stratégies thérapeutiques? Pre-transplantation RVS = 25% Pre-emptif Post-transplantation RVS = 10% RVS = 30%

IFN et risque de perte du greffon Dysfonction immune du greffon Incidence : 7,2% Facteurs de risque : Absence de pré-traitement Pegalpha2a Hépatite auto-immune de novo Survie du greffon IGD+ SVR+ SVR- SVR+ SVR- Levitsky et al, Hepatology 2012

Sofosbuvir/Simeprevir + RBV chez les patients en attente de TH (1) Etude tricentrique américaine, 147 patients traités, G1 SOF + SMV x 12 semaines = 127 patients SOF + SMP + RBV x 12 semaines = 20 patients Génotype 1a (70 %), Cirrhose (78 %), IL-28 non CC (79 %) Taux de réponse Réponse virologique en intention de traiter p < 0,05 100 100 100 100 100 100 87 83 84 81 80 60 40 20 Tous patients Cirrhose Pas de cirrhose 0 Fin de traitement 141 patients RVS4 105 patients RVS12 87 patients Aqel B, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. N 19

Sofosbuvir/simeprévir + RBV dans le traitement de la récidive virale C post-transplantation (G1) Etude multicentrique, 109 patients transplantés avec récidive VHC prouvée histologiquement. Délai médian post-th : 29 mois. Suivi médian : 23 semaines Récidive cholestatique : 11 % ; METAVIR F3-F4 : 29 % Réponse virologique en intention de traiter Taux de réponse (%) 99 101 23 23 76 78 83 90 20 22 63 68 83 90 20 22 63 68 Fin de traitement RVS4 RVS12 Pungpapong S, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. N 9

Conclusion 1 La présence de VHC ne devrait plus poser de problème car curable Pas de risque pour le greffon Coût Quand faire le traitement? Avant TH? amélioration de la fonction hépatique et sortie de liste mais traitement de malades qui vont être rejeté des critères de greffe (20%) Post-greffe?

Particularité du CHC Critères de sélection Traitements alternatifs Attente de récidive? TH pré-emptive? Hépatopathie sous jacente souvent compensée MELD impossible à utiliser Attribution selon risque d évolution des CHC en dehors des critères de TH Traitement d attente sur liste Downstaging Récidive tumorale post-th

TH pour CHC : résultats Résultats (654 malades en France) Age limite 70 ans Critères élargis +++ Cumulative TFS rate 1.8.6.4.2 p<0.0001 77.0% 53.9% Cum. Recurrence rate 1.8.6.4.2 p<0.0001 27.1% 11.0% 0 0 0 12 24 36 48 60 Time post-olt (months) Période 1988-1998 Période 1999-2001 0 12 24 36 48 60 Time post-olt (months)

Critères de sélection des malades Critères de base = critères de Milan Tumeur unique 5 cm 2 à 3 tumeurs 3 cm Sans invasion vasculaire Sans métastases Metro ticket Mazzaferro V et al NEJM 1996 En dehors des critères de Milan, certains malades auront une excellente survie Nouveaux critères: UCSF, Up to seven, AFP score

Modèle AFP Analyse de 597 pts transplantés entre 1988 et 2001 Validation sur 435 pts TH entre 2003 et 2004 Facteurs prédictifs de récidive tumorale Variables coefficient Hazard ratio Points Largest diameter 3cm 3-6cm >6cm 0 0.272 1.347 1 1.31 3.84 0 1 4 Number of nodules 1-3 4 and more 0 0.696 1 2.01 0 2 p=0.002 67.8±3.4% AFP level (ng/ml) 100 ]100-1000] > 1000 0 0.668 0.945 1 1.95 2.57 0 2 3 50.6±10.2% 47.5±8.1% Seuil 2 : faible risque de récidive p<0.001 8.8±1.7%

Modèle AFP > critères de Milan p=0.003 p<0.001 53.3 16.6% 47.6 11.1% 14.4 5.3% 7.7 1.7% Malades en dehors des critères de Milan Malades dans les critères de Milan Critères adoptés par l ABM en mars 2013 Duvoux C et al. Gastroenterology 2012

Liver resection Overall survival similar to LT (< DFS) in selected patients within Milan criteria (single nodule < 3 cm) Adam R et al. Ann Surg 2012

Liver resection before LT Salvage transplantation: same results but only 22% to 60% of the patients are accessible to this treatment Cherqui D et al. Ann Surg 2009 Liu F et al. PLOS One 2012 De principe LT if bad prognostic criteria on histology (concept difficult to admit) Spares liver graft Scatton O et al. Liver Transpl 2008

Principes du traitement du CHC avant TH Down-staging Temps d attente Sortie de liste

Principes du traitement du CHC avant TH Down-staging

Tumor down-staging Tumor outside the Milan criteria, treated to fit with them Eligibility criteria: US consensus and UCSF exp. 1 tumor 8 cm 2-3 tumors 5 cm and sum 8 cm 4-5 tumors 3 cm and sum 8 cm Back to Milan criteria confirmed at 3 months By which treatment? USA: no resection Pomfret EA et al. Liver Transpl 2010 LR and percutaneous ablation > TACE to achieve complete tumor response (60 vs 36%) (Cucchetti A et al. Liver Transpl 2011)

Tumor down-staging (cont.) Successful rate? 70% (Yao FY et al. Hepatology 2008) Higher drop-out rate 28% 20% 10% Survival rate post LT Cucchetti A et al. Liver Transpl 201 Yao FY et al. Hepatology 2008

Tumor down-staging (cont.) Multicenter US experience (Mehta N et al. AASLD 2014 A#111) 187 consecutive patients 37% of drop-out ITT : 5-Y OS = 63.6% Per-protocol analysis : 5-Y OS = 80% 11% of tumor recurrence Prognostic factor for tumor recurrence : AFP > 500 ng/ml Microvascular invasion Survival probability 1,0 0,8 0,6 0,4 95 %* p = 0.95 Post LT (years) 80 % 0,2 0 Center 1 (n = 75) Center 2 + 3 (n = 34) 0 1 2 3 4 5

Principes du traitement du CHC avant TH Temps d attente Sortie de liste

Radiofrequency ablation Tumor complete necrosis 60% for tumor < 3cm but only 15-29% for larger tumor (3-5 cm) Pompili M et al. Liver Transpl 2005 Progressive increase of viable tumor during waiting time Mazzaferro V et al. Ann Surg 2004

Transarterial chemoembolization: lobar vs selective Independent predictor of complete tumor necrosis are: Selective/supra-selective TACE Single nodule Best response for tumors btw 3-5 cm Poor correlation btw Lipiodol uptake and histological necrosis (56%) Dharancy S et al. Liver Transpl 2007 Golfieri R et al. Hepatology 2011

TACE as a tool for selection of candidates Tumor response to TACE could be a surrogate marker of less aggressive tumor Otto G. et al J Hepatol 2013

TACE to improve recurrence rate after liver transplantation No clear OS benefit But decrease of drop-out rate Safe Fewer tumor recurrence in the TACE group (13 vs 23, ns) More non-tumor related deaths (15 vs 7, ns) Decaens T et al. Liver Transpl 2005 Recommended if the expected waiting time between 4-9 months (Aloia T et al. JGastrointestSurg 2007)

Transarterial radioembolization (TARE) 5% to 10% of bridging therapy in the OPNT registry Scanty data based on very small number of pts The down-staging seems to be more effective (58%) compared to TACE (31%) Lewandowski RJ et al. AmJTranspl 2009 But RFA in addition to TARE in 42% compared to 23% in TACE group. Post-operative complications? Same recurrence rate (22% vs 18%)

Principes du traitement du CHC après TH Down-staging Temps d attente Sortie de liste Récidive tumorale

HCC after Liver Transplantation Metastatic colonization Circulating Tumor Cell Dormancy Growth Extravasation PRE-TRANSPLANT POST-TRANSPLANT

HCC recurrence after LT Dramatic event 1 Survie Cum.,8,6,4,2 6 months 8% 0 Proportional to tumor characteristics Number and size of HCC 0 12 24 36 48 60 Time post recurrence (months) But other factors related to tumor biology: AFP, PET, tumor differentiation,

Sirolimus After LT for HCC Patients Recurrence Study name Statistics for each study Events/Total Odds ratio and 95% Cl Vivarelli et al. 26 Chinnakotla et al. 27 Zimmerman et al. 28 Odds Lower Upper ratio limit limit P-Value SRL CNI 0.235 0.066 0.839 0.026 4/31 12/31 0.239 0.092 0.623 0.003 6/121 19/106 0.454 0.301 0.166 0.164 1.241 0.554 0.124 <0.001 7/45 15/52 Relative weight 22.85 40.37 36.78 Heterogeneity: c 2 = 1.01, df = 2, P = 0.60, l 2 = 0% Test for overall effect: P < 0.001 0.01 0.1 1 10 100 Favours SRL Favours CNI Survival Study name Statistics for each study Events/Total Odds ratio and 95% Cl Odds Lower Upper ratio limit limit P-Value SRL CNI Chinnakotla et al. 27 0.300 0.152 0.590 Zimmerman et al. 28 0.500 0.182 1.376 0.351 0.200 0.616 Heterogeneity: c 2 = 0.67, df = 1, P = 0.41, l 2 = 0% Test for overall effect: P < 0.001 0.000 15/121 34/106 0.180 <0.001 7/45 14/52 0.01 0.1 1 10 100 Favours SRL Favours CNI Relative weight 69.09 30.91 Menon KV, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:411

Conclusion (2) La transplantation hépatique un excellent traitement du CHC sur cirrhose Mais supériorité par rapport aux autres traitements non prouvé en terme de survie globale Si CHC très précoce (1 tumeur de moins de 2 cm) commencer par résection ou RFA Si CHC plus évolué, inscription sur liste et traitement d attente le plus curateur possible Si CHC en dehors des critères usuels, un downstaging doit être tenté Prévention de la récidive tumorale par minimisation de l IS et inhibiteurs de mtor En cas de récidive tumorale, traitement le plus agressif possible

Merci de votre attention Martin Luther King J Memorial (Washington DC)