Les médicaments de l hémostase

Les médicaments de l hémostase Corbineau Erwan 08/10/2013

Rappels sur la physiologie de l hémostase Définition : L hémostase est un processus physiologique assurant la prévention des saignements spontanés et l arrêt des hémorragies en cas brèche vasculaire Définition : L hémostase se divise en hémostase primaire et secondaire

Rappels sur la physiologie de l hémostase A. L hémostase primaire : Définition : Processus complexe faisant immédiatement suite à la formation d une brèche vasculaire et aboutissant à l obstruction de cette lésion par formation d un caillot plaquettaire (= thrombus blanc ou caillot blanc)

Rappels sur la physiologie de l hémostase L hémostase primaire se divise en quatre étapes: 1. Vasoconstriction réflexe du vaisseau lésé Réduction de la surface de la brèche et diminution du flux sanguin au niveau de la lésion 2. Adhésion des plaquettes au collagène du tissu conjonctif sous endothélial mis à nu par la lésion

Rappels sur la physiologie de l hémostase 3. Activation Plaquettaire (cad modifications morphologiques et métaboliques) Plaquettes discoïdes deviennent sphériques Mise en jeu du facteur III de la coagulation Activation de la voie de l acide arachidonique responsable de la production de thromboxane A2 (puissant agent agrégant plaquettaire)

Rappels sur la physiologie de l hémostase 4. Agrégation des plaquettes au niveau de la lésion (sous l effet du PAF et du thromboxane A2) Les ponts inter-plaquettaires sont formés par le fibrinogène L agrégat formé permet l obstruction de la lésion vasculaire et l arrêt du saignement, mais il est fragile et devra être consolidé lors de l hémostase secondaire par transformation du fibrinogène en fibrine

Rappels sur la physiologie de l hémostase B. L hémostase secondaire : Définition : Processus complexe faisant intervenir une cascade d activation protéique et aboutissant à la transformation du fibrinogène en fibrine (= caillot de fibrine)

Rappels sur la physiologie de l hémostase L hémostase secondaire se divise en 3 phases : 1. Formation du complexe prothrombinase (Xa, Va, Ca2+, Pl) par la voie intrinsèque ou extrinsèque 2. Transformation de la prothrombine (II) en thrombine (IIa) 3. Fibrinoformation

-Facteurs vitamine K dépendants : II, VII, IX, X (leur synthèse hépatique nécessite de la vit K) -Chaque facteur existe sous forme de précurseur inactif et sous forme activée,indiquée par la lettre a. La cascade d activation protéique de la coagulation

Rappels sur la physiologie de l hémostase Les facteurs de la coagulation I : fibrinogène (I' = fibrine soluble) (I'' = fibrine insoluble) II : prothrombine (IIa = thrombine) III : thromboplastine tissulaire ou facteur tissulaire IV : calcium V : proaccélérine VII :proconvertine VIII : facteur antihémophilique A IX : facteur Christmas ou antihémophilique B X : facteur Stuart XI : PTA = Plasma Thromboplastin Antecedent XII : facteur Hageman XIII : facteur stabilisant de la fibrine

Rappels sur la physiologie de l hémostase Les inhibiteurs : il existe un équilibre entre les facteurs procoagulants et ceux qui la limitent -Antithrombine III : activité faible dans les conditions physiologiques ; très augmentée (X 1000) en présence d héparine (cofacteur) = facteur anticoagulant inhibant principalement les facteurs IIa et Xa - La protéine C : une fois activée elle forme avec la protéine S un complexe anticoagulant qui inactive les facteurs Va et VIIIa. Les protéines C et S sont vit K dépendantes. Les malades déficitaires sont sujets aux thromboses.

Les héparines Introduction : -Les héparines sont des mucopolysaccharides sulfatés de la famille des glycosaminoglycanes dont l'activité biologique repose sur une séquence commune : le pentasaccharide (liaison à l anti-thrombine III) - En fonction de leur PM on distingue deux classe : Les héparines non fractionnées (HNF) Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM)

Structure : Les héparines non fractionnées - Mélange hétérogène de polysaccharides sulfatés de PM moyen 15000 Daltons (3000-30000 Da) Mode d action : - par liaison à l antithrombine III (cofacteur catalyseur) -inhibition du Xa = IIa Rem : seules les longues chaînes d héparine inhibent le facteur IIa (chaînes>5400 Da)

Mécanisme d action des différents types d héparine

Les héparines non Pharmacocinétique : fractionnées non linéaire d où variabilité individuelle +++ de la réponse dose effet inactivation au niveau du tractus digestif imposant la voie parentérale (IV ou SC)

Les héparines non fractionnées Posologies : (utilisation rare uniquement si CI des HBPM ex IR avec CL<30ml/min) Voie intraveineuse : L héparine sodique Traitement curatif : 50 à 100 UI/kg en bolus IV suivi d une perfusion IV continue à la seringue électrique de 400 à 600 UI/kg/j Voie sous-cutanée : L héparine calcique (calciparine ) Traitement préventif : 150 UI/kg/J en 2 à 3 injections SC Traitement curatif : 500 UI/kg/J en 2 à 3 injections SC

Les héparines de bas poids Structure : moléculaire -Les HBPM sont obtenues par fractionnement d HNF Mélange plus homogène de polysaccharides sulfatés de PM moyen 5000 Daltons (2000-10000 Da) Mode d action : - par liaison à l antithrombine III (cofacteur catalyseur) -inhibition du Xa > IIa Rem : seules les longues chaines d héparine inhibent le facteur IIa (chaines>5400 Da)

Mécanisme d action des différents types d héparine

Les héparines de bas poids Pharmacocinétique : moléculaire linéaire d où meilleure sécurité d emploi inactivation au niveau du tractus digestif imposant la voie parentérale (IV ou SC) Demi-vie HBPM > HNF d où action prolongée

Les héparines de bas poids moléculaire Avantages des HBPM / HNF : - Meilleure sécurité d emploi ; risque d hémorragies ou de thrombopénie moindre - action prolongée - risque de TIH plus faible (HNF 1-5% vs HBPM <1%) - plus simple d emploi - plus efficace notamment en prévention de l EP Dans la mesure du possible, en pratique on préférera toujours les HBPM aux HNF

Les héparines de bas poids moléculaire Posologies : Voie sous-cutanée : ex L Enoxaparine sodique (Lovenox ) Traitement préventif : 4000 UI/J en 1 injection SC (risque élevé) Traitement curatif : 100 UI/kg 2X/J en SC Autres HBPM : Fragmine, Innohep, Fraxiparine,

Principales indications des héparines Traitement préventif : - Prévention de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie orthopédique et générale - Prévention des accidents thromboembolique artériel et veineux en médecine - Prévention de la coagulation du circuit extracorporel notamment au cours de l hémodialyse ou d une chirurgie cardiaque - Prévention de la maladie thromboembolique veineuse de la femme enceinte pendant le premier trimestre et les deux derniers mois de la grossesse

Principales indications des Traitement curatif : héparines Traitement curatif des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires Traitement curatif des thromboses artérielles Autres indications : ACFA, Angor instable, IDM à la phase aiguë

Surveillance biologique d un HNF : traitement par héparine - Bilan avant traitement : TCA, plaquettes - Traitement curatif : TCA (1,5 à 2,5 X le tps du témoin) 4h après début jusqu à obtention des valeurs satisfaisantes puis 1X/J ; plaquettes 2 fois par semaine

Surveillance biologique d un HBPM : traitement par héparine - Bilan avant traitement : plaquettes, évaluation de la fonction rénale (CI créat si CL< 30ml/min) - Traitement curatif : plaquettes 2 fois par semaine jusqu à 21j puis 1X/semaine

Contre-indications - Manifestations ou tendances hémorragiques liées à un trouble de l hémostase (hémophilie, maladie de willebrand, ) - Lésions organiques susceptibles de saigner (ulcère gastro-duodénal, neurochirurgie récente) - Endocardite bactérienne aiguë - AVC hémorragique, - Antécédent de TIH - Clairance de créatinine < 30 ml/min pour HBPM (risque hémorragique)

Associations «contre-indiquées» - injections IM, ponctions et injections intraarticulaires ou intra-artérielles - antiagrégants plaquettaire : AINS, aspirine, clopidogrel (Plavix ), ticlopidine (Ticlid )

Surdosage - Le risque hémorragique est de l ordre de 5% avec les HNF, moindre avec les HBPM - En cas de surdosage il existe un antidote : le sulfate de protamine (1mg de protamine neutralise 1000 UI d héparine ou 100 UAH (unité anti-héparine) neutralisent 100 UI d héparine)

Les thrombopénies induites par héparine (TIH) Définition : complication immunoallergique de pronostic sévère (10-20% de mortalité ) survenant classiquement au 5-8 ème jour d un traitement par héparine (fréquence 1,3%) et se manifestant par une thrombopénie de consommation avec risque de thrombose veineuse ou artérielle. La TIH est rare mais extrêmement grave

Les thrombopénies induites par héparine (TIH) Physiopathologie : La TIH résulte de l interaction d anticorps (IgG le plus souvent) avec le facteur 4 plaquettaire (F4P) libéré par les plaquettes en présence d héparine. Cette interaction entraîne une activation plaquettaire intense responsable de la thrombopénie par consommation des plaquettes et de l activation de la coagulation d où risque de survenue de thromboses artérielles et veineuses.

Mécanisme physiopathologique de la TIH

Les thrombopénies induites par héparine (TIH) On suspecte une TIH devant : - une numération plaquettaire < 100 000/mm3 et/ou une chute des plaquettes de 50 % de leur valeur de base sur deux numérations successives sous traitement par héparine - la survenue d une thrombose veineuse ou artérielle sous traitement par héparine

Les thrombopénies induites par héparine (TIH) Conduite à tenir devant une suspicion de TIH : - Arrêt de l héparinothérapie et relais par Danaparoïde (Orgaran ) ou Hirudine, voire arixtra - Recherche d Ac spécifiques pour affirmer le diagnostic ATTENTION : NE JAMAIS READMINISTRER D HEPARINE A UN PATIENT AYANT UN ANTECEDENT DE TIH VRAIE

Conclusions Les héparines sont des médicaments d usage très fréquent à l hôpital, mais aussi en ville. Leur usage s accompagne d un risque de complications potentiellement graves, notamment hémorragiques. La sécurité d emploi dépend largement du respect des modalités de prescription ; posologie et surveillance.

Autres anti-coagulants injectables Le Danaparoïde (Orgaran ) : - héparinoïde de faible poids moléculaire - activité anti Xa - indiqué comme anticoagulant chez les patients porteurs d'une TIH, sans complication thromboembolique et chez les patients ayant un antécédent de TIH.

Autres anti-coagulants injectables La Lépirudine (Refludan ) : - Hirudine recombinante de structure proche de l hirudine produite par la sangsue Hirudo medicinalis - inhibiteur spécifique de la thrombine (action anti IIa pure) - Indiquée comme anticoagulant chez les patients porteurs d'une TIH avec complications thromboemboliques - CI absolue pdt la grossesse (tératogène chez l animal)

Autres anti-coagulants injectables Fondaparinux (Arixtra ) : - Structure : pentasaccharide de synthèse correspondant à la séquence active des héparines (héparine de très bas poids moléculaire) -Pas de surveillance biologique particulière Ø de liaison au F4P ; d où Ø de risque de TIH - Inhibition sélective du facteur Xa par liaison à l antithrombine III

Mécanisme d action des différents types d héparine

Autres anti-coagulants injectables indications : Traitement préventif : - Prévention des thromboses veineuses en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur - Prévention des thromboses veineuses chez le patient jugé à haut risque d évènements thromboemboliques veineux d origine médicale ou chirurgicale (chirurgie abdominale ) -Posologie : 2,5 mg 1X/j en SC

Autres anti-coagulants injectables indications : Traitement curatif : -Traitement de l angor instable ou de l IDM avec ou sans sus décalage du segment ST Posologie : 2,5 mg 1X/j en SC - Traitement des TVP aiguës et des EP aiguës Posologie : -5 mg 1X/j en SC si poids < 50 kg -7,5 mg 1X/j en SC si 50 kg < poids < 100 kg -10 mg 1X/j en SC si poids > 100 kg

Les anti-coagulants oraux : les Introduction : anti-vitamines K A l inverse des héparines qui sont des anti-coagulants de l urgence et du court terme, les AVK sont utilisés dans le traitement au long cours du risque thromboembolique. Les AVK sont des molécules à marge thérapeutique étroite. L équilibre du traitement peut être perturbé par de nombreux facteurs (pathologique, environnementaux, ). Ainsi en raison des risques hémorragiques leur utilisation suppose une surveillance biologique régulière de leur efficacité.

Les anti-coagulants oraux : les anti-vitamines K Rappels sur la vitamine K : - La vitamine K est impliquée dans la synthèse hépatique de certains facteurs de la coagulation (II, VII, IX et X), ainsi que dans celle des protéines C et S (inhibiteur de coagulation). En effet elle intervient dans la γ-carboxylation des précurseurs de ces facteurs de la coagulation en protéine active - La vitamine K est un cofacteur de la carboxylase

- AVK Cycle de la vitamine K

-Facteurs vitamine K dépendants : II, VII, IX, X (leur synthèse hépatique nécessite de la vit K) -Chaque facteur existe sous forme de précurseur inactif et sous forme activée,indiquée par la lettre a. La cascade d activation protéique de la coagulation

Les anti-coagulants oraux : les anti-vitamines K Mécanisme d action des AVK : - Les AVK bloquent le cycle de la vitamine K, donc la synthèse des facteurs vitamine K dépendants, par inhibition de l époxyde réductase. Les différentes classes d AVK : En fonction de leur structure chimique, on distingue 2 classes d AVK : - Les dérivés de l indane-dione (fluindione) - Les dérivés coumariniques (acenocoumarol, warfarine)

Les anti-coagulants oraux : les anti-vitamines K Principales caractéristiques des AVK : DCI nom spécialité demivie (heures) dose par comprimé (mg) Durée d action (jours) demi-vie courte acénocoumarol minisintrom 8 1 2-3 Sintrom 4 demi-vie longue fluindione Préviscan 30 20 3-4 warfarine Coumadine 35-45 2 ou 10 3-5 Rem : les molécules à t½ longue effet anti-coagulant plus stable et plus prolongé.

Les anti-coagulants oraux : les Contre-indications : anti-vitamines K - Syndromes hémorragiques et lésions susceptibles de saigner (UGD évolutif, AVC récent, intervention neuro-chirurgicale ou oculaire récente, fibrome utérin ) - Injections IM, injections ou ponctions intra-artérielle ou intra-articulaire (risque d hématome local important) -Allaitement (passage ds le lait), Grossesse (passage transplacentaire) 1 er trimestre (tératogène) et 3 ème trimestre (risque hémorragique)

Les anti-coagulants oraux : les Contre-indications : anti-vitamines K -anti-agrégants plaquettaires (aspirine et salicylés, ticlopidine, AINS, clopidogrel, ), 5-FU, Millepertuis risque d hémorragies sévères

Les anti-coagulants oraux : les Interactions : anti-vitamines K Les AVK sont des molécules à marge thérapeutique étroite, de nombreux facteurs peuvent déséquilibrer un traitement, c est pourquoi une surveillance régulière de l INR est indispensable.

Les anti-coagulants oraux : les Interactions : -alcool : anti-vitamines K potentialisation si éthylisme chronique (insuffisance hépatocellulaire) antagonisme si intoxication aiguë -aliments riches en vitamine K : choux, brocolis, céréales, effet des AVK - antibiotiques notamment les fluoroquinolones

Les anti-coagulants oraux : les anti-vitamines K Instauration et surveillance d un traitement par AVK - Il existe une variabilité importante, individuelle et interindividuelle, de l effet des AVK. - L INR est le reflet du degré d anticoagulation du patient

Les anti-coagulants oraux : les L INR : anti-vitamines K - Temps de Quick : tube citraté (bleu), plasma, Ca 2+, thromboplastine (fact III tissulaire) coagulation (N 11-13s) - Patient sous AVK coagulation + lente - Le TQ dépend de la thromboplastine utilisée, L INR permet d exprimer l action des AVK en tenant compte du type thromboplastine

Les anti-coagulants oraux : les anti-vitamines K L INR permet de définir différents niveau d anti-coagulation en fonction de l indication : - INR=1 Ø de traitement - 2 <INR< 3 anticoagulation modéré - 2.5 <INR< 3,5 anticoagulation importante

Les anti-coagulants oraux : les anti-vitamines K - L instauration d un traitement par AVK est toujours précédé par un interrogatoire évaluation du risque hémorragique - Posologie (à adapter en fonction de l INR) - On débute par 1 cp/j (sauf warfarine : 3cps à 2mg) le soir à heure fixe puis adaptation au ¼ de comprimé jusqu à ce que l INR soit dans la zone souhaitée

Les anti-coagulants oraux : les anti-vitamines K - 1 er INR 36 à 72h après la 1 ère prise puis toutes les 24H jusqu à stabilisation, puis 1X par semaine le 1 er mois, puis INR mensuel ou bi-mensuel - INR à chaque introduction ou suppression d un traitement, ainsi qu en cas de pathologie intercurrente Un traitement mal équilibré, expose au risque hémorragique en cas de surdosage et au risque thrombotique en cas de sous-dosage.

Les anti-coagulants oraux : les anti-vitamines K Il existe un carnet de suivi des patients sous AVK (but la iatrogénie) : -Très important, à donner dès la mise en route du traitement en pratique à l hôpital tache déléguée à l IDE - Explique au patient les risques de son traitement, les interactions à éviter notamment alimentaires, la conduite à tenir en cas de sur ou sous-dosage. - Le patient doit y noter ses résultats d INR - L INR cible et l indication du traitement y est spécifié

Les anti-coagulants oraux : les anti-vitamines K Relais héparine-avk : - A débuter le plus tôt possible - INR journalier pdt le relais - On interrompt l héparine quand l INR est dans la zone souhaitée - En pratique les traitements sont associés pendant 3 à 5j

Les anti-coagulants oraux : les anti-vitamines K Relais AVK-héparine : - Si le patient doit subir une chirurgie ou une exploration invasive programmées les AVK doivent être interrompus 4-5 jours avant le geste invasif, un relais par HBPM étant débuté 36h après l arrêt (100 UI/kg ttes les 12h de Lovenox ) - Si le geste doit être réalisé dans l urgence, il est possible de le délai en administrant de la vitamine K, ou du PPSB

Indications Niveau d anticoagulation Durée Prévention de la maladie thromboembolique veineuse traitement de la maladie thromboembolique veineuse (TVP et EP) Prothèses valvulaires mécaniques en position aortique Prothèses valvulaires mécaniques en position mitrale Prothèse valvulaire avec autre facteur de risque d AVC 2<INR<3 2<INR<3 2<INR<3 2,5<INR<3,5 2,5<INR<3,5 Principales indications des AVK Post-op 6, 12 mois, voire indéfiniment indéfiniment indéfiniment indéfiniment ACFA, IDM 2<INR<3 Ø recommandation

Les anti-coagulants oraux : les anti-vitamines K Complications hémorragiques des AVK : - Problème majeur des AVK (17 000 hospitalisations/an) Iatrogénie importante - 2 origines possibles : lésion(s) inconnue(s) susceptible(s) de saigner (UGD, anévrisme cérébrale, fibrome utérin, ) surdosage

Les anti-coagulants oraux : les anti-vitamines K Conduite à tenir en cas de surdosage : L'attitude dépend du tableau clinique et de l'inr - Si hémorragie majeure, quel que soit l'inr, il faut compenser par du plasma, du PPSB et transfuser si nécessaire. - Si hémorragie non majeur ou Ø d'hémorragie et si: INR < 5, supprimer une ou deux prises et re-contrôler 5<INR<9 administrer de la vitamine K (5 à 10mg en IV) et selon l'importance du tableau hémorragique, du plasma frais ou du PPSB INR>9, même en absence de signe hémorragique, il faut donner de la vitamine K, s'il existe un risque hémorragique par ailleurs, il faut corriger par plasma frais ou du PPSB.

Autres anti-coagulants oraux rivaroxaban XARELTO inhibiteur direct du facteur Xa dabigatran PRADAXA inhibiteur direct du facteur IIa (thrombine) apixaban Eliquis inhibiteur du facteur Xa

Autres anti-coagulants oraux Indications : -Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficié d'une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. -Prévention de l'accident vasculaire cérébral (AVC) et de l'embolie systémique (ES) chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée à un ou plusieurs facteurs de risque - traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires et prévention des récidives (Xarelto) Arrêt avant une chirurgie programmée

Autres anti-coagulants oraux Contre-Indications : - Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min pour pradaxa et <15ml/min pour xarelto et eliquis) - Lésion organique susceptible de saigner ( risque hémorragique). - Insuffisance hépatique REM : Les patients doivent avoir pour instruction de ne pas ouvrir les gélules, car cela pourrait augmenter le risque de saignement. Interactions médicamenteuses : -Médicaments modifiant l hémostase -Interaction avec les inhibiteurs de la P-gp : Une augmentation des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs de la P-gp (tel que l'amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole et la clarithromycine), ce qui doit donc être évité du fait du risque hémorragique -Interaction avec les inducteurs de la P-gp : Une diminution des concentrations plasmatiques de dabigatran est attendue en cas d'administration concomitante avec des inducteurs de la P-gp (tels que la rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], la carbamazépine, ou la phénytoïne), ce qui doit donc être évité - Rivaroxaban : métabolisme hépatique / CYP450 3A4

Autres anti-coagulants oraux Surdosage : -Une anticoagulation excessive peut nécessiter l'arrêt du traitement. -Il n'existe pas d'antidote spécifique. -En cas de complication hémorragique, le traitement doit être arrêté et l'origine du saignement recherchée. - En cas de saignement non contrôlé : appel du médecin de l hemostase (transfusion culot de rouge + plasma frais congelé)

Antiagrégants plaquettaires Les médicaments prescrits comme antiagrégants plaquettaires sont : l'aspirine, la ticlopidine, le clopidrogel, le dipyridamole des antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa

Antiagrégants plaquettaires Mécanisme d action de l aspirine : - Inhibition irréversible de la cox 1 plaquettaire, d où inhibition de la synthèse du thromboxane A2 (puissant agent agrégant plaquettaire) - action rapide et prolongée (7-10j ; durée de vie des plaquettes) - effet anti-agrégant plaquettaire à faible dose : 75 à 325 mg/j

Mécanisme d action des AINS

Aspirine : présentations ASPÉGIC ENFANTS Sachets 100 mg ASPIRINE UPSA 325 mg CATALGINE 250 mg KARDÉGIC Sachets 75 mg 160 mg 300 mg CARDIOSOLUPSAN Sachets 100 mg 160 mg

Antiagrégants plaquettaires Indications de l aspirine à faible dose : - Réduction de la morbidité et de la mortalité de cause cardiovasculaire en cas : - d angor stable et instable - en post IDM - après pose d un stent - en post AVC

Antiagrégants plaquettaires Indications : - Prévention des AVC - Prévention des thromboses après pose d une endoprothèse coronaire (Stent) Supplanté par le clopidogrel

Antiagrégants plaquettaires Clopidrogel : PLAVIX 75 mg - Structure proche de celle de la ticlopidine - Posologie : 1 cp/j au cours ou hors repas

Antiagrégants plaquettaires Indication du clopidogrel : Réduction des événements liés à l athérosclérose : - AVC - IDM, angor instable en association à l aspirine

FIN Merci de votre attention